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主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体Major Histocompatibility Complex，MHC 第八章第八章医学免疫学医学免疫学Medical Immunology目的要求目的要求一、掌握：一、掌握：MHC、HLA、MHC限制性的概念；限制性的概念；经典的经典的HLA、类分子结构、组织分布及其功能。类分子结构、组织分布及其功能。MHC的生物学功能。的生物学功能。二、熟悉二、熟悉MHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用;MHC多态性的相关多态性的相关概念及产生机制。概念及产生机制。三、了解人类三、了解人类HLA复合体定位及结构；免疫功能相关基因。复合体定位及结构；免疫功能相关基因。一个教堂司事的一个教堂司事的梦想梦想：圣葛斯默和丹米圣葛斯默和丹米安奇迹般地治愈安奇迹般地治愈了腿的移植了腿的移植。Master of Los Balbases 1495 年年器官移植的历史器官移植的历史最早的传说是公元前300年，我国春秋战国时期的名医扁鹊将两个阴盛和阳盛的病人互换了心脏，恢复了阴阳平衡。鲁国的公扈和赵国的齐婴得一痼疾去找神医扁鹊医治。扁鹊对公扈说：“汝志疆而气弱，故足于谋而寡于断。齐婴志弱而气疆，故少于虚而伤于专。故换汝之心，则均善。”这篇文献可能是医学史上第一次关于异体器官移植的报道，因此，国际器官移国际器官移植学会把扁鹊作为器官移植的鼻祖。植学会把扁鹊作为器官移植的鼻祖。19541954年年Joseph E.MurrayJoseph E.Murray首例活体人类首例活体人类肾移植肾移植2020世纪世纪5050年代美国科学家年代美国科学家MurrayMurray第第一个在同卵孪生子之间进行肾移植一个在同卵孪生子之间进行肾移植获得成功，获获得成功，获19901990年诺贝尔医学奖年诺贝尔医学奖二十世纪上叶，人们开始了现代意义上的器官移植二十世纪上叶，人们开始了现代意义上的器官移植 19541954年以来，器官移植得到了迅速推广年以来，器官移植得到了迅速推广 1954.12.231954.12.23罗纳德罗纳德.赫里克和理查德赫里克和理查德.赫里克赫里克 MHC 与组织相容性与组织相容性l 1930s 1930s 发现肿瘤细发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不同品系的小鼠体内不能生存。能生存。l 非肿瘤细胞也具有非肿瘤细胞也具有相同的特点。相同的特点。George D.Snell 1/3 of the Nobel Prize in 1980 Jackson Laboratory Bar Harbor,ME,USA(19031996)Accepted 存活存活Rejected排斥排斥Strain aStrain aStrain aStrain bGenetic basis of transplant rejection同品系同品系不同品系不同品系Transplant rejection is due to an antigen-specific immune response with immunological memory.George D.Snell 1/3 of the Nobel Prize in 1980 Jackson Laboratory Bar Harbor,ME,USA(19031996)移植物的排斥与否是由其移植物的排斥与否是由其移植物的排斥与否是由其移植物的排斥与否是由其遗传背景决定的遗传背景决定的遗传背景决定的遗传背景决定的 排斥反应的本质是具有排斥反应的本质是具有排斥反应的本质是具有排斥反应的本质是具有记记记记忆性忆性忆性忆性的的的的特异性特异性特异性特异性免疫反应免疫反应免疫反应免疫反应研究结论研究结论移植物存活移植物存活移植物排斥移植物排斥MHC与移植排斥反应与移植排斥反应MHC基因与供者相同，但其它基因背景不同。MHC基因与供者不同，但其它基因背景相同。Strain bStrain aStrain a基本概念基本概念 组织相容性（组织相容性（组织相容性（组织相容性（histicompatibilityhisticompatibility ）：指在同种异体间进行组织器官移植时移植物相互接受的程度。