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药物溶液的形成理论第1页，本讲稿共26页第二章 药物溶液的形成理论中山大学药学院中山大学药学院 胡海燕胡海燕 Phone:39943118 Address:Room120,SPS Building Email: 第2页，本讲稿共26页主要内容药用溶剂的种类及性质药物的溶解度药物的溶解速度 第3页，本讲稿共26页在新制剂研究发中，溶解度至关重要l各类制剂必须在体内溶解后才能透过生物膜而吸收.l药品分析l有效成分分离提取研究溶解度的重要意义第4页，本讲稿共26页研究溶解度的重要意义1.影响剂型的选择（固体/液体，溶液/乳剂/混悬）2.影响液体制剂的volume体积3.影响药物的absorption吸收 1mg/ml4.影响药物的availability生物利用度第5页，本讲稿共26页FDA关于药物的分类第6页，本讲稿共26页药用溶剂的种类及性质种类 水 非水溶剂 7类，注意适用范围。比如适用于注射、口服、外用？醇类（乙醇、丙二醇、PEG400）油类（植物油）第7页，本讲稿共26页介电常数（相反电荷在溶液中分开的能力）溶剂越大极性越大。表2-1 弱极性溶质在极性混合溶剂中，溶解度与呈负相关，极性溶质在弱极性和非极性混合溶剂中，溶解度与呈正相关。溶解度参数（同种分子的内聚力）溶剂越大极性越大。两溶剂越接近越互溶。比如生物膜的平均值约为21，很接近正辛醇的值，这就是为什么常用其作为药物分配系数的油相。药用溶剂的种类及性质第8页，本讲稿共26页溶解度定义 溶解度(Solubility)反映药物溶解性的重要指标，是指物质在饱和溶液中的浓度。表示方法 一般的化学手册或溶解度手册用“100g溶剂或饱和溶液中溶解该物质的最大克数”表示 咖啡因 1.46%注意是，是溶剂还是溶液，注意压力和温度 第9页，本讲稿共26页极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1不到10ml中溶解；溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30不到100ml中溶解；微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100不到1000ml中溶解;极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000不到10000ml中溶解；几乎不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。近似描述溶解度第10页，本讲稿共26页High solubility 在胃肠道相应的pH环境下250 ml介质能完全溶解的一日剂量。（1mg/ml，剂量300mg和30mg）第11页，本讲稿共26页溶解度特性溶解度intrinsic solubility 特性溶解度指纯药物在溶剂中不发生解离与缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度。口服药物的IS小于1mg/ml就可能出现吸收问题。表观溶解度apparent solubility 不考虑溶解度受药物的pKa、纯度或溶液中其它成分、同离子效应、药物表面对空气的吸附程度等多种因素的影响，所测得的称表观溶解度第12页，本讲稿共26页表观溶解度的测定 取过量的药物加入到定量溶剂中，在恒定温度（通常为25或37）振摇，观察药物在溶液中的溶解情况，直至达到饱和,测定药物溶液浓度即得。tc ctc*溶解度第13页，本讲稿共26页特性溶解度的测定在不同过量程度下,测定平衡溶解度,得右图+表示在该溶液中药物发生解离；杂质成分对药物有复合及增溶作用-发生抑制溶解的同离子效应SM+-S0无解离与缔合，无相互作用溶解度tc ctc*第14页，本讲稿共26页影响药物溶解度的因素及增加的方法l药物分子结构 分子间作用力 氢键作用力 可溶性盐 引入亲水基团l溶剂化作用和水合作用 使药物在溶剂中和水中的溶解度降低第15页，本讲稿共26页影响药物溶解度的因素及增加的方法影响药物溶解度的因素及增加的方法l多晶型 同一药物，由于结晶条件不同(溶剂温度冷却速度)，形成结晶时分子排列与晶格结构不同，形成不同晶型。其熔点、溶解度和溶解速度都可能不同。其中无定形无晶格结构，无明显晶格束缚，自由能大，溶解度和溶解速度较结晶大。结晶形r2 表面张力，固体药物的密度，M分子量 Ostwald-Freundlich方程,随粒径的减小溶解度增大。第17页，本讲稿共26页影响药物溶解度的因素及增加的方法影响药物溶解度的因素及增加的方法l pH对于弱碱性药物，有 pH=pKa+lgS0/(S-S0)对于弱酸性药物，有 pH=pKa+lg(S-S0)/S0 pH变化一个单位，表观溶解度呈10倍的变化。l 同离子效应 药物的解离型或盐是限制溶解的组分，加入相关离子会降低药物溶解度，称同离子效应。盐酸黄连素第18页，本讲稿共26页混合溶剂 与水以任意比混合，能增加难溶性药物溶解度的溶剂。与种类比例有关。潜溶 cosolvency 潜溶剂 cosolvent 90%乙醇 是苯妥英钠的潜溶剂影响药物溶解度的因素及增加的方法影响药物溶解度的因素及增加的方法温度的影响 HS0吸热第19页，本讲稿共26页影响药物溶解度的因素及增加的方法影响药物溶解度的因素及增加的方法第20页，本讲稿共26页添加物的影响 助溶剂 hydrotrope 有机酸及钠盐；有机酸及钠盐；酰胺类化合物。酰胺类化合物。与药物形成可溶性络合物、复盐、缔合物等，多为低分子化合物，不包括胶体电解质和表面活性剂。I2+KIKI3（络合物）（络合物）茶碱在水中的溶解度为1:120，用乙二胺助溶形成氨茶碱可达到1:5。影响药物溶解度的因素及增加的方法影响药物溶解度的因素及增加的方法第21页，本讲稿共26页增溶剂 solubilizer 增溶机理-形成胶束。l利用包合技术/固体分散技术 环糊精/固体分散体影响药物溶解度的因素及增加的方法表面活性剂第22页，本讲稿共26页药物溶出速度药物溶出速度溶出速度表示方法 溶出过程包括两个连续的阶段，药物在表面溶解成饱和层，然后在扩散作用下形成扩散层。可用Noyes Whitney方程描述：C为时间t时的药物浓度，S为固体药物表面积，D为药物扩散系数，h为扩散层厚度，V为溶出介质体积，CS为药物饱和溶液浓度。第23页，本讲稿共26页CshC药物溶出速度药物溶出速度饱和层扩散层第24页，本讲稿共26页影响因素和增加方法减小粒径减小粒径 增大增大S增大扩散系数增大扩散系数 D体积大，达到漏槽条件体积大，达到漏槽条件 加快搅拌速度加快搅拌速度 减少减少h溶出介质的种类和体积溶出介质的种类和体积 增大增大CS-C药物溶出速度药物溶出速度第25页，本讲稿共26页为何浸渍法比渗漉法提取效率低？问题第26页，本讲稿共26页
