生物制药教学ppt课件-第一章-绪论.ppt

第一节概述第一章：绪论第一章：绪论1 生物技术制药概念生物技术制药概念生物技术制药概念：即即即 采用现代生物技术采用现代生物技术采用现代生物技术(或或或生物工程）的方法生产医药医用制品的过程生物工程）的方法生产医药医用制品的过程生物工程）的方法生产医药医用制品的过程，叫作生物技术制药。叫作生物技术制药。叫作生物技术制药。生物技术生物技术生物技术(biotechnologybiotechnologybiotechnology，即借助于某些活的微生物、，即借助于某些活的微生物、，即借助于某些活的微生物、植物或动物体、或生物体物质来改良动植物或作为特别植物或动物体、或生物体物质来改良动植物或作为特别植物或动物体、或生物体物质来改良动植物或作为特别用途而培养微生物的技术用途而培养微生物的技术用途而培养微生物的技术)包括包括包括：基因工程、细胞工程、：基因工程、细胞工程、：基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程、生化工程、蛋白质工程、抗体工程酶工程、发酵工程、生化工程、蛋白质工程、抗体工程酶工程、发酵工程、生化工程、蛋白质工程、抗体工程等方面的内容。等方面的内容。等方面的内容。生物工程生物工程生物工程生物工程生物工程生物工程（bioengineering,bioengineering,bioengineering,指运用生物化学、分子生指运用生物化学、分子生指运用生物化学、分子生物学、微生物学、遗传学等原理与生化工程相结合，将物学、微生物学、遗传学等原理与生化工程相结合，将物学、微生物学、遗传学等原理与生化工程相结合，将活的生物体、生命体或生命过程实行产业化的过程活的生物体、生命体或生命过程实行产业化的过程活的生物体、生命体或生命过程实行产业化的过程)，是，是，是生物技术的统称。基因工程是现代生物工程的核心。生物技术的统称。基因工程是现代生物工程的核心。生物技术的统称。基因工程是现代生物工程的核心。一一.有关定义有关定义2生物药物生物药物是指运用生物学、医学、生物化是指运用生物学、医学、生物化学等研究成果学等研究成果,从生物体、生物组织、细胞、从生物体、生物组织、细胞、体液等体液等,综合利用物理学、化学、生物化学、综合利用物理学、化学、生物化学、生物技术、药学等学科的原理和方法制造的生物技术、药学等学科的原理和方法制造的一类用于一类用于预防、治疗和诊断的制品预防、治疗和诊断的制品。生物药物的原料来源生物药物的原料来源1.1.天然生物材料天然生物材料:动物、植物、微生物动物、植物、微生物等。等。2.2.人工生物材料人工生物材料:免疫法制备的动物免疫法制备的动物原料、基因工程技术制备的微生原料、基因工程技术制备的微生物或其它细胞原料。物或其它细胞原料。3生物技术制药开发领域（产品）糖类药物（如葡萄糖注射液等）脂类药物（如甘油、亚麻酸等）多肽、蛋白类药物（如胰岛素、白蛋白等）氨基酸类药物（如甘氨酸注射液等）酶类药物（如过氧化物歧化酶等）基因、核酸类药物（如肌苷等）抗生素（如青霉素、头孢菌素等）手性药物（如异丙肾上腺素等）动植物细胞培养药物（如干细胞培养等）4 分子生物学医药生物技术分子生物学医药生物技术 微生物学生物技术疫苗微生物学生物技术疫苗 生物化学生物化学生物技术诊断生物技术诊断 遗传学农业生物技术遗传学农业生物技术 细胞生物学家畜生物技术细胞生物学家畜生物技术 化学工程海洋生物技术化学工程海洋生物技术现代生物技术的基础学科和分支回顾现代生物技术的基础学科和分支回顾现代生物技术的基础学科和分支回顾现代生物技术的基础学科和分支回顾现代生物技术现代生物技术5二、发展简史二、发展简史 1.1.传统生物技术阶段传统生物技术阶段 公元前公元前60006000年古代巴比伦人酿造啤酒年古代巴比伦人酿造啤酒 公元前公元前40004000年埃及人发酵面包年埃及人发酵面包 我国殷朝我国殷朝 制酱制酱 周朝周朝 制醋制醋 特点特点:自然发酵、全凭经验自然发酵、全凭经验6 近代生物技术阶段近代生物技术阶段 1796179617961796年，发明了用年，发明了用牛痘疫苗牛痘疫苗牛痘疫苗牛痘疫苗治疗天花，从治疗天花，从此用生物制品预防传染病得以肯定。此用生物制品预防传染病得以肯定。1860186018601860年，发现了年，发现了细菌细菌细菌细菌，开创了第一次药学革，开创了第一次药学革命，为抗生素的发现奠定了基础。命，为抗生素的发现奠定了基础。