药物设计学-QSAR-wj课件.ppt

11.基于配体结构的药物设计基于配体结构的药物设计Ligand structure-based drug designSBDD2.基于受体结构的药物设计基于受体结构的药物设计Receptor structure-based drug design间接药物设计间接药物设计直接药物设计直接药物设计基于结构的药物设计基于结构的药物设计基于结构的药物设计基于结构的药物设计（Structure-based drug design,SBDDStructure-based drug design,SBDD）2基于配体结构的药物设计基于配体结构的药物设计直接法直接法已知活性化合物已知活性化合物结构分析结构分析QSAR合成合成虚拟受体虚拟受体活性测试活性测试结构优化结构优化先导化先导化合物合物药效基团药效基团候选药物候选药物3第二节第二节 基于配体的药物设计方法之一基于配体的药物设计方法之一定量构效关系（定量构效关系（QSAR）4QSAR是指定量的构效关系，是使用数学模型来描述分子结构和分子的某种生物活性之间的关系。其基本假设是：1.化合物的分子结构包含了决定其物理，化学及生物等方面的性质信息，2.而这些理化性质则进一步决定了该化合物的生物活性。3.进而，化合物的分子结构性质数据与其生物活性也应该存在某种程度上的相关！找出这些药物分子结构性质与它们的活性之间的数学关系，就有可能预测出活性高的药物分子结构，这种方法就是所谓的定量结构活性关系(Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)。通常把这种药物设计方法称为基于配体（小分子）的设计方法。QSAR 发展历史发展历史1853年，英国医生Snow首次应用氯仿为维多利亚女王实施无痛分娩手术后，开始深入研究吸入性全身麻醉药，确定了首先测定药物沸点和饱和蒸汽压的实验原则 这是历史上人类首次考虑到药物分子的理化性质与生理活性的关系，是构效关系研究的雏形构效关系研究的雏形。1863年法国斯特拉斯堡大学Cros博士的论文，他发现在哺乳动物体内醇类的毒性随着其水溶性的降低而增加，最终可以达到一个最大值。这是关于分子结构和生物活性之间关系的最早文献报道最早文献报道。1868年，英国药理学家Fraser和化学家Crum Brown在研究一种生物碱的碱性N原子甲基化前后的生物效应后，提出了化合物的生理活性依赖于其组分的理论，即生物活性应该是化合物组成C的函数：f（C）这就是著名的Crum-Brown方程方程。1893年，Richet发现一些简单有机物的细胞毒性与其水溶性成反比水溶性成反比关系。在十九、二十世纪之交，Meyer和Overton各自独立的发现，一组有机化合物的麻醉镇定作用与其橄榄油水分配系数油水分配系数存在相应关系。Ferguson在1939年提出了挥发性有机物的镇定作用和其在媒介中的相相对饱和度之间的热力学对饱和度之间的热力学相关性.二十世纪30年代Hammett研究了有机物毒性与分子电性效应()之间的相关性，提出有机物芳环上取代基的电性效应芳环上取代基的电性效应可表示为 =log(Kx/Kh)Kx和Kh分别是取代和未取代时化合物的电性常数，而且认为化合物的毒性或麻醉作用与溶解度相关与溶解度相关。二十世纪50年代Taft发展了SAR方法，提出立体参数立体参数，把Hammett的思想扩展到脂肪族化合物扩展到脂肪族化合物。指出 Es=log(KS/KH)KS和KH分别是取代衍生物和未取代母体化合物的水解速率常数，即体系分子的空间效应可由化合物的水解速率常数决定。7重要参数重要参数1：疏水性参数：疏水性参数油水分配系数油水分配系数，也就是正辛醇正辛醇/水水分配系数 P 分配系数分配系数 High P value:hydrophobic(疏水的疏水的)Low P value :hydrophilic(亲水的)8logP的获得计算上计算上：通过加和基团或者原子的疏水常数来计通过加和基团或者原子的疏水常数来计算分子的算分子的logP值，分别称为值，分别称为ClogP和和AlogP。可由软件可由软件sybyl或或hyperchem计算得到。计算得到。实验上实验上：摇瓶法摇瓶法 高效液相色谱法高效液相色谱法9logP与p pp p=log PX -log PHPH=母体化合物的分配系数.PX=取代的母体化合物的分配系数.logP:化合物的疏水性 ：取代基的疏水性p p是正的，取代基比氢疏水是正的，取代基比氢疏水p p是负的，取代基比氢亲水是负的，取代基比氢亲水10疏水参数对logP的影响v分子结构的改变对logP有显著的影响，通过对先导化合物的结构修饰，可以改变其物理性质，调节通过血脑屏障的难易程度，从而使药理作用往有利的方向发展。