EASL肝硬化腹水临床实践指南.pdf

20122012 年年 EASLEASL 肝硬化腹水临床实践指南肝硬化腹水临床实践指南江西省景德镇市第三人民医院消化内科杨力 译腹水是肝硬化最常见的并发症，在其病程中，约60的代偿期肝硬化患者在10 年内发生腹水1。腹水仅在门脉高压形成时才会出现2，主要与无法排泄适量的钠进入尿液有关，从而导致正钠平衡。大量证据表明，肝硬化患者肾钠潴留继发于内脏动脉血管舒张，随动脉和心肺容量受体激活导致有效动脉血容量下降，以及血管收缩神经和钠潴留系统（交感神经系统和肾素血管紧张素醛固酮系统）稳态激活。肾钠潴留引起细胞外液体量增加以及腹水和水肿的形成3-5。肝硬化患者腹水的发生与不良预后以及生活质量的受损有关6,7。因此，腹水的患者一般应考虑转诊行肝移植。由于成功的治疗可以改善转归和症状，处理肝硬化患者的腹水就有明确的理由。在 20082009 年期间，欧洲肝脏研究学会（EASL）理事会选择的一个专家小组举行了若干次会议，讨论并撰写了这些指南。指南根据从 PubMed 检索到的已发表研究文献而撰写。指南中提及的证据和推荐意见按照GRADE 系统（推荐分级的评估，制定与评价）进行分级。表 1；证据质量和建议(改编自 GRADE 系统)注释证据质量高（A）进一步研究不可能改变我们在疗效评估中的信心中（B）进一步研究可能对我们在疗效评估中的信心有重要影响，并且可改变评估低或非常低（C）进一步研究非常可能对我们在疗效评估中的信心有重要影响，并且可能改变评估，任何疗效评估都是不确定的分级建议强（1）影响推荐强度的因素包括：证据质量、推测的患者重要转归，和费用弱（2）意愿和价值观具有可变性，或更多的不确定性，更可能的弱的推荐。推荐强度不确定，高费用或资源消耗证据强度分为 3 种水平：A，高；B，中；C，低质量证据，同时推荐意见分为2 种：强与弱（见表 1）。在没有明确证据的情况下，这些推荐意见则基于文献中和写作委员会中专家们的共识意见无并发症的腹水无并发症的腹水腹水患者的评估腹水患者的评估大约 75的西欧或美国腹水患者有肝硬化这一基础病因。至于其余的患者，腹水可由恶性肿瘤，心脏衰竭，结核，胰腺疾病，或其他各种病因所至。腹水诊断腹水诊断腹水患者的初步评估应包括病史，体格检查，腹部超声，肝功能，肾功能，血、尿电解质以及腹水分析。国际腹水俱乐部建议；无并发症的腹水，其治疗选择应与基于量化标准（见表2）的腹水分级相联系，当前指南的作者同意这一建议。表 2；腹水分级和治疗建议腹水分级定义治疗1 级腹水少量腹水，仅通过超声检测到无需治疗2 级腹水中量腹水，明显的中度对称性腹部膨隆限制钠的摄入和利尿剂3 级腹水大量或严重腹水，显著的腹部膨隆腹腔穿刺大量放液，随后限制钠的摄入和利尿剂（除非患者为顽固性腹水）所有腹水患者在治疗之前，必需行诊断性腹腔穿刺术，并获取适量的腹水进行分析，以排除肝硬化之外的腹水其它病因，同时排除肝硬化自发性细菌性腹膜炎(SBP)。当临床肝硬化诊断不清时，通过血清腹水白蛋白梯度（SAAG）可以很容易地将门脉高压性腹水与其它原因所致的腹水区别开来。如果SAAG 1.1g/dl（或 11 g/L），腹水可归因于门静脉高压，这有大约 97%的准确性8,9。由于腹水总蛋白浓度低于15g/L 的患者有增长的 SBP 风险，应测定腹水总蛋白浓度以评估SBP 风险10。应获取中性粒细胞计数以排除 SBP 10。所有患者应在床旁将腹水接种至血培养瓶中（10ml）。当诊断不清或临床疑是胰腺疾病，恶性肿瘤或结核病时，应行其它试验如淀粉酶，细胞学，聚合酶链反应和分枝杆菌培养8-11。推荐意见推荐意见所有新发所有新发 2 2 级或级或 3 3 级腹水，以及所有腹水恶化或有任何肝硬化并发症的住院患者，应级腹水，以及所有腹水恶化或有任何肝硬化并发症的住院患者，应行诊断性腹腔穿刺术行诊断性腹腔穿刺术(Level A1)(Level A1)应行中性粒细胞计数和腹水培养（在床旁接种至血培养瓶中）应行中性粒细胞计数和腹水培养（在床旁接种至血培养瓶中），以排除细菌性腹膜炎，以排除细菌性腹膜炎(Level A1)(Level A1)测定腹水总蛋白浓度是重要的，这是由于腹水蛋白浓度低于测定腹水总蛋白浓度是重要的，这是由于腹水蛋白浓度低于 15g/L15g/L 的患者发生的患者发生 SBPSBP 的的风险增加风险增加(Level A1)(Level A1)，并且可从预防性抗生素治疗中受益，并且可从预防性抗生素治疗中受益(Level A1)(Level A1)当临床肝硬化诊断不清，或者肝硬化患者疑是非肝硬化性腹水时，测定血清腹水白当临床肝硬化诊断不清，或者肝硬化患者疑是非肝硬化性腹水时，测定血清腹水白蛋白梯度有帮助蛋白梯度有帮助(Level A2)(Level A2)腹水患者的预后腹水患者的预后肝硬化腹水形成表明预后不良。