组织相容性抗原（组织相容性抗原（组织相容性抗原（组织相容性抗原（histicompatibilityhisticompatibility antigen)antigen):代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，也称移植抗原。主要组织相容性抗原（主要组织相容性抗原（主要组织相容性抗原（主要组织相容性抗原（major major histocompatibilityhistocompatibility antigen)antigen):在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的，在移植排斥中起决定性作用的抗原。主要组织相容性复合体（主要组织相容性复合体（主要组织相容性复合体（主要组织相容性复合体（major major histocompatibilityhistocompatibility complex,MHC):complex,MHC):编码主要组织相容性抗原的基因群，是存在于细胞染色体上的一组紧密连锁的基因群。基本概念基本概念 MHC在不同物种动物中的名称不同：小鼠的MHC称为H-2基因或H-2基因复合体，编码产物称H-2抗原。人类主要组织相容性抗原通常称为人类主要组织相容性抗原通常称为人类白细胞抗人类白细胞抗原原（HLA，human leukocyte antigen）。人类MHC即编码HLA的基因称为HLA基因或HLA基因复合体，对应的编码产物（抗原）称为HLA分子或HLA抗原。MHC或或HLA复合体复合体MHC或或HLA分子分子 需要区分的概念：需要区分的概念：需要注意的是：需要注意的是：MHC的生物学功能并非主宰移植物排斥，主要是其产的生物学功能并非主宰移植物排斥，主要是其产物提呈抗原肽而激活物提呈抗原肽而激活T细胞，在启动特异性免疫应答中细胞，在启动特异性免疫应答中起重要作用。起重要作用。第一节第一节 MHC结构及多基因特结构及多基因特性性第二节第二节 MHC的多态性的多态性第三节第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用第五节第五节 HLA和临床医学和临床医学第四节第四节 MHC的生物学功能的生物学功能内内 容容第一节第一节 MHCMHC的结构及其多基因特性的结构及其多基因特性n 免疫功能相关基因免疫功能相关基因n 类和类和类基因的表达产物类基因的表达产物-HLA分子分子n 经典的经典的MHC类和类和类基因类基因一、经典一、经典MHCI类和类和II类基因类基因 l H-2基因复合体：基因复合体：小鼠17号染色体，1500kb。l HLA基因复合体：基因复合体：人类6号染色体短臂6q21.31，全长3600kb。l 根据基因编码产物的结构与功能不同，将H-2和HLA基因复合体分为I、II、III类三个基因区。人人HLA基因的结构基因的结构 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B*A Class II Class III Class I第六对第六对 染色体染色体经典的经典的HLA-I类基因类基因远离着丝点，包括远离着丝点，包括B、C、A三个座位。三个座位。编码编码HLA-I类分子异二聚类分子异二聚体中的体中的 重链成分。重链成分。轻链轻链 2微球蛋白微球蛋白(2-m)的基因位于的基因位于15号染色体。号染色体。一、经典一、经典MHCI类和类和II类基因类基因 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H 抗原肽抗原肽抗原递呈细胞（抗原递呈细胞（APC）链链链链 2-m2-m经典的经典的HLA-II类基因类基因位于近着丝点一端，包括位于近着丝点一端，包括DP、DQ、DR三个亚区。三个亚区。产物为产物为HLA-类分子的类分子的 和和 链链。一、经典一、经典MHCI类和类和II类基因类基因 抗原递呈细胞（抗原递呈细胞（APC）MHC II抗原肽抗原肽HLA第第6号染色体号染色体B AB C AB B AB A Bf C2B ADPDQDRC4二、二、I类和类和II类基因的表达产物类基因的表达产物HLA分子分子1.HLA-I类分子：类分子：分子结构：分子结构：链：链：1，2，3;链：链：2微球蛋白微球蛋白结构域：结构域：1、2区：结合内区：结合内 源性（病毒性或肿瘤）源性（病毒性或肿瘤）抗原肽。抗原肽。3区：结合区：结合CD8。