1941194119411941年年青霉素青霉素青霉素青霉素开发成功，标志着抗生素时代开发成功，标志着抗生素时代的开创，推动了发酵工业的快速发展。的开创，推动了发酵工业的快速发展。5050年代是抗生素发现的黄金时代，各种不同年代是抗生素发现的黄金时代，各种不同类型的抗生素被相继发现；同期又发现了类型的抗生素被相继发现；同期又发现了黑根霉可进一步转化孕酮成黑根霉可进一步转化孕酮成11-11-羟基孕酮，羟基孕酮，从而使考的松大量生产。在抗生素新药的从而使考的松大量生产。在抗生素新药的研究与开发中开始采用研究与开发中开始采用HTSHTS（高通量药物筛高通量药物筛选技术）选技术）。7现代生物技术阶段1982年年，第一个第一个基因工程药物人胰岛素人胰岛素上市。10年后，已上市的基因工程活性肽、活性蛋白已有19种。80年代末和年代末和90年代初年代初，基因治疗基因治疗和糖链工程糖链工程开始进入实用化发展时期。生物制药理论的另一重大认识就是认识到生物多样性生物多样性对生物制药的决定性影响，如高效抗癌药紫杉醇(促进癌细胞微管聚合的抗肿瘤药物)的发现来自偶然。另外，人类基因库的多样性为寻找疾病基因，从而为以后的新药研制与开发奠定了基础。8虽然整整花了二十年，紫杉醇才完成了从公布（1971年）至批准临床用药（1992年）这一过程，但由于其高效低毒的药性，当年销售额即突破2亿美元。七年间全球市场销售额突破10亿美元。即使是上市较早的长春碱和长春新碱等植物抗癌药，销售额至今只有2亿多美元。由此，紫杉醇创造了植物抗癌药单一制剂的销售奇迹。在发展初期，紫杉醇只能从二种原料中提取生产：一种来自各种红豆杉树皮；另一种是从欧洲观赏紫杉枝条里提取出“10-浆果赤霉碱”。后者需要经过半合成而成，生成多西他赛（多烯紫杉醇）。虽然其结构与天然提取紫杉醇十分相似，且这两种原料药均为国际医药市场上的畅销原料药产品，并长期处于供不应求状态，但据有关部门估计，紫杉醇原料药与多烯紫杉醇原料药的销量之比大约为10:1，因此，各种红豆杉树皮成了紫杉醇最主要的原料来源。是世界上公认的濒临灭绝的天然珍稀抗癌植物.第四纪冰川遗留下来的古老树种，在地球上已有250万年的历史。常绿针叶，结樱桃大的奇特红豆果。全世界自然分布极少，对生长环境要求特别，生长于海拔25003000公尺的深山密林之中，成材需50250年。为国家一级重点保护植物.由于红豆杉仅分布于中国、印度、缅甸、阿富汗、朝鲜、日本、美国、加拿大、俄罗斯等国家的特殊地带，数量有限。同时，紫杉醇在红豆杉中的含量极低（一般纯结晶收取率只有0.01）。使得紫杉醇产量远远无法满足市场需求，一货难求的情况直接致使其原料价格曾高达1000美元/克。这一现象止到半合成法问世、第三方加入紫杉醇制造业才得以好转。910 我国自70年代末80年代初开始进行现代生物技术的研究与开发。我国在基因工程和细胞工程技术方面的研究水平与国外先进水平相比差距已不大，中下游技术有了很大的进展，国内已建立了40多个临床药理试验基地，若干个生物工程中试基地。大中型制药企业已开始投人开发。生物技术药品开始实现产业化。111996统计资料表明：研究开发的生物技术药物品种63%在北美，25%在欧洲，7%在日本，5%在世界其它地方。生物技术药品市场45%在美国，28%在欧洲，37%在世界各地，通过对各国生物技术及其产品的专利申请分析进一步表明欧欧美在生物技术的研究开发中占有很大比美在生物技术的研究开发中占有很大比重重。12表表1 1世界生物技术专利分布世界生物技术专利分布（1996年）年）地区或国家地区或国家生物技术专利生物技术专利/%药物专利药物专利/%人人DNA序列专利序列专利/%美国美国(USA)595140欧洲欧洲(Europe)193324日本日本(Japan)171233其它其它(Other)543总计总计(Total)10010010013 卫生部科技司于修成对全国除西藏以外的个省份卫生系统中有条件开展生物技术的单位最近年（截至年）的研究现况进行了问卷调查。调查结果显示，我国各地区生物医药技术的发展不平衡发展不平衡，与各地区经济发展水平呈正相关；研究人才梯队已经初步形成研究人才梯队已经初步形成，结构比较合理，学科带头人以国内培养占据绝对优势；项目资金投入相差很大，总体上投入力度不够总体上投入力度不够，政府资金支持仍居主导地位；自主开发项目的专利申请数量很少专利申请数量很少，反映出专利意识不强；各地区对生命伦理认知有明显对生命伦理认知有明显差异差异，半数以上单位未设立医学伦理委员会。