1 年的死亡率大约为 40%，两年为50%7。预后不良最可靠的预测指标包括：低钠血症，低动脉压，血肌酐高和低尿钠7,12。这些参数并未包括在 CTP 评分中，仅血肌酐包含在终末期肝病模型（MELD）评分当中。此外，由于在肝硬化中，用于估计肾小球滤过率的血肌酐有其局限性13，在腹水患者这些评分可能低估了死亡风险14。因为在部分国家分配肝移植是基于MELD 评分，在移植名单上腹水患者可能并未得到足够的重视，因此，需要改进的方法以评估腹水患者预后。推荐意见推荐意见由于肝硬化患者由于肝硬化患者 2 2 级或级或 3 3 级腹水的形成与生存率下降有关，肝移植应视为一种潜在的级腹水的形成与生存率下降有关，肝移植应视为一种潜在的治疗方案治疗方案(Level B1)(Level B1)无并发症腹水的处理无并发症腹水的处理肝硬化腹水患者其它肝病并发症风险高，包括顽固性腹水，SBP，低钠血症或肝肾综合征(HRS)。缺乏这些腹水相关并发症，则该腹水为无并发症腹水11。1 1 级或少量腹水级或少量腹水目前尚无 1 级腹水自然史方面的资料，也不清楚 1 级或少量腹水患者发展为2 或 3 级腹水有多快。2 2 级或中量腹水级或中量腹水中量腹水患者可在门诊治疗，而不需要住院，除非他们有其它肝硬化并发症。大部分患者肾钠排泄并无严重受损，但钠排泄相对低于钠的摄入。治疗目标是，拮抗肾钠潴留，以达到负钠平衡。这可通过减少钠摄入和服用利尿剂增加肾钠排泄来进行。虽然采取直立体位激活钠潴留系统和轻微损害肾灌注15，但不建议被迫卧床休息，因为还没有临床试验评估，是否如此做能改善腹水药物治疗的临床疗效。限钠限钠大约 10-20的肝硬化腹水患者通过减少饮食钠盐摄入可达到负钠平衡，特别是那些新发腹水的患者16,17。目前尚无比较限钠摄入与非限钠摄入的临床对照试验，并且比较不同限钠摄入方案的临床试验结果仍有争议17,18。尽管如此，目前的观点认为，饮食钠盐摄入应适量受限（约 80-120mmol/天）。更严格的饮食钠盐含量减少并不必要，而且由于其可能削弱营养状况甚至有潜在的危害。没有资料支持在既往无腹水的患者中预防性限钠。仅在稀释性低钠血症患者应限制液体的摄入。推荐意见推荐意见适量限制钠盐摄入是腹水治疗的重要组成部分（钠摄入适量限制钠盐摄入是腹水治疗的重要组成部分（钠摄入80-120 mmol/d80-120 mmol/d，相当于钠，相当于钠4.6-6.9 g/d4.6-6.9 g/d）(Level B1).(Level B1).，这大体相当于避免预先准备的饭菜添加钠盐饮食。，这大体相当于避免预先准备的饭菜添加钠盐饮食。没有足够的证据推荐卧床休息作为腹水治疗的一部分。没有资料支持在有正常血清钠没有足够的证据推荐卧床休息作为腹水治疗的一部分。没有资料支持在有正常血清钠浓度的腹水患者限制液体浓度的腹水患者限制液体(Level B1)(Level B1)利尿剂利尿剂证据显示，肝硬化腹水患者肾钠潴留主要是由于近端和远端肾小管钠重吸收增加，而不是钠负荷滤出减少19,20。近端肾小管钠重吸增加的介质尚未完全阐明，而沿远端肾小管钠重吸收增加主要与醛固酮增加有关21。在腹水治疗中醛固酮拮抗剂较袢利尿剂更为有效，是首选的利尿剂22。醛固酮通过增加主细胞管腔膜对钠的渗透性和基底外侧膜Na/KATP 酶泵的活性来刺激肾钠重吸收。因为涉及细胞质受体和核受体的相互影响，醛固酮的效应较为缓慢，醛固酮拮抗剂的剂量应每7 天增加。在集合管起利尿作用的阿米洛利疗效较醛固酮拮抗剂差，仅用于那些醛固酮拮抗剂治疗有严重副作用的患者23。腹水治疗中一个长期存在的争论是，是否醛固酮拮抗剂应单独治疗还是与袢利尿剂（如速尿）联合使用。两项研究评估了那种为最好的治疗方法：或者每 7 天逐步增加醛固酮拮抗剂剂量(100 mg/天到 400 mg/天，每次增加 100 mg/天)，仅在对大剂量醛固酮拮抗剂无应答的患者加用速尿(40 mg/天到 160 mg/天，每次增加 40 mg/天)，或者治疗起始即联合醛固酮拮抗剂和速尿治疗(无应答患者每 7 天增加 100 mg/天 和 40 mg/天；直至 400 mg/天和160 mg/天)24,25，这些研究显示不一致的研究结果，这可能与研究中患者人群差异有关，特别是，包括在这 2 项研究中首发的腹水患者的百分比26。