22 3 S S 11 S S 2-m S S HLA-I类分子类分子-抗原肽复合物的三维图抗原肽复合物的三维图抗原肽抗原肽MHC ICD8 CTL细胞细胞抗原递呈细胞抗原递呈细胞（APC）CD82.HLA-II类分子类分子:分子结构：分子结构：链链:1,2,跨膜蛋跨膜蛋白白 链链:1,2,跨膜蛋白跨膜蛋白 结构结构域域:1 1 和和1 1 区区-结合结合 外来外来(细菌细菌)抗原肽。抗原肽。2 2 和和2 2 区区-结合结合T细细胞上胞上CD4分子。分子。S S S S 1 2 2 1 S S 二、二、I类和类和II类基因的表达产物类基因的表达产物HLA分子分子HLA-II类分子类分子-抗原肽复合物的三维图抗原肽复合物的三维图抗原递呈细胞（抗原递呈细胞（APC）MHC IICD4 Th细胞细胞抗原肽抗原肽CD43.HLA分子的分布特点分子的分布特点HLA IHLA I类分子：类分子：类分子：类分子：-分布广泛，分布广泛，分布广泛，分布广泛，分布在几乎所有有核细胞。分布在几乎所有有核细胞。分布在几乎所有有核细胞。分布在几乎所有有核细胞。HLA IIHLA II类分子：类分子：类分子：类分子：-分布窄，分布窄，分布窄，分布窄，只分布在某些淋巴细胞表面，如专只分布在某些淋巴细胞表面，如专只分布在某些淋巴细胞表面，如专只分布在某些淋巴细胞表面，如专职抗原提呈细胞（包括职抗原提呈细胞（包括职抗原提呈细胞（包括职抗原提呈细胞（包括B B细胞、细胞、细胞、细胞、DCDC、单核巨噬、单核巨噬、单核巨噬、单核巨噬细胞），活化细胞），活化细胞），活化细胞），活化T T细胞及胸腺上皮细胞等。细胞及胸腺上皮细胞等。细胞及胸腺上皮细胞等。细胞及胸腺上皮细胞等。二、二、类和类和类基因的表达产物类基因的表达产物HLA分子分子HLA-I类分子类分子HLA-II类分子类分子HLA分子类别分子类别I类类II类类编码基因编码基因A、B、CDR、DQ、DP肽结合域肽结合域 1+2 1+1 结合的结合的CDCD8CD4组织分布组织分布所有有核细胞表面所有有核细胞表面APC，活化的，活化的T细胞细胞功功 能能识别和提呈内源性抗识别和提呈内源性抗原肽原肽,与与CD8结合，限结合，限制制CTL的识别的识别识别和提呈外源性抗识别和提呈外源性抗原肽，与原肽，与CD4结合，结合，限制限制Th的识别的识别HLA类分子和类分子和HLA类分子的比较类分子的比较三、免疫功能相关基因三、免疫功能相关基因n构成构成MHC复合体的另一类基因称为复合体的另一类基因称为免疫功能相免疫功能相关基因关基因，此类基因的产物一般不能和抗原肽形成，此类基因的产物一般不能和抗原肽形成复合物，故不能直接提呈抗原，但在复合物，故不能直接提呈抗原，但在固有性免疫固有性免疫应答及免疫调节应答及免疫调节中发挥重要的作用。中发挥重要的作用。（一）血清补体成分编码基因：属于经典的（一）血清补体成分编码基因：属于经典的HLA 类基因，表达的产物为类基因，表达的产物为C4B、C4A、Bf、和、和C2。（二）抗原加工提呈相关基因二）抗原加工提呈相关基因类类 型型功功 能能蛋白酶体蛋白酶体 亚单位亚单位内源性内源性Ag降解加工降解加工TAP基因基因抗原转运抗原转运TAP相关蛋白基因相关蛋白基因HLA类分子组装类分子组装HLA-DM参与加工外源性参与加工外源性Ag，协助其与，协助其与HLA-类分子结合类分子结合HLA-DO负调节负调节HLA-DM三、免疫功能相关基因三、免疫功能相关基因1.HLA-E基因基因在羊膜和滋养层细胞表面高表达，在羊膜和滋养层细胞表面高表达，NK细胞细胞CD94/NKG2家家族的专一性配体，抑制族的专一性配体，抑制NK细胞的活化细胞的活化可能在病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成中起十分重要的可能在病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成中起十分重要的作用。作用。（三）非经典（三）非经典类基因类基因2.HLA-G3.结构与经典的结构与经典的HLA-A2高度高度同源，主要分布在滋养层细同源，主要分布在滋养层细胞，其受体为胞，其受体为NK细胞表面的细胞表面的KIR家族的某些成员，在母家族的某些成员，在母胎耐受中发挥作用。胎耐受中发挥作用。1.肿瘤坏死因子基因家族：如肿瘤坏死因子基因家族：如TNF、LTA和和LTB。2.转录调节基因或类转录因子基因家族：包括类转录调节基因或类转录因子基因家族：包括类I B基因，基因，参与调节参与调节NF-B 的活性。