从研从研究文献发表情况看究文献发表情况看，我国干细胞干细胞研究文献数量已经接近美国，基因治疗和组织工程基因治疗和组织工程方面研究文献量已经超过美国，但基因诊断基因诊断文献量远远落后于美国。14不能忘记的人不能忘记的人在在在在1865186518651865年他根据豌豆七对年他根据豌豆七对年他根据豌豆七对年他根据豌豆七对不同性状的杂交实验不同性状的杂交实验不同性状的杂交实验不同性状的杂交实验,发现发现发现发现生殖细胞成熟中同对因子生殖细胞成熟中同对因子生殖细胞成熟中同对因子生殖细胞成熟中同对因子分离分离分离分离,异对因子自由组合两异对因子自由组合两异对因子自由组合两异对因子自由组合两条遗传规律条遗传规律条遗传规律条遗传规律,即遗传学分离即遗传学分离即遗传学分离即遗传学分离规律和自由组合规律规律和自由组合规律规律和自由组合规律规律和自由组合规律.为遗为遗为遗为遗传学提供了数学基础传学提供了数学基础传学提供了数学基础传学提供了数学基础,创立创立创立创立了孟德尔学派。了孟德尔学派。了孟德尔学派。了孟德尔学派。MendelMendel 奥地利原天主教神父奥地利原天主教神父奥地利原天主教神父奥地利原天主教神父15孟德尔碗豆杂交实验孟德尔碗豆杂交实验16不能忘记的人不能忘记的人T H MorganT H MorganT H MorganT H Morgan（1866-19451866-19451866-19451866-1945）美国遗传学家美国遗传学家美国遗传学家美国遗传学家 从从从从1910191019101910年到年到年到年到30303030年代他在果蝇年代他在果蝇年代他在果蝇年代他在果蝇遗传实验中进一步证实了孟德遗传实验中进一步证实了孟德遗传实验中进一步证实了孟德遗传实验中进一步证实了孟德尔分离定律和自由组合定律。尔分离定律和自由组合定律。尔分离定律和自由组合定律。尔分离定律和自由组合定律。他的两大重要发现：一是发现他的两大重要发现：一是发现他的两大重要发现：一是发现他的两大重要发现：一是发现基因在染色体上，二是发现遗基因在染色体上，二是发现遗基因在染色体上，二是发现遗基因在染色体上，二是发现遗传的基因链锁和互换定律。建传的基因链锁和互换定律。建传的基因链锁和互换定律。建传的基因链锁和互换定律。建立了摩尔根基因学说。立了摩尔根基因学说。立了摩尔根基因学说。立了摩尔根基因学说。他的格言：他的格言：他的格言：他的格言：“实验方法的本实验方法的本实验方法的本实验方法的本质在于每一种见解和假说都必质在于每一种见解和假说都必质在于每一种见解和假说都必质在于每一种见解和假说都必须通过实验的检验，然后才被须通过实验的检验，然后才被须通过实验的检验，然后才被须通过实验的检验，然后才被承认其科学地位。承认其科学地位。承认其科学地位。承认其科学地位。17摩尔根“果蝇的伴性实验”18不能忘记的人不能忘记的人 J D Watson F H C CrickJ D Watson F H C Crick 1953195319531953年年年年4 4 4 4月月月月25252525日，日，日，日，英国英国英国英国自然自然自然自然杂志发杂志发杂志发杂志发表了沃森和克立克的表了沃森和克立克的表了沃森和克立克的表了沃森和克立克的文章文章文章文章“核酸的分子结核酸的分子结核酸的分子结核酸的分子结构构构构 DNA DNA DNA DNA的一个结构的一个结构的一个结构的一个结构模型模型模型模型”。标志着。标志着。标志着。标志着DNADNADNADNA双双双双螺旋结构的建立，从螺旋结构的建立，从螺旋结构的建立，从螺旋结构的建立，从此，遗传学和生物学此，遗传学和生物学此，遗传学和生物学此，遗传学和生物学的历史从细胞阶段进的历史从细胞阶段进的历史从细胞阶段进的历史从细胞阶段进入了分子阶段。入了分子阶段。入了分子阶段。入了分子阶段。19不能忘记的人不能忘记的人F Sanger W GilbertF Sanger W Gilbert 桑格（英国化学家）桑格（英国化学家）桑格（英国化学家）桑格（英国化学家）最早测定胰岛素的氨基酸最早测定胰岛素的氨基酸最早测定胰岛素的氨基酸最早测定胰岛素的氨基酸顺序获得顺序获得顺序获得顺序获得1958195819581958年诺贝尔化年诺贝尔化年诺贝尔化年诺贝尔化奖。奖。奖。奖。22222222年后，他因测定了年后，他因测定了年后，他因测定了年后，他因测定了一种噬菌体的一级结构获一种噬菌体的一级结构获一种噬菌体的一级结构获一种噬菌体的一级结构获1980198019801980年的诺贝尔化学奖。