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遗传药理学遗传药理学第1页，本讲稿共33页遗传药理学的概念遗传药理学的概念药物代谢动力学药物代谢动力学药物效应动力学药物效应动力学遗传遗传环境环境食物食物机体状态机体状态研究由遗传变异引起的药物反应（治疗效应和不良反应）研究由遗传变异引起的药物反应（治疗效应和不良反应）异常的学科。异常的学科。第2页，本讲稿共33页遗传因素与药物反应遗传因素与药物反应在药物代谢和药物效应中有在药物代谢和药物效应中有20%-95%的差异是由基因引的差异是由基因引起，虽然很多非基因的因素影响药物效应，但遗传因素是起，虽然很多非基因的因素影响药物效应，但遗传因素是引起药物反应性差异的根本因素。引起药物反应性差异的根本因素。在应用某种药物时，如果代谢这种药物的酶基因或转运这在应用某种药物时，如果代谢这种药物的酶基因或转运这种药物的转运体基因发生变异时，不同个体可能产生显著种药物的转运体基因发生变异时，不同个体可能产生显著不同的血浆药物浓度，引起不同的血浆药物浓度，引起浓度依赖性效应差异浓度依赖性效应差异。如果药物相关代谢酶或转运体基因不具有多态性特征，但如果药物相关代谢酶或转运体基因不具有多态性特征，但药物作用位点基因发生变异，则不同作用位点基因型个体药物作用位点基因发生变异，则不同作用位点基因型个体即使面对同一药物血浆浓度也会发生即使面对同一药物血浆浓度也会发生作用位点基因型依赖作用位点基因型依赖性反应差异性反应差异。第3页，本讲稿共33页遗传药理学与药物基因组学遗传药理学与药物基因组学遗传药理学始于遗传药理学始于20世纪世纪50年代，药物基因组学是伴随人类年代，药物基因组学是伴随人类基因组计划启动提出和发展起来的。基因组计划启动提出和发展起来的。遗传药理学和药物基因组学是一个学科范畴，都是研究遗遗传药理学和药物基因组学是一个学科范畴，都是研究遗传因素对药物的影响，两者的研究目的和内容各有侧重，传因素对药物的影响，两者的研究目的和内容各有侧重，但又交叉重叠。但又交叉重叠。药物基因组学研究的是人类全基因组中基因对药物作用的药物基因组学研究的是人类全基因组中基因对药物作用的影响，研究对药物体内代谢和效应产生影响的所有基因结影响，研究对药物体内代谢和效应产生影响的所有基因结构、功能变化等。构、功能变化等。遗传药理学则主要研究这些基因中的变异及其表达对药物遗传药理学则主要研究这些基因中的变异及其表达对药物反应的影响，即对药物反应个体差异的影响。反应的影响，即对药物反应个体差异的影响。第4页，本讲稿共33页遗传药理学的发展简史遗传药理学的发展简史遗传药理学的起源遗传药理学的起源1902年，年，Garrod发现人类生化的多样性；指出参与药物发现人类生化的多样性；指出参与药物体内生物转化过程的酶活性由遗传物质决定。体内生物转化过程的酶活性由遗传物质决定。1931年，年，Garrod进一步指出个体对药物反应的差异是遗进一步指出个体对药物反应的差异是遗传结构的差异所致。传结构的差异所致。1932年，年，Synder报道一些人由于遗传缺陷尝不出苯硫脲报道一些人由于遗传缺陷尝不出苯硫脲苦味的现象。苦味的现象。1943年，年，Savin和和Glick观察到有兔子因缺少阿托品酶而观察到有兔子因缺少阿托品酶而在食用颠茄叶后死亡。在食用颠茄叶后死亡。第5页，本讲稿共33页遗传药理学的发展简史遗传药理学的发展简史药物反应异常案例的系统研究和遗传药理学学科的形成药物反应异常案例的系统研究和遗传药理学学科的形成20世纪世纪50年代是遗传药理学发展较重要的时代。研究者对年代是遗传药理学发展较重要的时代。研究者对许多独立、不相互关联的药物反应异常案例进行了系统研许多独立、不相互关联的药物反应异常案例进行了系统研究，清楚的证明了药物代谢酶的基因构成影响药物效应。究，清楚的证明了药物代谢酶的基因构成影响药物效应。在众多研究中，具有里程碑意义的遗传药理学证据有：在众多研究中，具有里程碑意义的遗传药理学证据有：1956年，年，Carson发现发现G6PD酶与伯氨喹溶血的关系酶与伯氨喹溶血的关系1957年，年，Kalow和和Genest证实胆碱酯酶亲和力与琥珀证实胆碱酯酶亲和力与琥珀胆碱异常反应之间的关系。胆碱异常反应之间的关系。1960年，年，Evans报道了异烟肼代谢率的遗传控制。报道了异烟肼代谢率的遗传控制。第6页，本讲稿共33页遗传药理学发展简史遗传药理学发展简史遗传药理学的拓展遗传药理学的拓展在在1977年年Weber主编的主编的Pharmacogenetics中详细描述了中详细描述了由单基因突变引起的个体差异，包括由单基因突变引起的个体差异，包括15个药物代谢酶，个药物代谢酶，11个药物受体和个药物受体和14个人体蛋白。