的活性。3.MHC类相关基因（类相关基因（MIC）家族：）家族：MICA/MICB是是NK细胞细胞活化性受体活化性受体NKG2的配体。的配体。4.热休克蛋白家家族；热休克蛋白家家族；HSP70等，参与炎症和应激反应。等，参与炎症和应激反应。（四）炎症相关基因（四）炎症相关基因第二节第二节 MHC的多态性的多态性n 连锁不平衡和单体型连锁不平衡和单体型n 多态性的基本概念多态性的基本概念多态性（多态性（polymorphism）：）：指同一个基因座位上存指同一个基因座位上存在多个等位基因（在多个等位基因（allele）。）。一一 多态性的基本概念多态性的基本概念多态性多态性多态性多态性是一个是一个群体群体群体群体的概念，指群体中不同个体在等的概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在的差别。位基因拥有状态上存在的差别。人类人类MHC的多态性是由的多态性是由复等位基因、共显性表达复等位基因、共显性表达及及连锁不平衡连锁不平衡造成的。造成的。HLA-A：250个；个；HLA-B：490个；个；HLA-C：119个；个；HLA-DP：119个；个；HLA-DQ：75个；个；HLA-DR：356个个。对于对于 某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。v 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因等位基因。v 由于群体中的突变，同一座位所可能出现的基因系列称为由于群体中的突变，同一座位所可能出现的基因系列称为复复等位基因等位基因，这是，这是HLA高度多态性的最主要原因。高度多态性的最主要原因。等位基因（等位基因（allele）和和复等位基因复等位基因(multiple alleles)位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因（等位基因（allele）；）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基因复等位基因。A5A5A10A10B40B40B16B16A1A1A2A2B8B8B35B35甲甲（6#）乙乙（6#）在体细胞两条染色体上的组合称为在体细胞两条染色体上的组合称为基因型基因型，其表达的，其表达的HLA抗原特异性型别称为抗原特异性型别称为表型表型。HLA基因座位的复等位基因基因座位的复等位基因478 805 25652773 A B C DRB1 DQB1 多基因性：多基因性：多基因性：多基因性：是指是指同一个体同一个体同一个体同一个体中中HLA复合体基因座位复合体基因座位在数量和结构上的多样性。在数量和结构上的多样性。如编码如编码HLA-I类分子的基因位点有类分子的基因位点有3个，即个，即A、B、C位点，均能编码位点，均能编码HLA-I类分子。类分子。多基因性：多基因性：多基因性：多基因性：多基因性和共显性：多基因性和共显性：多基因性和共显性：多基因性和共显性：共显性表达：共显性表达：Co-dominant Expression-一对等位基因同为显性。一对等位基因同为显性。例如：如果每条染色体上有例如：如果每条染色体上有6个个HLA基因座位基因座位（HLA-A，B，C，DP，DQ，DR），），那么在细胞那么在细胞表面最多可能同时有表面最多可能同时有12种不同的种不同的HLA分子表达。分子表达。Co-dominant Expression of MHC Proteins因此，在无关个体因此，在无关个体中很难找到完全相中很难找到完全相同的同的HLA表型表型多态性多态性多态性多态性是一个是一个群体群体群体群体的概念，指一个基因座位存在两种的概念，指一个基因座位存在两种以上等位基因，在以上等位基因，在群体群体中可以编码多种抗原分子中可以编码多种抗原分子多基因性多基因性多基因性多基因性是指是指 复合体由多个位置相邻的基因座位所复合体由多个位置相邻的基因座位所组成组成,编码产物具有相同或相似的功能编码产物具有相同或相似的功能。多态性多态性和和多基因性多基因性的区别：的区别：多态性：多态性：着重于群体中各座位等位基因的变化；着重于群体中各座位等位基因的变化；多基因性：多基因性：着重于同一个体中着重于同一个体中MHC基因座位的变化。基因座位的变化。二、连锁不平衡和单元型二、连锁不平衡和单元型连锁不平衡：连锁不平衡：基因频率：基因频率：群体中某一特定等位基因在该基因座中所有等群体中某一特定等位基因在该基因座中所有等位基因总数中所占的比率。