从这些研究中可推断出：联合醛固酮拮抗剂和速尿的治疗方案，用于复发的腹水患者而不是首发的腹水患者最为适当，后者从治疗开始就仅用醛固酮拮抗剂（螺内酯 100mg/天），每 7 天逐步增加直至 400mg/天。所有患者的利尿剂剂量均应加以调整，达到无周围水肿的患者体重下降不超过0.5 kg/天，有周围水肿的患者不超过 1 kg/天，以防止利尿剂诱导的肾功能衰竭和/或低钠血症27。腹水动员后，应减少利尿剂用量，维持患者轻微或无腹水状态，以避免利尿剂诱导的并发症。酒精性肝硬化患者戒酒是控制腹水的关键。利尿剂治疗的并发症利尿剂治疗的并发症使用利尿剂可与部分并发症如肾功能衰竭，肝性脑病，电解质紊乱，男性乳房发育和肌肉痉挛有关20-29。利尿剂诱导的肾功能衰竭最为常见，这是由于血管内容量损耗所致，通常是过度利尿治疗导致的结果27。传统上考虑利尿治疗是肝性脑病诱发因素之一，然而作用机制尚不清楚。如患者单独使用袢利尿剂治疗可发生低钾血症。醛固酮拮抗剂或其它保钾利尿剂治疗可出现高钾血症，特别是在有肾损害的患者。低钠血症是利尿剂治疗另一种常见的并发症，低钠血症处于何种水平应停用利尿剂尚有争议，然而，大多数专家同意；患者血清钠降低至小于 120-125 mmol/L 时应暂时停止利尿剂。随醛固酮拮抗剂的使用，常见男性乳房发育，但通常不需要停药。最后，利尿剂可引起肌肉痉挛28,29，如痉挛严重，应减少或停用利尿剂，输注白蛋白可缓解症状29。在利尿剂治疗第 1 周期间，很大一部分患者出现利尿剂诱导的并发症24。因此，在此期间应经常监测血肌酐，钠，钾浓度。不需要常规检测尿钠，除非是无应答者，则其尿钠可对利尿剂治疗有应答的钠提供评估。推荐意见推荐意见首发的首发的 2 2 级（中量）腹水患者应接受一种醛固酮拮抗剂治疗，例如单独安体舒通，起级（中量）腹水患者应接受一种醛固酮拮抗剂治疗，例如单独安体舒通，起始始 100mg/100mg/天，天，如无应答，如无应答，每每 7 7 天天（每次（每次 100mg100mg）逐步增加直至最大剂量逐步增加直至最大剂量 400mg/400mg/天天(Level(Level A1)A1)。醛固酮拮抗剂无应答的患者，定义为每周体重下降小于醛固酮拮抗剂无应答的患者，定义为每周体重下降小于 2 kg2 kg，或出现高钾血症的患者。则，或出现高钾血症的患者。则应加用速尿，从应加用速尿，从 40mg/40mg/天逐步增加直至最大剂量天逐步增加直至最大剂量 160mg/160mg/天（每次天（每次 40mg40mg）(Level A1)(Level A1)。应经。应经常行临床及生化检测，特别是在治疗的第常行临床及生化检测，特别是在治疗的第 1 1 个月期间个月期间(Level A1)(Level A1)复发的腹水患者应予以醛固酮拮抗剂复发的腹水患者应予以醛固酮拮抗剂+速尿联合治疗，如上所述，根据应答情况，相速尿联合治疗，如上所述，根据应答情况，相继增加药物剂量继增加药物剂量(Level A1)(Level A1)利尿剂治疗期间，推荐无水肿患者体重下降最大为利尿剂治疗期间，推荐无水肿患者体重下降最大为 0.5 kg/0.5 kg/天，水肿患者为天，水肿患者为 1 kg/1 kg/天天(Level A1)(Level A1)长期治疗的目标是；以最低剂量的利尿剂维持患者在无腹水状态。因此，一旦腹水已长期治疗的目标是；以最低剂量的利尿剂维持患者在无腹水状态。因此，一旦腹水已基本解决，应尽可能减少利尿剂用量及随后终止其使用基本解决，应尽可能减少利尿剂用量及随后终止其使用(Level A1)(Level A1)有肾损害，低钠血症或血清钾浓度紊乱的腹水患者，开始利尿剂治疗应慎重，并应密有肾损害，低钠血症或血清钾浓度紊乱的腹水患者，开始利尿剂治疗应慎重，并应密切进行临床及生化监测。至于肾损害和低钠血症，其严重程度到达何种水平不应开始利尿切进行临床及生化监测。至于肾损害和低钠血症，其严重程度到达何种水平不应开始利尿剂治疗，目前尚无良好的证据。开始利尿剂治疗前，应纠正血清钾水平。明显肝性脑病的剂治疗，目前尚无良好的证据。开始利尿剂治疗前，应纠正血清钾水平。