运动改善胰岛素抵抗相关分子机制的研究进展课件.ppt

运动改善胰岛素抵抗相关分子运动改善胰岛素抵抗相关分子机制的研究进展机制的研究进展扬州大学体育学院运动人体科学梁丹丹 1.胰岛素抵抗胰岛素抵抗(IR)的概念的概念 2.可能引起可能引起IR的因素的因素 3.运动影响脂肪细胞因子改善运动影响脂肪细胞因子改善IR 4.运动作用于胰岛素信号转导改善运动作用于胰岛素信号转导改善IR 5.运动提高运动提高GLUT4改善改善IR 6.其他可能分子机制其他可能分子机制 7.小结与展望小结与展望1.胰岛素抵抗的概念胰岛素抵抗的概念胰岛素抵抗（insulin resistance IR）指组织细胞对生理浓度胰岛素生物反应性不敏感或无反应,是单位胰岛素生物效应的降低。通常需要比正常更高的血浆胰岛素水平才能完成其生物学作用，常引起代偿性高胰岛素血症。胰岛素抵抗与许多疾病相关，包括2型糖尿病、冠心病、高血压等。2.可能引起可能引起IR的因素的因素IR的病因有导致综合症形式IR的遗传因素和环境因素，后者包括：饮食，缺乏运动，衰老，吸烟和一些药物的应用。最主要的因素还是由遗传和环境因素引起的肥胖，尤其是内脏性肥胖(visceral obesity)，释放过量FFA，促进IR的发展，同时脂肪组织释放的多种激素和细胞因子也能促进IR的形成。相反的，减少热量摄入、减轻体重和运动锻炼都能提高胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗。2型糖尿病 冠心病、高血压等胰岛素抵抗缺乏运动，肥胖内脏性肥胖1233.运动可通过影响脂肪细胞因子改善运动可通过影响脂肪细胞因子改善IR参与IR形成的脂肪细胞因子包括FFA、TNF-、脂联素(adipnectin)、抵抗素(resistin)、瘦素(leptin)、MCP-1、IL-6、IL-10等。3.1运动对运动对FFA和和TNF-的影响的影响FFA 骨骼肌中脂肪酸骨骼肌中脂肪酸氧氧 化减弱糖的摄取化减弱糖的摄取和氧化和氧化 抑制抑制IRS-1、ERK2等等信号蛋白的表达，信号蛋白的表达，减弱胰岛素信号减弱胰岛素信号传导传导长期暴露抑制长期暴露抑制细胞细胞合成分泌胰岛素，合成分泌胰岛素，降低胰岛素的清除降低胰岛素的清除抑制骨骼肌中抑制骨骼肌中GLUT4的表达，抑制糖的的表达，抑制糖的利用利用TNF-FFA和TNF-可通过多种途径影响胰岛素的作用和糖的正常代谢，合理运动可明显改善肥胖，减少内脏周围脂肪组织从而减少FFA和脂肪性TNF-的产生，相应的从多途径改善胰岛素抵抗。研究表明腹部脂肪的增加和肌肉量的减少与IR有着密切联系，运动减少向心性肥胖能预防或减轻胰岛素抵抗，受试者经过几个月的负重训练，葡萄糖刺激的胰岛素反应明显下降，而糖耐量没有明显改变，胰岛素的清除也加强，胰岛素敏感性明显增强。3.2 运动对脂联素的影响运动对脂联素的影响脂联素能通过不同机制提高胰岛素敏感性。在肝中，其能降低脂肪酸氧化，减少脂滴合成和FFA的摄取，并通过下调酶活性降低糖异生。在骨骼肌中其能促进葡萄糖和FFA的氧化。Yamauchi等研究了在胰岛素敏感性改变的小鼠中脂联素表达下降与胰岛素抵抗的相关性。通过降低肥胖鼠肌肉和肝脏中甘油三酯的浓度,脂联素可减轻胰岛素抵抗。Isobe等发现，大鼠通过每周2天，每天30m/min的速度跑台60min，血浆脂联素的水平上升了1.5倍，同时运动能够调整脂联素受体mRNA的表达，可提高骨骼肌中葡萄糖的摄取和脂肪酸氧化，有助于改善胰岛素抵抗，但其改变血浆脂联素水平的程度取决于运动的类型。3.3 运动对瘦素的影响运动对瘦素的影响研究认为瘦素能保证正常的胰岛素敏感性，主要由白色脂肪组织分泌，是能量充足的信号，作用于下丘脑能抑制食欲、增加能量消耗。因此能提高胰岛素的敏感性。运动可影响脂肪组织ob-mRNA的表达，虽然急性运动影响血瘦素水平存在一定争议，但大多数研究表明长期运动训练能够下调血瘦素水平。研究结果显示血瘦素水平降低且与训练时间显著相关。同时有研究表明运动能提高瘦素受体的蛋白水平和基因表达水平。