位基因总数中所占的比率。连锁不平衡：连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在同一染色体上的几率高于随机出现的频率。同时出现在同一染色体上的几率高于随机出现的频率。DQB1*0701DRB1*090120%20%基因座位基因座位基因频率基因频率理论连锁频率理论连锁频率实际连锁频率实际连锁频率4%12%单元型单元型（haplotype）：）：指染色体上指染色体上MHC不同座位不同座位等位基因的特定组合。等位基因的特定组合。紧密连锁于一条染色体上的紧密连锁于一条染色体上的MHC各基因，作为整体各基因，作为整体单位遗传给子代单位遗传给子代。A1A1A2A2B8B8B35B35单元型单元型 A1、B8/A2、B35nMHC基因为单元型（基因为单元型（Haplotype）遗传方式，共遗传方式，共显性表达显性表达n子女与父母有一半子女与父母有一半HLA相同相同n子妹间子妹间1/4机率完全相同，完全不同；机率完全相同，完全不同；1/2机率一机率一半半HLA相同相同单元型较之单一座位的单元型较之单一座位的HLA基因型更能显示人种和基因型更能显示人种和地理上的差别；检测单元型更有助于寻找可靠的组地理上的差别；检测单元型更有助于寻找可靠的组织配型。织配型。单元型（单元型（haplotype）HLA多态性的意义多态性的意义Example:如果如果 MHC X 是人群中唯一的是人群中唯一的 MHC分子分子人群存活机体会：0个休存活机会：0能攻击 MHC X的病原体MHCXX如果人群中每一个个体有两种如果人群中每一个个体有两种MHC分子分子,MHC X 和和 Y对个体的影响：对个体的影响：取决于其基因型取决于其基因型病原体能攻击病原体能攻击MHC XMHCXXMHCXY群体的存活情况：部分群体的存活情况：部分MHCYY但是其部分但是其部分序列能够被序列能够被 MHC Y结合结合HLA多态性的意义多态性的意义HLA多态性的产生及意义多态性的产生及意义多态性主要为经典的多态性主要为经典的类基因和类基因和类基因，其产物主类基因，其产物主要与抗原提呈有关。要与抗原提呈有关。HLA多态性的产生是多态性的产生是变异变异和和自然选择自然选择的共同结果。的共同结果。MHC的多态性从基因储备上造就了人群中个体间的多态性从基因储备上造就了人群中个体间对抗原入侵和反应性和易感性的差异。这一现象的对抗原入侵和反应性和易感性的差异。这一现象的群体效应，赋予物种强大的应变能力，使之能够应群体效应，赋予物种强大的应变能力，使之能够应付外界的多变的环境条件和病原体的入侵，而这也付外界的多变的环境条件和病原体的入侵，而这也是长期自然选择的结果。是长期自然选择的结果。也为器官移植寻找也为器官移植寻找HLA匹配的供体带来困难。匹配的供体带来困难。保证了物种的延续和稳定保证了物种的延续和稳定随机婚配的人群中随机婚配的人群中HLA可提呈不同可提呈不同Ag信息信息免疫应答反应有高、中、低之分免疫应答反应有高、中、低之分不同个体针对同一抗原应答水平相异不同个体针对同一抗原应答水平相异不同个体的对同一种病的抵抗力不同不同个体的对同一种病的抵抗力不同第三节第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用n 抗原肽和抗原肽和HLA分子相互作用的特点分子相互作用的特点n 抗原肽和抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础HLA或或MHC分子结合并提呈抗原供分子结合并提呈抗原供TCR识别识别MHC以其产物结合抗原肽并提呈给以其产物结合抗原肽并提呈给TCR识别，识别，必然涉及到必然涉及到MHC分子和抗原肽的相互作用。分子和抗原肽的相互作用。两类两类MHC分子是如何结合抗原的，其结合和提分子是如何结合抗原的，其结合和提呈的抗原肽有何区别呢？呈的抗原肽有何区别呢？n 抗原肽和抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础类分子：类分子：凹槽两端封闭，接纳的凹槽两端封闭，接纳的Ag肽短，肽短，810aa；类分子：类分子：凹槽两端开放，接纳的凹槽两端开放，接纳的Ag肽长，肽长，1317aa。