明显肝性脑病的患者一般禁用利尿剂治疗患者一般禁用利尿剂治疗(Level B1)(Level B1)如有严重的低钠血症（血清钠如有严重的低钠血症（血清钠120 mmol/L120 mmol/L），进行性肾功能衰竭，肝性脑病恶化或丧，进行性肾功能衰竭，肝性脑病恶化或丧失机能的肌肉痉挛，应停止所有利尿剂失机能的肌肉痉挛，应停止所有利尿剂(Level B1)(Level B1)如有严重的低钾血症如有严重的低钾血症(3mmol/L)3mmol/L)，应停用速尿。应停用速尿。如出现严重的高钾血症如出现严重的高钾血症（6 6 mmol/Lmmol/L）应停用醛固酮拮抗剂应停用醛固酮拮抗剂(Level B1)(Level B1)3 3 级或大量腹水级或大量腹水3 级腹水患者首选腹腔穿刺大量放液（LVP）治疗。在 3 级腹水患者当中比较 LVP 与利尿剂治疗的主要研究发现总结如下30-36：(1)LVP 联合白蛋白输注较利尿剂更为有效，且显著缩短住院时间；(2)LVP+白蛋白较利尿剂更为安全，在大多数研究中，与那些利尿剂治疗患者比较，LVP 治疗患者低钠血症，肾损害，肝性脑病发生率低；(3)就再入院或生存率而言，两种治疗方法之间并无差异；(4)LVP 操作过程安全，局部并发症如出血，肠穿孔风险极低37。大量放腹水与循环功能障碍有关，其特征为有效血容量减少，称为腹腔穿刺术后循环功能障碍(PPCD)31,36,38。许多不同的证据表明，肝硬化患者这种循环功能障碍和/或激活以维持循环稳态的机制有不利影响。首先，循环功能障碍与腹水迅速重新积聚有关35。其次，约 20的这些患者发生肝肾综合征（HRS）和/或水潴留导致稀释性低钠血症31。再次，LVP 后发生循环功能障碍的患者门脉压力增加，这可能是由于肝血管床的缩血管系统作用导致肝内阻力增加39。最后，循环功能障碍的发生与生存率缩短有关36。预防循环功能障碍最有效的方法是应用白蛋白。白蛋白较其它血浆扩容剂（右旋糖酐-70，聚明胶肽）能更有效的预防 PPCD36。当腹腔穿刺放腹水5L 时，右旋糖酐 70（8 g/每升腹水）或聚明胶肽（150ml/每升腹水）疗效与白蛋白相似。但是，当腹腔穿刺放腹水5L 时，白蛋白较其它血浆扩容剂更为有效36。尽管白蛋白疗效更好，但是白蛋白治疗的患者与那些其它血浆扩容剂治疗的患者比较，随机试验并未显示生存率差异36,40,41，还需要更大的资料以证实白蛋白在生存率方面的益处。LVP 治疗的患者，虽然给予白蛋白的速度和时机目前尚无相关研究，但缓慢给予白蛋白似乎是可取的，以避免由于潜在的肝硬化性心肌病存在可能导致的心脏超负荷，同时在 LVP 结束后给予白蛋白也似乎是可取的，此时已知放去的腹水数量，并且增长的心输出量开始回到基线水平42。就替代的血浆扩容剂而言，应当注意的是，由于朊病毒传染潜在风险，在许多国家不再使用聚明胶肽。腹腔穿刺少量放液后，尽管一些事实证据表明，使用生理盐水与发生 PPCD风险增加无关40，但在需腹腔穿刺放液5L 的患者中，尚无比较生理盐水与白蛋白的随机对照研究。LVP 治疗的肝硬化 3 级腹水患者，使用羟乙基淀粉作为血浆扩容剂的资料很少，有部分研究关注到羟乙基淀粉诱导的肾功能衰竭43和肝淀粉存积44可能性上。此外，一项近期卫生经济分析建议，由于腹腔穿刺术后给以白蛋白在头30 天内肝脏相关并发症发生率较低，故与较为便宜的替代血浆扩容剂比较，LVP 后给以白蛋白有更好的成本效益比41。尽管 LVP 是肝硬化大量腹水患者的首选治疗，重要的是应认识到，LVP 并没有解决肾钠水潴留这一根本原因。因此，LVP 治疗的患者在放腹水后需要利尿剂治疗，以防止腹水重新积聚45.LVP 应在严格的无菌条件下使用一次性无菌材料实施。一般认为，除包裹性腹水之外，LVP 没有禁忌症，虽然研究已经排除了部分亚组患者。LVP 出血并发症并不多见。在一项研究中，其中也包括了 INR 1.5和血小板50 x10/L 的患者，142 例次腹腔穿刺术中仅 2 例有轻微的皮肤出血46。在其它研究中，有凝血障碍的患者LVP 后出血并发症发生率亦低，并不支持出血风险和凝血障碍严重程度之间有相关性37。因此，没有资料支持在 LVP 之前使用新鲜冰冻血浆或汇集血小板。然而，在许多中心，如有严重的凝血障碍（凝血酶原活动度40）和/或血小板减少（40 x10/L）则给予这些制剂。尽管如此，严重凝血障碍的患者仍应谨慎行事，有弥散性血管内凝血存在则应避免行LVP。推荐意见推荐意见腹腔穿刺大量放液（腹腔穿刺大量放液（LVPLVP）是大量腹水（）是大量腹水（3 3 级腹水）患者的一线治疗级腹水）患者的一线治疗(Level A1)(Level A1)。