v引入下列基团到脂肪族化合物中，其logP递降顺序大致为：PhMeClCRCO2MeNMe2OMeCOMeNO2OHNH2CO2HCONH2v引入下列基团到芳香族化合物中，其logP递降顺序大致为：PH C4H9 I Cl Ar OMe NO2CO2H COMe CHO OH NHCOMe NH2 CONH2 SO2NH2p p是正的，取代基比氢疏水是正的，取代基比氢疏水p p是负的，取代基比氢亲水是负的，取代基比氢亲水111213重要参数重要参数2：电性参数电性参数Hammett 常数 s sHammett在1935年提出用参数s s来表示取代基的电性效应：苯甲酸苯甲酸和相相应应的取代的取代苯甲酸苯甲酸在2525摄氏度水溶液中的电电离常数离常数。，值的正负值的正负可以反映基团吸电子或者给可以反映基团吸电子或者给电子能力（吸电子基，正值；反之负值）电子能力（吸电子基，正值；反之负值）值的大小值的大小可以反映相应能力的强弱。可以反映相应能力的强弱。需要注意的是：（1）常可利用的是间位或对位取代基常数，由于邻位取代基既有电性效应，又有立体效应（熵效应），故没有可资利用。（2）有加和性，依据是线性自由能关系。（3）许多取代基的值不易获得。1415重要参数重要参数3：立体参数：立体参数Taft参数参数-ESkS=酰基上取代的乙酸甲脂的酸水解反应速率常数。酰基上取代的乙酸甲脂的酸水解反应速率常数。kH=乙酸甲脂的酸水解速率常数；乙酸甲脂的酸水解速率常数；取代基越大，取代基越大，Ks越小，越小，水解速率越慢，水解速率越慢，Es越负；越负；取代基越小，取代基越小，Ks越大，越大，Es越大越大-CCl3 Es=-2.06 -CF3 Es=-1.16二十世纪二十世纪50年代年代16摩尔折射率（摩尔折射率（Molar Refractivity,MR)MW=分子量分子量 MW/d：近似体积：近似体积分子越大，分子越大，摩尔折射率越大摩尔折射率越大由于摩尔折射率有良好的加和性，因此可以通过加和基团的摩尔折射由于摩尔折射率有良好的加和性，因此可以通过加和基团的摩尔折射率来获得整个分子的摩尔折射率。率来获得整个分子的摩尔折射率。Verloop立体参数立体参数 根据键长键角以及范德华半径计算计算获得。70年代由年代由Verloop等人提出等人提出17定量构效关系方法大体可以分为定量构效关系方法大体可以分为18二维定量构效关系(2D QSAR)方法取代基多参数法：取代基多参数法：Hansch法法Free-Wilson法法19经典的经典的QSAR模型模型Hansch模型模型 1964年，Hansch和Fujita等人提出，分子的生物活性主要是由其静电静电效应、立体效应和疏水效应效应、立体效应和疏水效应决定的，并且假设这三种效应彼此可以独立相加。据此提出Hansch模型：logP是疏水参数，Es是立体参数，是电性参数。a,b,d是方程系数 Hansch模型揭开了经典QSAR研究的篇章，成为QSAR发展历史中的里程碑。Hansch模型的提出标志着药物定量构效关系研究的开始，也被认为从盲目药物设计过渡到合理药物设计的重要标志。在QSAR中，因变量活性参数通常以产生标准生物效应时药物的物质的量剂量或物质的量浓度的负对数(log1/C)表示。c可以是半数有效浓度EC50、半数抑制浓度IC50、半数致死量LD50、半数有效剂量ED50和最低抑制浓度(MIC)等 20优点：物理化学意义明确优点：物理化学意义明确 Hansch方程中的各个变量都有明确的物理化学意义，可以用来预测活性和推测药物分子的作用机理，进而指导新药的设计，因此在药物设计中取得了广泛的应用。在Hansch方法的指导下，人们成功地设计得到了诺氟沙星等喹诺酮类抗菌药。其中logP是疏水参数，Es是立体参数，是电性参数。a,b,d是方程系数 21Hansch模型的实现步骤模型的实现步骤从先导化合物出发，设计和合成首批化合物；用可靠的定量方法测试活性；确定及计算化合物及取代基的各种理化参数和常数；用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个显著相关的方程；通过所建立的模型阐明影响生物活性的主要结构因素；根据影响生物活性的结构因素定量地设计第二批新的化合物，并预测活性。对样本（即化合物结构）也有一定的要求，这些要求包括：1）结构特异性作用的化合物，应有相同或相似的基本结构应有相同或相似的基本结构，以保障化合物与同一个靶位作用，亦即有相同的作用机理。这是因为线性自由能相关分析是以药物与靶位分子的物理化学作用为基础的。若母体结构不同，常需引入指示变量，但使用时须十分小心。