1、抗原（、抗原（Ag）结合槽）结合槽MHC I和和MHC II类分子的抗原结合槽类分子的抗原结合槽 2 2-M-Ma a-chain-chainPeptidePeptidea a-chain-chainb b-chain-chainPeptidePeptideMHC I和和MHC II类分子的抗原结合槽类分子的抗原结合槽1、抗原（、抗原（Ag）结合槽）结合槽锚定位：锚定位：Ag肽链上与凹槽结合的特定部位肽链上与凹槽结合的特定部位锚定残基锚定残基（anchor residue）:锚定位上被结合的氨基酸残基锚定位上被结合的氨基酸残基能能够够和同一类和同一类MHC分子结合的分子结合的抗原肽，都含有抗原肽，都含有共同基序共同基序(consensus motif)，其锚定位和锚定残基往往相同或相似。，其锚定位和锚定残基往往相同或相似。2、结合部位、结合部位p2p2p3p4p4p5p5p6p7p8p8p9p9HLA-I类分子类分子2、结合部位、结合部位q 第第2和第和第9位氨基酸残基构成位氨基酸残基构成锚定位锚定位。q 第第2位的氨基酸多为亮氨酸（位的氨基酸多为亮氨酸（L）或甲硫氨酸（或甲硫氨酸（M）q 第第9位的氨基酸多为亮氨酸（位的氨基酸多为亮氨酸（L）或缬氨酸（或缬氨酸（V）q MHC I识别的抗原肽的识别的抗原肽的共同基序共同基序为为x-L/M-x(6)-L/VP EIMSFHLA V TLKQTLP S ALSIKLR T RLTQLVNCQSYAp1p1p5p6p7p8p9p9p2p3p4p42、结合部位、结合部位YFQ G GQRA SA S GIDTFYPIR TIVK S NKPAIRFG KDLQ N ALV N HHEN M TGT K YAYTL SSV P EKALLLLV FYS W AFE LYY T SGYYVR E PLNVN S PTT V LVEP PHLA-II类分子类分子专一性：专一性：特定特定MHC分子可凭借其所需要的共同基序选择性分子可凭借其所需要的共同基序选择性地结合抗原肽，不同的地结合抗原肽，不同的MHC分子可以提呈同一抗原的不同分子可以提呈同一抗原的不同的表位，使不同个体（的表位，使不同个体（MHC不同）对同一抗原的应答强度不同）对同一抗原的应答强度有所区别。有所区别。n 抗原肽和抗原肽和HLA分子相互作用的特点分子相互作用的特点P EIMSFHLA VTLKQTLP S ALSIKLR T RLTQLVNCQSYASpecificitySpecificity and flexibilityflexibility of peptide-HLA I interaction专一性和包容性专一性和包容性L:leucine V:valine n 抗原肽和抗原肽和HLA分子相互作用的特点分子相互作用的特点YFQ G GQRA SA S GIDTFYPIR TIVK S NKPAIRFG KDLQ N ALV N HHEN M TGT K YAYTL SSV P EKALLLLV FYS W AFE LYY T SGYYVR E PLNVN S PTT V LVEP PSpecificitySpecificity and flexibilityflexibility of peptide-HLA II interaction专一性和包容性专一性和包容性NH2cleftAnchor residueHLA-IICOOHPeptiden 抗原肽和抗原肽和HLA分子相互作用的特点分子相互作用的特点第四节第四节 MHC分子的生物学功能分子的生物学功能n 作为调节分子参与固有免疫应答作为调节分子参与固有免疫应答n 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答1.T细胞通过细胞通过TCR对抗原肽和对抗原肽和MHC分子分子双重识别双重识别。CD8+CTLMHCI类分子提呈的内源性抗原肽类分子提呈的内源性抗原肽 CD4+Th 识别识别MHCII类分子提呈的外源性抗原类分子提呈的外源性抗原 即：即：T细胞在抗原识别和发挥效应中的细胞在抗原识别和发挥效应中的MHC限制性。限制性。2.MHC分子参与构成自身免疫性，参与对非己分子参与构成自身免疫性，参与对非己MHC抗原的应答，参与抗原的应答，参与T细胞在胸腺中的分化和选择。细胞在胸腺中的分化和选择。3.MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。是疾病易感性个体差异的主要决定者。4.MHC参与构成种群基因结构的异质性。参与构成种群基因结构的异质性。