LVPLVP应在单一时间段内完成应在单一时间段内完成(Level A1)(Level A1)LVPLVP 应联合白蛋白输注一起治疗（每放应联合白蛋白输注一起治疗（每放1 1 升腹水输注白蛋白升腹水输注白蛋白 8g8g），以预防，以预防LVPLVP 后循环功后循环功能障碍能障碍(Level A1)(Level A1)LVPLVP 5 5 L L 的患者，不推荐使用除白蛋白之外的其它血浆扩容剂，这是因为它们不能有的患者，不推荐使用除白蛋白之外的其它血浆扩容剂，这是因为它们不能有效的预防腹腔穿刺术后循环功能障碍效的预防腹腔穿刺术后循环功能障碍(Level(Level A1)A1)。LVPLVP 5 5 L L 的患者，腹腔穿刺术后循环功的患者，腹腔穿刺术后循环功能障碍发生风险较低，然而，一般认为，由于关注到替代血浆扩容剂的使用问题，这些患能障碍发生风险较低，然而，一般认为，由于关注到替代血浆扩容剂的使用问题，这些患者仍应予以白蛋白治疗者仍应予以白蛋白治疗(Level B1)(Level B1)LVPLVP 后，患者应接受最低剂量的利尿剂治疗，以预防腹水重新积聚后，患者应接受最低剂量的利尿剂治疗，以预防腹水重新积聚(Level A1)(Level A1)99腹水患者的药物禁忌症腹水患者的药物禁忌症肝硬化腹水患者使用非甾体类抗炎药（NSAIDs），如消炎痛，布洛芬，阿司匹林和舒林酸，有发生急性肾功能衰竭，低钠血症和利尿剂抵抗的高度风险 47。肾小球滤过率受损是由于肾脏前列腺素合成的抑制进而导致肾灌注下降所致。因此，肝硬化腹水患者不应使用NSAIDs。这样当需要镇痛时，这些患者就受到重要的治疗限制。初步资料显示，短期使用COX-2 选择性抑制剂并不损害肾功能和利尿剂应答。不过，还需进一步研究以证实这些药物的安全性48。肝硬化腹水患者，即使是低剂量的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）亦应避免使用，这是因为该类药物可诱导动脉低血压49和肾功能衰竭50。同样，1-肾上腺素受体阻滞剂如哌唑嗪也应十分谨慎的使用，因为尽管门静脉压力有下降，但可进一步加重肾钠水滞留，导致腹水增加和/或水肿51。在心血管药物当中，潘生丁亦应谨慎使用，这是由于其可诱导肾功能损害52。在治疗细菌性感染时，应避免单独氨基糖苷类或与氨苄青霉素，头孢菌素或美洛西林联合使用，因为其肾毒性发生率高53,54。在所有住院患者中，使用造影剂诱导的肾毒性是肾功能衰竭的常见原因之一。然而，研究显示，肝硬化腹水而肾功能大致正常并不是发生造影剂诱导的肾功能衰竭的危险因素55。但是，既往有肾功能衰竭的患者，则使用造影剂导致肾功能进一步损害的可能性不能排除。推荐意见推荐意见因为有发生进一步的钠潴留，低钠血症和肾功能衰竭的高度风险，腹水患者应禁用非因为有发生进一步的钠潴留，低钠血症和肾功能衰竭的高度风险，腹水患者应禁用非甾体类抗炎药（甾体类抗炎药（NSAIDsNSAIDs）(Level A1)(Level A1)因为增长的肾损害风险，腹水患者一般不应使用可降低动脉压或肾血流的药物，如因为增长的肾损害风险，腹水患者一般不应使用可降低动脉压或肾血流的药物，如ACEIACEI、血管紧张素、血管紧张素 2 2 受体拮抗剂或受体拮抗剂或1 1 肾上腺素受体阻滞剂（肾上腺素受体阻滞剂（level A1level A1）使用氨基糖苷类抗生素增加肾功能衰竭风险。因此，仅保留用于其它抗生素治疗无效使用氨基糖苷类抗生素增加肾功能衰竭风险。因此，仅保留用于其它抗生素治疗无效的细菌性感染患者（的细菌性感染患者（level A1)level A1)无肾功能衰竭的腹水患者，造影剂的使用并不增加肾损害的风险无肾功能衰竭的腹水患者，造影剂的使用并不增加肾损害的风险(level B1)(level B1)。有肾功。有肾功能衰竭的患者则还没有充足的资料。尽管如此，造影剂仍应谨慎使用，并推荐常规使用预能衰竭的患者则还没有充足的资料。尽管如此，造影剂仍应谨慎使用，并推荐常规使用预防肾损害的措施（防肾损害的措施（level C1)level C1)顽固性腹水顽固性腹水顽固性腹水患者的评估顽固性腹水患者的评估按照国际腹水俱乐部的标准，顽固性腹水定义为“腹水不能被动员或治疗后（如LVP后）早期复发而无法通过药物治疗有效的预防”11,56。顽固性腹水的诊断标准见表3。