因此耐力运动能降低血清瘦素水平以维持机体自身体质量稳定和能量平衡，同时也改善机体对瘦素敏感性。3.4 运动对抵抗素的影响运动对抵抗素的影响抵抗素是2000年由美国宾夕法尼亚州大学医学院科学家Steppan等发现的一种由脂肪细胞分泌的新的激素,其作用是对抗胰岛素,使血糖水平升高。Azuma等进行的研究表明肥胖者血浆水平抵抗素明显高于瘦者，部分受试者经过1年半运动加节食后再次检测，其中体重减轻者抵抗素水平下降，而体重减轻小于1kg者或体重增加者抵抗素水平上升，可以看出血浆抵抗素与BMI变化呈正相关。4.运动对胰岛素信号转导的影响运动对胰岛素信号转导的影响4.1正常的胰岛素信号转导通路胰岛素与骨骼肌细胞膜上胰岛素受体的亚基结合，受体自身磷酸化并使受体亚基酪氨酸蛋白激酶活化，诱导胰岛素受体底物-1(IRS-1)酪氨酸残基磷酸化，进一步激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)途径或Ras-丝裂素原激活蛋白激酶(MAPK)途径。PI3-K由P110的催化亚基及P85的调节亚基构成，通过活化下游信号分子调节葡萄糖转运及代谢。MAPK是一类分布在胞浆中具有丝氨酸和酪氨酸双重磷酸化能力的蛋白激酶。目前真核细胞中有四条信号传导通路包括ERK2、JNK、p38MAPK和ERK5，研究表明前三种都参与了骨骼肌中胰岛素的信号传递。4.2 胰岛素抵抗时信号通路传导异常胰岛素信胰岛素信号传导号传导异常异常1.胰岛素受体胰岛素受体亚基自磷酸化能力降低亚基自磷酸化能力降低2.IRS-1基因突变，胰岛素刺激的基因突变，胰岛素刺激的IRS-1磷酸化作用减弱磷酸化作用减弱3.2.PI3-K途径中，途径中，p85mRNA表达受表达受损损PI3-K活性收到抑制活性收到抑制4.PKC作用异常作用异常,骨骼肌中骨骼肌中MAPK活性明活性明显降低，且胰岛素刺激的显降低，且胰岛素刺激的ERK2活性也活性也显著降低。显著降低。也有研究表明Shc/Raf/MAPK途径保持完好，甚至在高胰岛素血症时得到加强，即所谓“选择性”胰岛素抵抗 4.3 运动改善胰岛素的细胞信号转导IRS-1大鼠在运动l天后l6h，骨骼肌中IRS-l蛋白表达无改变，但酪氨酸磷酸化增强。而运动5天后l6h，虽然胰岛素刺激的IRS-l酪氨酸磷酸化仍增强，IRS-l蛋白表达却降低,与此相一致，人在短期耐力训练后，胰岛素受体和IRS-1mRNA均无改变，认为运动对IRS-l的影响可能不在于提高其基因表达，而在于提高其蛋白活性。PI3-K 目前研究中关于运动对PI3-K的影响还存在一定争议，有报道大鼠在运动1天或5天后16hPI3-K和PKB活性明显升高，且与胰岛素刺激的葡萄糖转运活性升高相对应，但在Christ等的实验中发现肥胖大鼠在运动七周后虽然胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖转运增加但不伴有PI3-K活性与PKB蛋白表达的增加。提示运动可通过其他分子途径增加骨骼肌胰岛素的利用。MAPK 研究显示，正常人骨骼肌中MAPK家族各成员如ERK、p38MAPK、c-JNK等 及下游信号分子的活性，如MAPK激活蛋白激酶l和2(MAPK activated protein kinase，MAP-KAPKI2)在急性运动和耐力运动后均可升高。近年来研究表明ERK2可能是调节作用的关键点。运动可升高ERK2和其下游信号分子的基础活性，在大鼠注射胰岛素后进行运动，ERK2的活性在最大胰岛素浓度刺激时可维持在正常范围内，表明ERK2对胰岛素的敏感性提高。5.运动影响运动影响GLUT4改善改善IRGLUT4是目前发现骨骼肌中最为重要的葡萄糖转运体，受胰岛素刺激，催化葡萄糖摄取和代谢，小鼠骨骼肌GLUT4基因定位敲除后进行葡萄糖钳夹实验结果表明，胰岛素刺激后全身葡萄糖摄取率下降55，肌组织本身葡萄糖摄取率则下降92，研究表明骨骼肌过度表达GLUT4能明显改善其糖耐量损害和胰岛素抵抗的状况。