一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答T细胞识别抗原肽的同时还要识别特定类别的自身细胞识别抗原肽的同时还要识别特定类别的自身MHC分子分子而发挥免疫学效应称而发挥免疫学效应称MHC限制性限制性。MHC中免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调中免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控，主要表现在以下三方面：控，主要表现在以下三方面：经典的经典的类基因编码补体成分，参与补体反应和免疫类基因编码补体成分，参与补体反应和免疫性疾病的发生。性疾病的发生。非经典非经典类基因和类基因和MIC基因产物以不同亲和力结合激基因产物以不同亲和力结合激活性或抑制性受体，调节活性或抑制性受体，调节NK细胞和部分杀伤性细胞细胞和部分杀伤性细胞的活性。的活性。炎症相关基因参与炎症反应和应激反应炎症相关基因参与炎症反应和应激反应。二、作为调节分子参与固有免疫应答二、作为调节分子参与固有免疫应答第五节第五节 HLA与临床医学与临床医学一、一、HLA与器官移植与器官移植二、二、HLA异常表达与疾病的关系异常表达与疾病的关系三、三、HLA与疾病的关联与疾病的关联四、四、HLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学五、五、HLA与输血反应与输血反应n供受体间供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活的相似性越强，器官移植的成活率越高。率越高。n通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生同同胞兄妹胞兄妹近亲近亲远亲远亲无亲缘者。无亲缘者。n在肾移植中，各位点座位配合的重要性依次为在肾移植中，各位点座位配合的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A一、一、HLA与器官移植与器官移植HLA-I类抗原表达异常：如肿瘤细胞类抗原表达异常：如肿瘤细胞HLA-I类分类分子表达量减少或消失。子表达量减少或消失。HLA-II类抗原表达异常：许多自身免疫病中，原类抗原表达异常：许多自身免疫病中，原先不表达先不表达HLA II分子的上皮细胞，可被诱导表达分子的上皮细胞，可被诱导表达HLA II分子。分子。二、二、HLA异常表达与疾病的关系异常表达与疾病的关系三、三、HLA与疾病的关联与疾病的关联定义：定义：带有某种特定型别带有某种特定型别HLA的个体易患某一疾病或对该疾的个体易患某一疾病或对该疾病具有较强的抵抗力，称为病具有较强的抵抗力，称为HLA和疾病关联。和疾病关联。群体分子流行病学调查显示，某些群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种疾病的发生与一种或几种HLA抗原抗原的表达相关，因此的表达相关，因此HLA作为一种疾作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。助诊断、预测、分类及预后判断。强直性脊柱炎与强直性脊柱炎与强直性脊柱炎与强直性脊柱炎与HLA-B27HLA-B27带有某种带有某种带有某种带有某种HLAHLA型别不代表一定会患病型别不代表一定会患病型别不代表一定会患病型别不代表一定会患病。ankylosing spondylitis 四、四、HLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学在基因和所编码产物二个水平同时检测在基因和所编码产物二个水平同时检测HLA基因基因型，可进行亲子关系及死亡者身份等方面的法医型，可进行亲子关系及死亡者身份等方面的法医学鉴定。学鉴定。五、五、HLA与输血反应与输血反应多次输血后发生非溶血性输血反应，表现为发热、多次输血后发生非溶血性输血反应，表现为发热、白细胞减少及荨麻疹等，是由于白细胞减少及荨麻疹等，是由于HLA型别不合引型别不合引起的。起的。MHC-I类和类和 MHC-II类分子比较类分子比较肽链肽链 结结构域构域构域构域 抗原抗原抗原抗原结结合槽合槽合槽合槽组组成成成成与与与与T T T T细细胞胞胞胞CDCDCDCD分子分子分子分子结结合合合合 提呈抗原提呈抗原提呈抗原提呈抗原类别类别组织组织分布情况分布情况分布情况分布情况功能功能功能功能 (课课后后后后总结总结！)