表 3；肝硬化顽固性腹水的诊断标准肝硬化顽固性腹水的定义和诊断标准利尿剂抵抗性腹水；由于对限钠和利尿剂治疗无应答，腹水不能被动员或治疗后早期复发而不能被预防利尿剂难治性腹水；由于发生利尿剂诱导的并发症而妨碍有效的利尿剂剂量使用，腹水不能被动员或治疗后早期复发而不能被预防必要条件1 疗程；患者必需强化利尿剂治疗（安体舒通400 mg/天和速尿 160 mg/天）至少1 周，并且是90mmol/天的限制钠盐饮食2 无应答；平均体重减少0.8 kg 超过 4 天，并且尿钠排出钠的摄入3 早期腹水复发；首次动员 4 周内再现 2 或 3 级腹水4 利尿剂诱导的并发症；利尿剂诱导的肝性脑病是指在缺乏任何其它诱发因素的情况下发生脑病。利尿剂诱导的肾损害是指对治疗应答的腹水患者血肌酐升高大于 100%至2 mg/dL。利尿剂诱导的低钠血症定义为血清钠下降10 mEq/L 至血清钠125 mEq/L。利尿剂诱导的低或高钾血症定义为，尽管采取了适当的措施，血钾3 mEq/L或者6 mEq/L一旦腹水为药物难治，患者的中位生存期约为6 个月7,56-9。因此，顽固性腹水患者应考虑肝移植。终末期肝病模型（MELD）评分系统可预测肝硬化患者的生存率60,61。然而，肝硬化腹水患者的其它因素也与不良预后有关，包括低动脉压、低血钠、低尿纳以及高Child-Pugh 评分7,57-61。顽固性腹水患者尽管MELD 评分相对较低（如90%）顽固性腹水患者，自定义患者腹水为利尿剂难治之后，利尿剂并不能有效的预防或延缓 LVP 后的腹水复发56。有利尿剂诱导的并发症（肝性脑病、肾损害或电解质紊乱）的患者应长期停用利尿剂。剩下的患者，仅在利尿剂治疗下尿钠排泄大于30mmol/天时，可继续使用利尿剂11。TIPSTIPS非对照研究非对照研究如同侧侧门腔分流术，TIPS 通过在高压力的门静脉区域和低压力的肝静脉区域之间置入支架以降低门脉系统压力67。由于可降低门静脉压，TIPS 证实可有效的控制腹水复发。在短期内，TIPS 可使心输出量、右心房压及肺动脉压增高，导致继发的全身血管阻力及有效动脉血容量降低68-79。随时间延长，TIPS 术后增加的心输出量趋于恢复到术前水平72,74,75。在肾功能上有益的结果包括尿钠排泄和肾小球滤过率增加72,76-8。此外，TIPS 可能对氮平衡与体重有益79-81。TIPS 也改善生活质量，但在随机研究中，其改善程度与重复 LVP 联合白蛋白治疗的患者类似82。TIBS 已成功的用于复发胸腔积液患者，但其结果与肝功能及年龄密切相关83-6。TIPS 术后主要并发症是肝性脑病，出现在 30-50%患者当中67,87。其它并发症包括分流处血栓形成和狭窄。未覆膜支架并发狭窄可发生在多达80%的患者当中67,88。对照研究对照研究到目前为止，已发表的 5 篇 TIPS 在腹水控制、肝性脑病发生率与生存率方面疗效的随机对照试验显示见表 4 79,89-92。在控制腹水上TIPS 优于 LVP，但TIPS 的肝性脑病发生率较高，研究显示在生存率方面结果并不一致。大多数试验排除了具以下指征的非常晚期疾病患者；血清胆红素5mg/dl 79,91，INR291,，间歇性肝性脑病2 级或持续肝性脑病90，细菌感染89,91,92,，肾功能衰竭79,89-92,，心功能衰竭和呼吸衰竭79,91,92。由于在疗效及安全性方面的资料不足，TIPS 不推荐用于非常晚期肝脏疾病或合并有严重肝外疾病的患者。表 4；5 篇比较 TIPS 与 LVP 治疗肝硬化顽固性或复发性腹水的多中心随机对照试验的特征和结果参考出版顽固性/例数腹水改善%肝性脑病%生存率%时间复发性腹水 TIPS LVP TIPS LVP TIPS LVP TIPS LVPLebrec 等89 1996 100/0 13 12 38 0 15 6 29 60Rssle 等79 2000 55/45 29 31 84 43 23 13 58 32Gins 等90 2002 100/0 35 35 51 17 60 34 26 30Sanya 等91 2003 100/0 52 57 58 16 38 21 35 33Salerno 等92 2004 68/32 33 33 79 42 61 39 59 29荟萃分析荟萃分析五项荟萃分析，不固定的包括上述 5 篇随机对照临床试验中的患者，结果几乎相似(见表 5)93-97。全部荟萃分析认为，与LVP 治疗患者比较，TIPS 治疗患者 3-12 个月后的腹水复发率低，肝性脑病发生率较高。