2）为保证多元统计分析得到的回归方程有足够的推广能力，即在预测未知化合物的活性时，化合物的物理化学性质或取代基团的性质要性质要有足够大的差异有足够大的差异。例如包含有疏水性或亲水性，推电子或拉电子，位阻大或位阻小的各种化合物，生物活性强度的变异有一个或数个数量级(一个或数个对数单位)。3）其它模型相比，线性模型其自身的优点，如因果关系明确，因变量与某独立变量之间是“正相关”还是“负相关”，可以从线性关系式中独立变量前的系数是“正”值还是“负”值直接判断。23m-X p-Y Es(meta)log(1/C)obs log(1/C)a log(1/C)bH H0.000.001.247.467.827.88F H0.130.350.787.527.457.43H F0.15-0.071.248.168.098.17Cl H0.760.400.278.168.118.05Cl F0.910.330.278.198.388.34Br H0.940.410.088.308.308.22I H1.150.36-0.168.408.618.51Me H0.51-0.070.008.468.518.36Br F1.090.340.088.578.578.51H Cl0.700.111.248.688.468.60Me F0.66-0.140.008.828.788.65H Br1.020.151.248.898.778.94Cl Cl1.460.510.278.898.758.77Br Cl1.640.520.088.928.948.94Me Cl1.210.040.008.969.159.08Cl Br1.780.550.279.009.069.11Me Br1.530.080.009.229.469.43H I1.260.141.249.259.069.26H Me0.52-0.311.249.308.878.98Me Me1.03-0.380.009.309.569.47BrBr1.960.560.089.359.259.29BrMe1.460.100.089.529.359.33Hansch模型应用举例模型应用举例预测结果预测结果一系列抗肾上腺素的活性化合物一系列抗肾上腺素的活性化合物24QSAR 方程方程a:(用两个变量用两个变量)值越大越好值越大越好log(1/C)=1.151 -1.464 s+7.817(n=22;r=0.945)疏水性、电性效应QSAR 方程方程 b:(用三个变量用三个变量)log(1/C)=1.259 -1.460 s+0.208 Es(meta)+7.619 (n=22;r=0.959)还考虑到了立体参数 =疏水性参数疏水性参数 =Hammett电性效应（吸电子基团电性效应（吸电子基团为正值）为正值）Es(meta)=Taft 立体参数立体参数Hansch模型应用举例模型应用举例提高提高X,Y位置上取位置上取代基的疏水性，代基的疏水性，有利于提高生物有利于提高生物活性，供电子基活性，供电子基团的引入有利于团的引入有利于提高生物活性提高生物活性 氟哌酸氟哌酸是喹诺酮类抗菌药的一类，商品名为诺氟沙星，是喹诺酮类抗菌药的一类，商品名为诺氟沙星，由古贺弘利用由古贺弘利用Hansch方程进行了一系列方程进行了一系列QSAR研究而设计。研究而设计。活性的理论计算值为活性的理论计算值为6.38,实验值为实验值为6.63。这是。这是Hansch方法方法指导药物设计的成功范例。指导药物设计的成功范例。26272829303132333435Free-Wilson模型模型 基本假设基本假设 对于母体骨架相同的系列化合物，它们的活性是某些特定位置上的对于母体骨架相同的系列化合物，它们的活性是某些特定位置上的取代基所产生的活性加和取代基所产生的活性加和 其中其中A A是基准化合物活性的负对数值；是基准化合物活性的负对数值；是取代基所产生的是取代基所产生的活性加和，活性加和，是取代基是取代基i i在第在第j j个位置上的基团活性贡献；个位置上的基团活性贡献；表示取表示取代基代基i i在第在第j j个位置上的有无。如果有，等于个位置上的有无。如果有，等于1 1，没有等于，没有等于0 0。A A和和 值由线性回归确定。值由线性回归确定。36Free-Wilson模型模型 Free-Wilson Free-Wilson 法法常常被被用用于于同同源源化化合合物物中中，这这种种模模式式认认为为生生物物活活性性是是由由母母体体结结构构（基基本本结结构构）的的活活性性贡贡献献与与取取代代基基的的活活性性贡贡献献之之和和，即即药药物物分分子子中中某某一一特特定定位位置置的的结结构构因因素素的的加加和和就就是化合物的生物活性。是化合物的生物活性。