年的诺贝尔化学奖。年的诺贝尔化学奖。年的诺贝尔化学奖。吉尔伯特在吉尔伯特在吉尔伯特在吉尔伯特在DNADNADNADNA测序领测序领测序领测序领域，因其卓越的工作获得域，因其卓越的工作获得域，因其卓越的工作获得域，因其卓越的工作获得1980198019801980年诺贝尔化学奖。年诺贝尔化学奖。年诺贝尔化学奖。年诺贝尔化学奖。20不能忘记的人Paul Berg 伯格（美国生物化学家）伯格（美国生物化学家）伯格（美国生物化学家）伯格（美国生物化学家）通过把两个不同来源的通过把两个不同来源的通过把两个不同来源的通过把两个不同来源的DNADNADNADNA连结在一起并发挥其连结在一起并发挥其连结在一起并发挥其连结在一起并发挥其应有的生物学功能，证明应有的生物学功能，证明应有的生物学功能，证明应有的生物学功能，证明了完全可以在体外对基因了完全可以在体外对基因了完全可以在体外对基因了完全可以在体外对基因进行操作。他作为进行操作。他作为进行操作。他作为进行操作。他作为“重组重组重组重组DNADNADNADNA技术之父技术之父技术之父技术之父”于于于于1980198019801980年年年年获诺贝尔化奖。获诺贝尔化奖。获诺贝尔化奖。获诺贝尔化奖。21不能忘记的人KaryKary B Mullis B Mullis 19851985年穆利斯发明了年穆利斯发明了年穆利斯发明了年穆利斯发明了高效复制高效复制高效复制高效复制DNADNA片段的聚片段的聚片段的聚片段的聚和酶链式反应（和酶链式反应（和酶链式反应（和酶链式反应（PCRPCR）技术，利用该技术可从技术，利用该技术可从技术，利用该技术可从技术，利用该技术可从极其微量的样品中大量极其微量的样品中大量极其微量的样品中大量极其微量的样品中大量生产生产生产生产DNADNA分子，使基因分子，使基因分子，使基因分子，使基因工程获得了革命性发展。工程获得了革命性发展。工程获得了革命性发展。工程获得了革命性发展。22三、医药生物技术新进展医药生物技术产业化、商品化成高新技术产业之一。高投入、高风险、高利润,利润率达17.6%2000年全世界销售额1490亿美元。231.1.基础研究不断深入基础研究不断深入 新基因的克隆和基因表达调控的研究全面展开。以DNA、RNA和蛋白质为轴心的分子生物学理论和技术两大体系已基本完成。人类基因组计划已完成。241986年美国科学家达尔贝科提出的人类基因组计划，1990年启动该计划。23对染色体30亿对碱基，3.5万个基因进行测序。美国承担54%，英33%，日7%，法2.8%,德2.2%,中国1%。1999年中国加入人类基因组计划，投资3亿元，负责测定3号染色体3000万对碱基，2000年4月完成。25 2.新产品不断出现 20世纪80年代以来仅美、日开发的生物新药200多种。如：干扰素、白细胞介素、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、纤溶酶原激活剂、胰岛素、生长激素、乙肝疫苗等。263.新试剂新技术不断出现细胞移植用于:骨髓移植治疗白血病、免疫缺陷、再障性贫血等。基因治疗有:致死性遗传疾病、癌症、爱滋病、心脏病等。生物试剂开发单克隆抗体用于诊断和治疗，荧光抗体法、DNA探针、PCR等检测技术的建立。274.新型生物反应器和新型生物技术不断出现新型生物反应器有:气升式生物反应器、流化床式生物反应器、固定床式生物反应器、袋式或膜式生物反应器、中空纤维生物反应器等。28四、我国的医药生物技术已上市的基因工程药物和疫苗：1992年 乙型肝炎疫苗1995年 白细胞介素-21996年 1b-干扰素2a-干扰素 2b-干扰素1997年 粒细胞集落因子 红细胞生成素 29五、医药生物技术发展 21世纪是医药生物技术快速发展的时期的时期,生物制药、生物制药、生物制药、生物制药、化学药物、化学药物、化学药物、化学药物、中药形成三足鼎立中药形成三足鼎立中药形成三足鼎立中药形成三足鼎立,有效的为人有效的为人有效的为人有效的为人类健康服务。类健康服务。类健康服务。类健康服务。1.1.利用新发现的人类基因开发新型药物。利用新发现的人类基因开发新型药物。30 2.新型疫苗的研制 艾滋病疫苗和基因型癌疫苗等。3.基因工程活性肽的生产 基因药物:淋巴因子、生长因子、激素和酶 4.其它医药业将得到不断改造和 发展,早期诊断技术 转基因药材31六六 生物药物的性质生物药物的性质1、生物药物使用安全，毒性小生物药物使用安全，毒性小。