胰岛素抵抗时GLUT4的功能障碍可能机制1.PI3-K活性活性下降，减少下降，减少GLUT4的激活的激活 2.GLUT4转位障碍，胰岛转位障碍，胰岛素刺激下仅为正常组的素刺激下仅为正常组的103.富含富含GLUT4的囊泡的囊泡不能与细胞膜融合不能与细胞膜融合 4.胰岛素抵抗患者慢缩肌胰岛素抵抗患者慢缩肌GLUT4分布密度仅为对照组分布密度仅为对照组的的615.GLUT4亚细胞定位异常亚细胞定位异常运动对GLUT4的影响 大量研究发现,运动能够增加GLUT4蛋白含量和mRNA的表达。大鼠游泳6h后第1天,骨骼肌GLUT4mRNA和GLUT4蛋白含量分别增加2倍和1.5倍。游泳后第2天,GLUT4蛋白含量是对照组的2倍。中断游泳训练后,大鼠GLUT4蛋白含量在4090h返回正常水平。说明运动对其表达的影响是快速的过程。Maclean等用转基因鼠研究也证实,运动增加GLUT4基因转录,GLUT4启动子有“运动反应元件”,MEF-2(Myocyteenhancefactor2,MEF-2)和GEF(GLUT4enhancefactor,GEF)是调节运动时GLUT4反应的关键转录因子。并且研究发现细胞内存在着分别对运动和胰岛素敏感的两种GLUT4池，也就是说运动可通过另一条通路刺激GLUT4的转位。6.其他可能的分子机制其他可能的分子机制 1.线粒体 胰岛素抵抗、2DM与线粒体功能障碍之间存在着联系，Gaster等研究发现，使用抗霉菌素a和寡霉素阻断呼吸链会引起胰岛素抵抗，说明线粒体功能减弱对胰岛素抵抗的形成也有作用。而2DM患者体内线粒体内容物含量会下降，又会进一步加重其胰岛素抵抗的情况。线粒体的氧化功能和骨骼肌胰岛素的敏感性都受到运动训练的密切影响，因此运动也可通过改善线粒体及氧化呼吸链的功能而进一步改善胰岛素抵抗，其具体机制以及线粒体内容物减少的程度都需进一步的研究。2.AMP运动除了通过促进胰岛素的信号传递之外，还可能通过其他的信号传导途径来促进糖尿病骨骼肌的葡萄糖转运。目前认为，这一途径可能是由AMP激活蛋白激酶(5-AMP-activated protein kinase，AMPK)介导的,是骨骼肌收缩影响糖转运的主要信号因子。肌肉收缩引起ATP/AMP和CP/C的值下降，就会产生对ATP的需求增加，直接或间接的激活AMPK。受试者以70%VO2max运动,当糖原含量低于其原来水平时，AMPK活性和肌肉葡萄糖摄取增加。AMPK也可以引起核呼吸因子-1(nuclear respiratoryfactor-1,NRF-1)表达增加,后者在调节线粒体生物合成和呼吸酶转录方面有重要作用。3.解耦连蛋白三(UCP3)解耦连蛋白成员均存在于线粒体内膜中，UCP3主要分布于骨骼肌和心肌组织中，肌组织中的UCP3对物质代谢调节有重要作用。小鼠骨骼肌过度表达UCP3后其胰岛素敏感性增高、糖耐量改善、体脂减少，能抵抗高脂诱导的肥胖，葡萄糖转运活性增强。在某些条件下，肌组织中的UCP3与GLUT4呈一致性变化。骨骼肌过度表达GLUT4的小鼠，肌组织中的UCP3 mRNA表达水平也较高，小鼠暴露于冷环境或运动训练，骨骼肌组织中的UCP3与GLUT4 mRNA的表达水平均呈同向性改变，并与全身葡萄糖摄取率平行。7.小结与展望小结与展望随着分子生物学的不断发展，更多的与IR相关的细胞分子被发现，IR的分子机制更加全面，对于多分子以及多条信号通路之间的相互联系、相互影响的研究较少，还需进一步深入。胰岛素抵抗被认为是当今影响人体健康的最主要代谢疾病，其发病机制尚未完全明了，而体育运动锻炼可以较为明显的改善胰岛素抵抗的状况，是现有对胰岛素抵抗的治疗的基础，明确运动改善胰岛素抵抗的机制有助于更为有效的控制IR，预防2DM的发生。小结与展望小结与展望运动改善胰岛素抵抗运动改善胰岛素抵抗协同作用协同作用互相影响互相影响运动改善运动改善运动改善运动改善内脏性肥内脏性肥内脏性肥内脏性肥胖胖胖胖改善胰岛素改善胰岛素改善胰岛素改善胰岛素信号传导信号传导信号传导信号传导运动改运动改GLUT4 转运功能转运功能其他机制提高其他机制提高其他机制提高其他机制提高糖摄取利用糖摄取利用糖摄取利用糖摄取利用