三项荟萃分析显示，TIPS 组与 LVP 治疗组比较生存率无差异93,94,96。一项荟萃分析发现，在排除一篇离群试验之后，TIPS 治疗患者死亡率有下降趋势95。另一项荟萃分析发现，TIPS 治疗组无肝移植的生存率增高97。腹腔分流术腹腔分流术由于常见外科干预、分流障碍及感染相关的并发症，目前，这一方法很少用于顽固性腹水患者的治疗11。其它治疗其它治疗在顽固性腹水的发病机制中，由于循环功能障碍和随钠水潴留神经-体液系统的激活起着重要的作用，在研究可改善循环及肾功能的药物方面兴趣日趋增加，特别是血管收缩药物和选择性抗利尿激素 V2 受体拮抗剂如 vaptans。血管收缩药物如1 肾上腺素受体激动剂米多君或特利加压素，可改善有或无顽固性腹水患者的循环及肾功能98-100。然而，仍未见大样本的随机对照研究报道，特利加压素需要静脉内使用，也有不便之处。在两项 vaptan 使用的期研究中、萨特普坦（satavaptan）联合固定剂量的利尿剂，有与体重减轻有关的血清钠水平改善，建议该药物在腹水和/或水肿中有疗效101,102。在另一项期研究中，萨特普坦的使用与LVP 后腹水复发减少有关103。然而，令人遗憾的是，在控制腹水上，期随机安慰剂对照试验，未能证实萨特普坦联合利尿剂有显著的有益疗效，并且治疗相关有增长的发病率与死亡率，其原因尚不清楚104。表 5；基于 TIPS 比较 LVP 治疗顽固性腹水的多中心随机对照试验的5 项荟萃分析主要结果；参考出版包括包括试验腹水肝性生存率时间试验患者明显复发脑病数量例数异质Albillos 等93 2005 5 330是 TIPS 低；RR 0.56 TIPS 高；RR 1.72两组无差异RR 0.93Deltenre 等94 2005 5 330否 TIPS 低 TIPS 高两组无差异DifE4M:0.41,p0.001DifE1y:0.03DifE12M:0.35,p0.001DifE2y:0.07DAmico 等95 2005 5 330是 TIPS 低 TIPS 高两组无差异OR 0.14(0.7-0.27)OR 2.26(1.35-3.76)TIPS 组生存率趋向更佳OR.0.74(0.40-1.37)Saab 等96 2006 5 330？TIPS 组 3 个月后低 TIPS 高 30 天 OR 1.0OR0.07(0.03-0.18,OR2.24(1.39-3.6)(0.10-0.06,p0.01).，12 个月 ORp0.01 p=1)0.14(0.06-0.28),p0.01 24 个月OR1.29(0.65-2.56,p=0.5)Salerno 等97 2007 4 305否 TIPS 低；42 vs 89%TIPS 高 TIPS 组无肝移 (p0.0001)(1.13 vs 0.63，植生存率更好p=0.006)(p=0.035)DifE:0.17,p5mg/dl5mg/dl，INR2INR2 或或 Child-PughChild-Pugh 评分评分1111，当前肝性脑病当前肝性脑病2 2 级或长期肝性脑病）级或长期肝性脑病），伴随活动性感染，进行性肾功能衰竭或严重心肺疾，伴随活动性感染，进行性肾功能衰竭或严重心肺疾病的患者（病的患者（level B1level B1）在部分经筛选的患者，在部分经筛选的患者，TIPSTIPS 可能对复发的症状性肝性胸水有帮助（可能对复发的症状性肝性胸水有帮助（level B2level B2）自发性细菌性腹膜炎（自发性细菌性腹膜炎（SBPSBP）在肝硬化腹水患者中，SBP 是一种非常常见的细菌感染10,105-7。首次报道时，其死亡率超过 90%，但随早期诊断及治疗，死亡率已经降低至大约20%左右6,108.。自发性细菌性腹膜炎的诊断自发性细菌性腹膜炎的诊断诊断性腹腔穿刺术：在什么人和什么时侯进行诊断性腹腔穿刺术：在什么人和什么时侯进行SBP 的诊断是基于诊断性腹腔穿刺术10。所有肝硬化腹水患者均有SBP 风险，门诊患者 SBP 占 1.3-3.5%109,110，住院患者为10%109。近半数 SBP 发作是在入院时，剩下的在住院期间发生10。SBP 患者可有随后表现之一10,109,111：(1)局部症状和/或腹膜炎表现：腹痛，腹部压痛，呕吐，腹泻，肠梗阻；(2)全身炎症表现：高热或低热，寒战，白细胞计数异常，心动过速和/或呼吸急促；(3)肝功能恶化；(4)肝性脑病；(5)休克；(6)肾功能衰竭；和(7)消化道出血。