2、生物药物的有效成分在生物材料中生物药物的有效成分在生物材料中浓度很低，杂质的含量相对较高。浓度很低，杂质的含量相对较高。如胰腺中脱氧核糖核酸酶的含量为0.004%，胰岛素的含量为0.002。生长激素抑制素(Somatostatin)在十万只羊的下丘脑中才含有lmg。323、生物药物的相对分子质量较大生物药物的相对分子质量较大。如酶类药物的相对分子质量介于一万到五十万之间，抗体蛋白的相对分子质量为五万到九十五万。多糖类药物的相对分子质量小的上千，大的可上百万。4、对酸碱、重金属、热等理化因素对酸碱、重金属、热等理化因素的变化较敏感。的变化较敏感。这类生物药物功能的发挥需要保持其特定的生理活性结构。335、生物制药所用的材料大多含有丰富的营养成分，利于微生物生长，故易易被微生物分解被微生物分解。另外，生产中搅拌力、生产中搅拌力、金属器械及空气等也可能对活性有影金属器械及空气等也可能对活性有影响响。因此，生产中必须全面严格控制，生产中必须全面严格控制，包括从原料选择和预处理、生产工艺、包括从原料选择和预处理、生产工艺、制剂成型、保藏、运输及使用各个环制剂成型、保藏、运输及使用各个环节节。34生物新药生物新药新生物技术药品，是利用重组DNA技术生产的药品。生物新药生物新药是指将生物体内的生理生理活性物质活性物质的遗传基因分离遗传基因分离出来，并通过大肠杆菌、酵母菌等宿主进行大量生产的药品(包括疫苗)，如胰岛素、干扰素、白细胞介素-2等。35生物新药的特点生物新药的特点(1)成分复杂成分复杂，大多是复杂的蛋白质混合物，不能简单地用其最终产品来鉴定，不像化学药品一样可对其成分进行精确的定性、定量分析。(2)不稳定不稳定，易变性，易失活。(3)易为微生物污染、破坏易为微生物污染、破坏。(4)生产条件的变化对产品质量影响较大生产条件的变化对产品质量影响较大。导入的基因在宿主细胞中的转录、翻译及翻译产物在细胞内运送、贮存或分泌的各个环节在加工放大时都有可能受到诸多因素的影响，产生或多或少的杂质。36生物新药的鉴定方法重组蛋白质药物：电泳方法：SDSPAGE、等电聚焦、免疫电泳免疫学分析方法：放射性免疫方法、放射性免疫扩散法、酶联免疫吸附法、免疫印迹受体结合方法HPLC肽图分析Edman N-末端序列分析法圆二色谱法核磁共振法37第二节生物技术的应用与制药业的特征38一、生物技术在制药领域中的应用目前，60%70%的生物技术成果集中应用于医药工业。生物制药就是把生物技术应用到药物制造领域，其中最主要的是基因工程方法,即利用克隆技术和组织培养技术,对DNA进行切割、插入、连接和重组，从而获得生物医药制品。生物药品是以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织为起始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备,并以生物学技术、分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活化制剂，包括菌苗、疫苗、毒素、类毒素、血清、血液制品、免疫制剂、细胞因子、抗原、单克隆抗体及基因工程产品（DNA重组产品、体外诊断试剂）等。39二、生物医药行业特征1.1.行业进入壁垒高行业进入壁垒高首先，生物医药行业技术高，主要表现在其高知识层次的人才和高新的技术手段。生物制药是一种知识密集、技术含量高、多学科高度综合互相渗透的新兴产业。以基因工程药物为例，上游技术(即工程菌的构建)涉及到目的基因的合成、纯化、测序，基因的克隆、导入，工程菌的培养及筛选；下游技术涉及到目标蛋白的纯化及工艺放大，产品质量的检测及保证。其次，生物医药行业药物申报要求高，国家药品管理当局对其实行特殊的审批管理制度。一个药品特别是生物医药品种从临床前的准备、临床试验、中试生产到申报批准生产，国家药品管理当局都要逐项进行严格的审查。40第三，药品作为一类直接涉及人民健康的特殊商品，其开发、生产、定价、销售、进出口等均受到特殊法律的规范、控制和管理，没有药证和生产许可证、GMP等规范认证的药品和企业不能合法进入医药市场。第四，生物制药投入高，雄厚的资金是生物制药开发成功的必要保障。目前，国外一个基因工程新药的开发费用平均需要510亿美元，并随新药开发难度的增加而增加。另外，生物制药对医药厂房和设备仪器的要求很高，且属于一次性投入，又需一大笔资金。412.2.