这种方法不采用任何经验、半经验参数，回避了一些复杂这种方法不采用任何经验、半经验参数，回避了一些复杂因素，比较直观地反映了活性与结构片段特征参数间的关因素，比较直观地反映了活性与结构片段特征参数间的关系，有助于从整体分子上认识化合物。系，有助于从整体分子上认识化合物。优点优点37首先，参比化合物选择得不同研究结果将有很大差异；首先，参比化合物选择得不同研究结果将有很大差异；其其次次，它它将将药药物物研研究究与与生生物物体体关关系系完完全全脱脱离离，判判断断物物质质的存在的方法过于简单，不能准确反映生物体的性状。的存在的方法过于简单，不能准确反映生物体的性状。介介于于 Hansch Hansch 法法与与 Free-Wilson Free-Wilson 法法二二者者的的研研究究方方法法中中有有一一定定的的相相关关性性，若若把把这这两两个个方方法法合合并并得得到到的的双双线线性性模模型型，相相当当于于在在 Hansch Hansch 法法中中引引入入指指示示变变量量，使使方方程程式式所所表表达达的相关性更精确，因而预测生物活性时更具有实用价值。的相关性更精确，因而预测生物活性时更具有实用价值。缺点缺点Free-Wilson模型模型 38Free-Wilson模型模型 log(1/C)=0.0+1.8+0.6+0.0+0.1=2.5 log(1/C)=0.0+0.4+0.0+(-0.5)+0.3=0.2其中其中A A是基准化合物活性的负对数值；是基准化合物活性的负对数值；是取代基所产生的是取代基所产生的活性加和，活性加和，是取代基是取代基i i在第在第j j个位置上的基团活性贡献；个位置上的基团活性贡献；表示取表示取代基代基i i在第在第j j个位置上的有无。如果有，等于个位置上的有无。如果有，等于1 1，没有等于，没有等于0 0。A A和和 值由线性回归确定。值由线性回归确定。39其它模型其它模型Hansch提出了抛物线模型 Kubinyi提出双线性模型 更能反映药物活性和疏水性关系的内更能反映药物活性和疏水性关系的内在联系，具有更广泛的实用价值。在联系，具有更广泛的实用价值。为了解释活性与分配为了解释活性与分配系数的非线性关系系数的非线性关系Kubinyi 双线性模型 在生物体内，水溶性大的药物（疏水常数呈负值）难以通过生物膜，到达受体的机会很小；随着脂溶性增加（值增加），到达受体的机会逐渐增加；达到高峰后，又由于亲脂性过大（值很大），则药物难以在水相中运转，而在脂肪组织中含量增加，使到达受体的机会又下降，所以药物需要有适当的疏水性。Hansch抛物线模型 41药物的结构和性质药物的结构和性质 药物的基本属性（有效性、安全性、可药物的基本属性（有效性、安全性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定。所决定。活性活性 =f=f (结构结构)定量构效关系定量构效关系定量构效关系定量构效关系(Q Quantitative uantitative S Structure tructure A Activity ctivity R Relationship,elationship,QSARQSAR)是指选择一定的数学模式，对药是指选择一定的数学模式，对药是指选择一定的数学模式，对药是指选择一定的数学模式，对药物分子的化学结构与其生物活性间的关系进行定量分析，物分子的化学结构与其生物活性间的关系进行定量分析，物分子的化学结构与其生物活性间的关系进行定量分析，物分子的化学结构与其生物活性间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律。找出结构与活性间的量变规律。找出结构与活性间的量变规律。找出结构与活性间的量变规律。42QSAR在药物设计中的作用在药物设计中的作用QSAR活性的优化活性的优化活性的优化活性的优化选择性的优化选择性的优化选择性的优化选择性的优化药代动力学性质的优化药代动力学性质的优化药代动力学性质的优化药代动力学性质的优化机理的推断机理的推断机理的推断机理的推断组合化学库的设计组合化学库的设计组合化学库的设计组合化学库的设计43药物设计中的QSXR定量结构活性关系（Quantitative structure-activity relationship,QSAR）定量结构毒性关系（Quantitative structure-toxicity relationship,QSTR）定量结构亲和关系（Quantitative structure-affinity relationship,QSAFIR）定量结构药动关系（Quantitative structure-pharmacokinetics