然而，需要重点指出的是，SBP 可以无临床症状，特别是在门诊患者109,110。腹水细胞学分析腹水细胞学分析腹腔感染产生炎症反应可导致腹水中性粒细胞数量增加。尽管采用了敏感的方法，多达60%的临床表现提示 SBP 和腹水中性粒细胞计数增加的患者，腹水培养仍为阴性10,106-8。获取腹水中性粒细胞计数方法如下：腹水经离心，涂片予以吉姆萨染色，光学显微镜下总体及分类细胞计数。此过程可在 4h 内完成10,107,108,112.。根据既往的经验，推荐手工计数，这是由于腹水中性粒细胞处于相对低水平时，科尔特计数器确定中性粒细胞计数并不精确10。然而，近期一项研究发现两种技术有良好的一致性，甚至在计数低时，从而建议自动计数可替代手工计数113。诊断 SBP 敏感性最高的界限值是中性粒细胞计数达到250/mm3(250 x 10/L)，而特异性最高的界限值是中性粒细胞计数达到500/mm (500 x 10/L)63610,66,107。由于获得腹水细胞计数可有一些延迟，有提议使用试纸(RSs)以快速诊断SBP(在 引文 114 中被复习)。这些设计用以检测尿液的试纸，通过比色反应检测酯酶活性以确定白细胞114。然而，一项大的多中心前瞻性研究显示，Multistix 8 SG试纸用于诊断SBP 的准确性低109。1 篇包括 19 项研究的评论比较了试纸（Multistix8 SG，Nephur,Combur,UriScan或 Aution）与细胞细菌学方法，显示试纸检测的敏感性低，假阴性风险高，特别是在中性粒细胞计数低的SBP 患者114。因此，不推荐试纸用于 SBP 的快速诊断。腹水培养腹水培养当培养阳性时（40%的病例），最常见的病原菌包括革兰氏阴性菌（GNB），通常为大肠杆菌，和革兰氏阳性球菌（主要为链球菌和肠球菌）10,105-8。近期一项研究显示，30%分离的革兰氏阴性菌对喹诺酮耐药，且 30%对甲氧苄啶/磺胺甲恶唑耐药106。70%喹诺酮耐药的 GNB 也对甲氧苄啶/磺胺甲恶唑耐药106。诺氟沙星治疗患者与既往未治疗患者比较，由喹诺酮耐药的 GNB 引起的 SBP 发生率更高106。不论是否已行诺氟沙星预防性治疗，在 SBP 患者，对头孢类药物耐药的 GNB 发生率均低106。诺氟沙星预防性治疗的患者，可发生革兰氏阳性球菌引起的SBP10,106-8。最后，在社区感染（革兰氏阴性菌占优势）与院内感染（革兰氏阳性菌占优势）之间，细菌感染的流行病学亦不相同106。患者腹水 中性粒细胞计数 250/mm(250 x 10/L)且培养阴性为培养阴性 的SBP10,115。其临床表现类似于培养阳性的SBP 10,116，两者治疗方法相似。部分患者为“细菌性腹水”，其腹水培养阳性，但有正常的腹水中性粒细胞计数250/mm6336(250 x 10/L)10。在一些患者，其细菌性腹水是源于腹腔外感染而导致腹水细菌定植。这些患者通常有感染的一般症状与体征。另一些患者，细菌性腹水是由于自发性的腹水细菌定植，可无临床症状，或者有腹痛或发热。在部分患者，特别是那些无症状者，细菌性腹水为暂时性、自发性、可逆性腹水细菌定植，另一部分患者，主要是有症状的患者，细菌性腹水可能是发生 SBP 的第一步10。自发性细菌性脓胸自发性细菌性脓胸已有的胸水感染，称之为自发性细菌性脓胸，临床并不常见，尽管其确切的发病率尚不清楚112。其诊断基于胸腔穿刺术后获取的胸水分析。迄今为止最大的观察研究报道，当胸水分析显示培养阳性且中性粒细胞计数250/mm(250 x 10/L)或者培养阴性而中性粒细胞数计数500/mm(500 x 10/L)，并且无肺部感染，可诊断为自发性细菌性脓胸117。75%的患者胸水在血培养瓶中培养为阳性117。50%的自发性细菌性脓胸患者合并有SBP117。继发性细菌性腹膜炎继发性细菌性腹膜炎由于腹腔内器官穿孔或炎症，少数肝硬化患者可发生腹膜炎，而被称为继发性细菌性腹膜炎。其与 SBP 的鉴别十分重要，有局部腹部症状或体征，腹水培养发现多种细菌，腹水中性粒细胞计数非常高和/或腹水蛋白浓度高，或者那些治疗不充分应答的患者，应疑诊继发性细菌性腹膜炎112。疑是继发性细菌性腹膜炎的患者应行恰当的放射学检查，如 CT 扫描112。也建议使用其它的检查，如腹水葡萄糖或乳酸脱氢酶测定，以助于继发性细菌性腹膜炎的诊断112。然而，在这种情况下，有关这些检查的特异性及敏感性的资料非常有限