研发周期长研发周期长生物药品从开始研制到最终转化为产品要经过很多环节，包括试验室研究阶段、中试生产阶段、临床试验阶段、规模化生产阶段、市场商品化阶段以及监督每个环节的严格复杂的药政审批程序，而且产品培养和市场培养较难。因此，开发一种新药周期较长，一般需要810年、甚至更长的时间。3.3.高收益高收益生物工程药物的利润回报率很高。一种新生物药品一般上市后23年即可收回所有投资，尤其是拥有新产品、专利产品的企业，一旦开发成功便会形成技术垄断优势，利润回报能高达10倍以上。这也是近年来生物医药成为国内外医药研究和产业化热点的主要原因。424.4.新药研制及产业化风险高新药研制及产业化风险高生物医药产品的开发孕育着较大的不确定风险。一是产品开发风险高。研制开发的任何一个环节都很关键，一节败下将前功尽弃，并且某些药物具有“两重性”，可能会在使用过程中出现不良反应而需要评价。一般来讲，一个生物工程药品的成功率仅有5%10%。二是市场竞争风险高。“抢注新药证书、抢占市场占有率”是开发技术转化为产品时的关键，也是不同开发商激烈竞争的目标，若被别人优先拿到药证或抢占市场，则全盘落空。43生物药物在生产的制备中特殊性 (1)提取纯化工艺复杂 (2)稳定性差 (3)易变质腐败 (4)注射用药要求44第三节我国生物医药产业发展现状与方向45我国生物技术药物的研究和开发起步较晚，直到20世纪70年代初才开始将DNA重组技术应用到医学上，但在国家产业政策（特别是国家“863”计划）的大力支持下，这一领域发展迅速，逐步缩短了与先进国家的差距。目前已有16种基因工程药物和若干种疫苗批准上市，另有十几种基因工程药物正在进行临床验证，还在研制中的药物约有数十种。特别是近两年我国自行研制的人SARS疫苗、禽流感疫苗等都达到当今国际生物医药的先进水平。国产基因工程药物的不断开发生产和上市，打破了国外生物制品长期垄断中国临床用药的局面；国产干扰素的销售市场占有率已经超过了进口产品，首创的一种新型重组人干扰素，已具备向国外转让技术和承包工程的能力，新一代干扰素正在研制之中。46随着国产生物药品的陆续上市，我国涌现出大批技术实力较强的企业。全国约有90多家基因工程产品开发研究单位，通过上游、中试、正试生产过程的大量实践，积累了丰富的经验，培养和锻炼了一大批从事生物技术的骨干，为我国21世纪生物技术领域的发展以及参与国际竞争打下了良好基础。根据有关部门预测，未来我国生物技术药物年均增长率不低于25%，2010年总产值可达150亿元人民币，我国生物医药行业的市场潜力诱人，市场扩容速度较快，发展前景十分广阔。47一、我国生物制药产业发展方向中草药及其有效生物活性成份的发酵生产改造抗生素生产工艺技术大力开发疫苗与酶诊断试剂开发重点是乙肝基因疫苗与单克隆抗体诊断试剂。开发活性蛋白与多肽类药物开发重点是干扰素、生活激素与T2PA等。开发靶向药物,以开发肿瘤药物为重点抗肿瘤药物紫杉醇注射液就属于该类药物。48人源化的单克隆抗体的研究开发目前的单克隆抗体,多为鼠源抗体,注入人体后会产生抗体或激发免疫反应。目前国外己研究噬菌体抗体技术,嵌合抗体技术,基因工程抗体技术以解决人源化抗体问题。发展氨基酸工业和开发甾体激素应用微生物转化法与酶固定化技术发展氨基酸工业和开发甾体激素,并对现在传统生产工艺进行改造。49血液替代品的研究与开发由于人血难免被各种病原体所污染,如艾滋病病毒及乙肝病毒等,因此利用基因工程开发血液替代品引人注目。人类基因组的研究人体约有10万个基因,由30亿个核苷酸组成,到目前人类己克隆的基因还不到4000个,只占人体基因组的3%4%。50二、中国：制药业潜力与障碍主题：主题：中国制药业的发展状况与复杂的市场环境。意义：意义：经历了近年来的迟缓增长，全球制药业普遍把中国市场视为新的增长点。然而，由于中国医疗体系的困境以及其他不利因素，中国的市场前景并不像业内认为的那样乐观。分析：分析：中国拥有一个规模巨大的药品市场。511 1、市场规模。、市场规模。关于中国药品市场的规模，不同的估算相差很远，之所以如此，部分原因在于制药业、化工业与生物技术产业存在相互重叠的部分。根据国家食品药品监督管理局（SFDA）的统计，去年中国的制药业总产值为544亿美元，约占世界总产值的5%。由于汇率问题，中国制药业的美元价值被低估了。即便如此，中国中国仍然是仅次于美国的世界第二大原料药生产国。仍然是仅次于美国的世界第二大原料药生产国。其原料药年产量为其原料药年产量为80 万吨，其中青霉素万吨，其中青霉素2.8 万吨，万吨，占世界总产量的占世界总产量的60%，维生素，维生素C9.8 万吨，占世界万吨，占世界总产量的总产量的50%。