个人体蛋白。2001年年Kalow主编的主编的Pharmcogenomics中描述的药物代中描述的药物代谢酶增加到了谢酶增加到了42个。此外药物转运体、靶点等各种蛋白编个。此外药物转运体、靶点等各种蛋白编码基因的突变也不断被发现。码基因的突变也不断被发现。药物代谢酶是迄今已知发生遗传变异数量最大而且阐述最药物代谢酶是迄今已知发生遗传变异数量最大而且阐述最清楚的一类蛋白。清楚的一类蛋白。第7页，本讲稿共33页遗传药理学发展简史遗传药理学发展简史遗传药理学的拓展遗传药理学的拓展药物反应的种族差异药物反应的种族差异在已知的在已知的42中药物代谢酶中有中药物代谢酶中有28种遗传变异的频率存在种种遗传变异的频率存在种族差异。族差异。周宏灏院士通过对高加索人和中国人两个种族人群在药物周宏灏院士通过对高加索人和中国人两个种族人群在药物代谢、药物转运体和药物效应方面的多年研究，证实了药代谢、药物转运体和药物效应方面的多年研究，证实了药物反应种族差异的事实。物反应种族差异的事实。提出药物反应种族差异的遗传机制是：不同种族人群中引提出药物反应种族差异的遗传机制是：不同种族人群中引起药物代谢和反应变异相关的蛋白基因突变频率差异引起。起药物代谢和反应变异相关的蛋白基因突变频率差异引起。第8页，本讲稿共33页遗传药理学的发展简史遗传药理学的发展简史多因素遗传药理学的兴起多因素遗传药理学的兴起影响药物反应的遗传变异来自三个方面：影响药物反应的遗传变异来自三个方面：1.决定疾病发生决定疾病发生的遗传变异；的遗传变异；2.影响药物代谢的遗传变异；影响药物代谢的遗传变异；3.药物作用靶药物作用靶点的遗传变异。点的遗传变异。决定药物效应的不是单基因性状，而是多基因性状，在评决定药物效应的不是单基因性状，而是多基因性状，在评价药物在个体中产生的总效应时，应综合考虑各种遗传因价药物在个体中产生的总效应时，应综合考虑各种遗传因素的变异。素的变异。第9页，本讲稿共33页3050100药物代谢多态性和药物靶点多态性对药物综药物代谢多态性和药物靶点多态性对药物综合效应的影响合效应的影响CTCE10050301005030m/mwt/mwt/wtwt/wtwt/mm/m第10页，本讲稿共33页遗传药理学的研究内容遗传药理学的研究内容遗传变异对药物反应的影响遗传变异对药物反应的影响基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代动力学和基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代动力学和药效动力学的影响药效动力学的影响对药物有无遗传性异常反应的预测对药物有无遗传性异常反应的预测药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础遗传病的药物和基因治疗遗传病的药物和基因治疗第11页，本讲稿共33页遗传药理学的应用遗传药理学的应用遗传药理学最终的目的就是要根据病人药物作用相关蛋白遗传药理学最终的目的就是要根据病人药物作用相关蛋白的基因型来选择合适的药物及合适的剂量，从而最大程度的基因型来选择合适的药物及合适的剂量，从而最大程度的提高药物的治疗效应，减少药物的毒副作用。的提高药物的治疗效应，减少药物的毒副作用。实现以基因为导向的个体化药物治疗，为临床药物的个体实现以基因为导向的个体化药物治疗，为临床药物的个体化治疗提供重要的理论基础化治疗提供重要的理论基础局限性：一是基因分型临床上操作不易；二是疾病的治疗局限性：一是基因分型临床上操作不易；二是疾病的治疗往往需要联合用药，治疗方案复杂。往往需要联合用药，治疗方案复杂。对新药研发具有重要的指导作用对新药研发具有重要的指导作用第12页，本讲稿共33页遗传药理学在新药研发中的作用遗传药理学在新药研发中的作用发现和确证新的药物靶标，特别是遗传变异性药物靶标发现和确证新的药物靶标，特别是遗传变异性药物靶标开发针对特定遗传背景人群或基因型患者的药物（开发针对特定遗传背景人群或基因型患者的药物（BiDil、赫赛汀赫赛汀herceptin）筛选和确证影响药物安全性和有效性的遗传变异筛选和确证影响药物安全性和有效性的遗传变异临床研究分层评估药物安全性和有效性，并获得特定遗传临床研究分层评估药物安全性和有效性，并获得特定遗传背景人群的用药方案背景人群的用药方案第13页，本讲稿共33页筛选和确证影响药物安全性和有效性的遗传变异筛选和确证影响药物安全性和有效性的遗传变异筛选和确证影响药物安全性和有效性的遗传变异筛选和确证影响药物安全性和有效性的遗传变异传统的药物研发思路是传统的药物研发思路是“一种药物适用所有人一种药物适用所有人”，药物作，药物作用的专一性是指药物作用的靶点。