relationship,QSKR）定量结构吸收关系（Quantitative structure-absorption relationship,QSAbR）定量结构分布关系（Quantitative structure-distribution relationship,QSDR）定量结构代谢关系（Quantitative structure-metabolism relationship,QSMR）定量结构排泄关系（Quantitative structure-elimination relationship,QSER）定量结构转运关系（Quantitative structure-transporter relationship,QSTrR）1.通用资源搜索引擎通用资源搜索引擎 通用资源搜索引擎很多，多数已为人们熟知。例如通用资源搜索引擎很多，多数已为人们熟知。例如 百度百度 http:/ Google http:/.hk Yahoo http:/www.Ysciencechemistry lnfoSeek http:/ AltaVista http:/ Excite http:/ Lycos http:/ 2.化学资源导航系统化学资源导航系统 这种导航系统非常多，仅举数例：这种导航系统非常多，仅举数例：中国科学院化工冶金研究所计算化学开放实验室中国科学院化工冶金研究所计算化学开放实验室 化学信息资源导航系统化学信息资源导航系统ChIN(新版本新版本)http:/ http:/202.127.145.116/hxwzdh.htm 美国加州大学洛杉矶分校美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)化学和生物化学系化学和生物化学系 http:/www.chem.ucla.edu/chempointers.html 从该网站提供的链接从该网站提供的链接,可以很快找到大量的化学信息可以很快找到大量的化学信息.在化学信息数据库中在化学信息数据库中,化学结构数据库占有很大的比化学结构数据库占有很大的比例。如果熟悉这些网站或数据库，不必使用搜索引擎就可例。如果熟悉这些网站或数据库，不必使用搜索引擎就可直接链接。本节摘要介绍，以供参考。直接链接。本节摘要介绍，以供参考。化学结构数据库化学结构数据库美国国家标准与技术研究院（美国国家标准与技术研究院（NISTNIST）开发）开发:Chemistry WebBookhttp:/webbook.nist.gov/chemistry/印第安纳大学分子结构中心印第安纳大学分子结构中心 http:/www.iumsc.indiana.edu/晶体结构和分子图来源晶体结构和分子图来源 中国科学院计算机化学开放实验室中国科学院计算机化学开放实验室 http:/202.127.145.116/molinformatics.htm 曼彻斯特大学曼彻斯特大学-结构化学部结构化学部 http:/spec.ch.man.ac.uk/Structural_Chemistry.html Ponder实验室实验室WWW服务器服务器 http:/dasher.wustl.edu/主要内容为计算化学与分子模型主要内容为计算化学与分子模型 维也纳大学维也纳大学-理论化学学院理论化学学院 http:/www.itc.univie.ac.at/辛辛那提大学辛辛那提大学-OBR计算机辅助分子设计中心计算机辅助分子设计中心 http:/www.obr-camd.che.uc.edu 乔治亚大学乔治亚大学-计算量子化学中心计算量子化学中心 http:/zopyros.ccqc.uga.edu/国际晶体学联合会国际晶体学联合会 http:/www.iucr.ac.uk/剑桥晶体结构数据中心剑桥晶体结构数据中心http:/www.ccdc.cam.ac.uk 布鲁克海文蛋白质数据库布鲁克海文蛋白质数据库http:/www.rcsb.org/pdb/蛋白质、蛋白质、DNA、RNA、病毒、碳水化合物、病毒、碳水化合物等等生物大分子的生物大分子的3D结构数结构数据库，含原子坐标、一级序列与二级结构信息、晶体结构因子和据库，含原子坐标、一级序列与二级结构信息、晶体结构因子和2D NMR数据数据.美国矿物学家晶体结构数据库美国矿物学家晶体结构数据库http:/www.geo.arizona.edu/xtal-cgi/test矿物结构数据库矿物结构数据库http:/database.iem.ac.ru/mincryst/search.php3矿物的晶体结构参数和衍射资料，可由化学式首字母、晶体结构等检索矿物的晶体结构参数和衍射资料，可由化学式首字母、晶体结构等检索.矿物数据库矿物数据库http:/