中国是药品净出口国，去中国是药品净出口国，去年的药品出口额超过年的药品出口额超过40 亿美元。亿美元。中药占中国药品总产量的25%左右。522 2、发展趋势、发展趋势。过去25年间，中国制药业的年增长率一直保持在增长率一直保持在18%-20%之间之间。庞大的中国人口正在迅速趋于老龄化，70岁以上的人口年均增长约3%，现在已逼近1.3亿。70岁以上的老年人占全国药品消费的一半左右。中国对于所谓“生活习惯病”的医疗服务需求正在不断膨胀。2003年，糖尿病药物的消费额为1.76亿美元左右，年均增长率接近年均增长率接近10%。中国拥有众多人口、低廉的成本和巨大的高素质医药人员队伍（药剂师总数超过37万人），因此是制药业进行临床试验的理想选择。53目前，无专利的仿制药约占中国药品总产量的97%。中国中国制药业的药品约有制药业的药品约有1,350种，分属种，分属24 个药品门类。个药品门类。然而，中国的新药开发却近乎空白。过去十年中，中国只有两种新药获得了国际销售权：过去十年中，中国只有两种新药获得了国际销售权：抗疟药青蒿素；抗疟药青蒿素；解毒药二巯丁二钠。解毒药二巯丁二钠。上世纪90年代，美国平均每年约有300种新药获得销售权。根据SFDA提供的数据，中国制药业的平均研发开支中国制药业的平均研发开支仅占净利润的仅占净利润的2%-5%，而国际平均水平则是销售额的，而国际平均水平则是销售额的15%-20%。外资参与：世界制药业巨头在中国市场上的份额约在14%-18%之间，地位并不突出：1、经营模式。外国企业通常以建立合资企业的方式进入中国市场，目前中外合目前中外合资的制药企业共有资的制药企业共有1,800 家左右。家左右。这些合资企业的生产以仿制药和老式专利药为主，或进口一定范围内的药品，在国内销售。542、知识产权。、知识产权。外国制药公司担心失去有价值的知识产权，因此对中国市场热情有限。举例来说，去年外国公司就遭受了两项重大损失：辉瑞失去了伟哥在中国的专利权；为了避免与一家特许生产商进行诉讼大战，葛兰素史克放弃了Rosiglitazone的专利权。这些事例表明了国际专利制度的弊端。另一方面，要制止公然侵犯药品知识产权的行为，中国政府还面临着很大困难。中国共有中国共有3,700 余家企业获得了余家企业获得了药品生产执照，也就是至少有一种产品符合药品生产执照，也就是至少有一种产品符合SDFA 的的药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范，而不完全合法的制药企业，而不完全合法的制药企业可能有数万家。可能有数万家。因此，如果外国企业在中国市场中的参与度过高，就会承担很大风险。55第四节有关生物工程与制药企业技术创新工作的途径56（一）要构筑生物工程与制药产业技术创新及产业化平（一）要构筑生物工程与制药产业技术创新及产业化平台。台。实现制药产业持续、快速、健康发展的关键，是创新和产业化，因此，要在创新上作文章，在产业化上下功夫。要以具有一定技术创新条件的企业为主，联合科研单位、高校院校，组建一批具有行业特点的新药研究重点实验室，和工程技术研究中心，采取政府资金引导，企业投采取政府资金引导，企业投入为主，项目实施带动、社会融资参股等方法，将其建入为主，项目实施带动、社会融资参股等方法，将其建设成符合新药开发规范要求的开发平台。设成符合新药开发规范要求的开发平台。重点实验室和工程技术研究中心要积极吸收国内外先进技术和设备，建设高水平的、适用多功能试验研究，实行开放式运行，以项目为纽带，解决企业研发和生产中的重大技术问题，全面提升制药产业的研究开发能力和技术水平。57（二）要提高企业自主创新能力。二）要提高企业自主创新能力。随着制药产业市场竞争的日益加剧，其焦点越来越集中于产品的自主知识产权集中于产品的自主知识产权，企业只有掌握了产品的完全自主产权，才能把市场做大、把企业做强。要充分利用我国丰富的科研资源和产业化能力，鼓励支持企业与科研单位、大专院校结合，建立稳定、灵活的合作关系，共同策划，提高企业自主创新能力和产品技术含量，增强市场竞争力。要继续深化企业技术创新体系建设，逐步形成以大中型企业为主体，高等院校和科研单位为依托的产学研相互结合、相互渗透、互为补充的新药研究开发体系，使企业新药开发由仿制向创新转变。58（三）要建立有利于企业技术创新的运行机制。（三）要建立有利于企业技术创新的运行机制。科技创新是提高企业竞争力的关键科技创新是提高企业竞争力的关键。制药企业一定要牢固树立“科技兴药”的思想，牢固树立科技人才是第一资源的观念，尊重和重视科技人才，发挥科技人才在企业创新中的重要作用；要保证科技人员，特别是一线科技人员的待遇；要不断加大科技投入，改善研究条件，使研究工作能够顺利开展；要充分利用科研与科技人员的知识、技术与智慧，充分发挥他们的主动性、积极性与创造性，真正建立起鼓励科技人员创新的奖励机制；要积极制定各种优惠政策，吸引高水平科技人员到企业开展研究工作，建立起有利于技术创新的运行机制。59（四）要加大对重点企业的扶持力度。（四）要加大对重点企业的扶持力度。（五）要大力培养龙头企业及其知名品牌。（五）要大力培养龙头企业及其知名品牌。充分利用现有资产存量，实现企业之间的优势互补，要以品种流动和品种资源配置为契机，促进企业之间的联合重组，打通品种的注册和转注册通道，推进新产品、新技术的研发。（六）要积极培育风险资本市场。（六）要积极培育风险资本市场。新药产品的开发与上市，虽然风险大，投资大，但由于产品的附加值更大，一旦成功会为投资者带来丰厚的利润。因此，我们要鼓励企业多方筹措资金，采取各种有利于企业做大做强、快速发展的融资形式，使制药企业在激烈的市场竞争中抢占先机。60第五节全球生物制药产业发展态势61全球生物制药产业发展的几个态势主要有全球生物制药产业发展的几个态势主要有:(1)(1)全球生物制药产业的研究成果数量增长迅速全球生物制药产业的研究成果数量增长迅速;(2)(2)生物制药依然是生物技术产业的重点领域生物制药依然是生物技术产业的重点领域,生物技术药生物技术药物市场发展规模逐渐扩大物市场发展规模逐渐扩大,市场集中度高市场集中度高,主要集中于美国主要集中于美国和大的跨国公司和大的跨国公司;(3)(3)生物技术新药在新药研发中的比重越来越大生物技术新药在新药研发中的比重越来越大,逐渐成为逐渐成为新药研发主流新药研发主流;(4)(4)生物制药企业间通过加强联盟生物制药企业间通过加强联盟,来增强新药研发能力和来增强新药研发能力和降低新药研发成本降低新药研发成本;(5)(5)各国政府均重视生物制药产业的发展各国政府均重视生物制药产业的发展,出台一系列相关出台一系列相关政策。政策。(6)(6)生物疫苗、基因工程药物和基因药物具有良好的市场生物疫苗、基因工程药物和基因药物具有良好的市场前景。前景。621 1全球生物制药产业研究成果全球生物制药产业研究成果全球生物制药产业研究成果全球生物制药产业研究成果增长迅速增长迅速增长迅速增长迅速通过对SCI数据库中19982005年全球药物研究论文检索发现,传统化学制药由于创新瓶颈难以突破,2001年后发展呈现明显下降趋势,到2003年虽有上升,但增长缓慢;生物制药研究成果数量上升最快生物制药研究成果数量上升最快,正正在发展成为药物研究的重点在发展成为药物研究的重点。从图1可以看出,生物制药和中药的发展趋势基本相同,呈不断上升趋势,但生物技术药物的发展势头更加迅猛,有望成为整个医药行业在原研发方面最具突破进展的领域。63图1生物制药、化学制药、中药研究19982005年论文发表量发展趋势Fig.1Trendofthepapersaboutchemicalmedicine,biologicalmedicineandchinesetradionalmedicinebetween1998and2005642 2全球生物制药产业市场情况全球生物制药产业市场情况2.12.1生物制药依然是生物技术产业的重点领域生物制药依然是生物技术产业的重点领域2004 年生物技术市场收入达年生物技术市场收入达546 亿美元亿美元,增长增长17%。生物制药依然是其发展的重点领域生物制药依然是其发展的重点领域,在产业结构中的比重在产业结构中的比重达达55%,甚至更高甚至更高。2004年生物技术药品销售收入占生物技术产业总销售收入的82%。据ConsultingResourcesCorporation预测,到到2008 年和年和2025年年,美国生物技术药品美国生物技术药品销售收入将分别达到销售收入将分别达到270亿美元和亿美元和635亿美元。生物疫苗、亿美元。生物疫苗、基因工程药物基因工程药物(重组蛋白药物重组蛋白药物)和基因药物和基因药物(DNA/RNA 药药物物)市场前景较好。市场前景较好。据估计约有500010000个新药利用基因组寻找治疗新靶点。全球第二大生物技术公司基因技术公司(Genentech)的首席执行官ArthurLevinson称,现在每5种新的治疗方法中就有4种是基于或应