用的专一性是指药物作用的靶点。遗传药理学药物研发思路是根据基因的特性为某个群体设遗传药理学药物研发思路是根据基因的特性为某个群体设计药物，药物作用的专一性不仅是作用的分子靶点，而且计药物，药物作用的专一性不仅是作用的分子靶点，而且是药物作用的个体。是药物作用的个体。查清药物代谢酶多态性在候选药物代谢中的作用查清药物代谢酶多态性在候选药物代谢中的作用多态性药物代谢酶的影响决定候选药物的开发前途多态性药物代谢酶的影响决定候选药物的开发前途正确评价由动物实验和体外实验获得的药物代谢酶多态性正确评价由动物实验和体外实验获得的药物代谢酶多态性的资料的资料第14页，本讲稿共33页药物代谢酶的遗传药理学药物代谢酶的遗传药理学第15页，本讲稿共33页药物在体内的代谢过程药物在体内的代谢过程第16页，本讲稿共33页药物药物相代谢过程相代谢过程第17页，本讲稿共33页药物代谢过程中的酶药物代谢过程中的酶相药物代谢酶相药物代谢酶细胞色素细胞色素P450氧化酶氧化酶细胞色素细胞色素P450亚家族亚家族非细胞色素非细胞色素P450相相酶酶含黄素单氧化酶、乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶、二氢嘧啶脱含黄素单氧化酶、乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶、二氢嘧啶脱氢酶氢酶相药物代谢酶相药物代谢酶N-乙酰基转移酶、谷胱甘肽乙酰基转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶、磺基转移酶、甲转移酶、磺基转移酶、甲基转移酶基转移酶第18页，本讲稿共33页药物代谢酶药物代谢酶CYP的遗传变异的遗传变异细胞色素细胞色素P450氧化酶（氧化酶（cytochrome P450，CYP450）CYP酶的不同基因型可以影响酶对药物的代谢能力，产生酶的不同基因型可以影响酶对药物的代谢能力，产生超强代谢者（超强代谢者（ultraextensive metabolizers,UEM），强），强代谢者（代谢者（extensive metabolizers，EM），中间代谢者），中间代谢者（intermediate metabolizers,IM），和弱代谢者（），和弱代谢者（poor metabolizers，PM）。）。CYP450主要代谢：药物；环境中的致癌物、杀虫剂、毒主要代谢：药物；环境中的致癌物、杀虫剂、毒物等；内源性物质物等；内源性物质第19页，本讲稿共33页CYP450家族成员命名规则家族成员命名规则第20页，本讲稿共33页重要的药物代谢酶重要的药物代谢酶CYP450第21页，本讲稿共33页第22页，本讲稿共33页CYP3A在肝脏和肠道中最丰富，约占成年人肝脏在肝脏和肠道中最丰富，约占成年人肝脏CYP450总量的总量的25%，临床约有，临床约有60%的药物经的药物经CYP3A催化代谢。催化代谢。CYP3A的基因型多态性：的基因型多态性：CYP3A有四种基因型参加代谢，有四种基因型参加代谢，CYP3A3、CYP3A4、CYP3A5和和CYP3A7。具有遗传多态性和基因变异（。具有遗传多态性和基因变异（30多多种），研究发现有单碱基突变的证据。有显著的种族差异。种），研究发现有单碱基突变的证据。有显著的种族差异。可以作为可以作为CYP3A代谢活性测试的药物有硝苯地平、咪达代谢活性测试的药物有硝苯地平、咪达唑仑、芬太尼等，其中咪达唑仑是最理想的测试唑仑、芬太尼等，其中咪达唑仑是最理想的测试CYP3A活性的药物。活性的药物。第23页，本讲稿共33页CYP3A的临床意义：的临床意义：代谢临床上约代谢临床上约60%的药物，包括：免疫抑制剂、降脂药、的药物，包括：免疫抑制剂、降脂药、钙通道阻滞剂、大环内酯类抗生素、抗肿瘤药、抗抑郁药钙通道阻滞剂、大环内酯类抗生素、抗肿瘤药、抗抑郁药等。等。CYP3A的诱导或抑制可明显影响其与底物的相互作用。的诱导或抑制可明显影响其与底物的相互作用。抗癫痫药和利福平可诱导抗癫痫药和利福平可诱导CYP3A，红霉素及酮康唑是抑，红霉素及酮康唑是抑制剂。制剂。CYP3A第24页，本讲稿共33页CYP3A的基因多态性与疾病的易感性有关的基因多态性与疾病的易感性有关CYP3A催化代谢睾酮生成羟化睾酮，雄激素与前列腺癌催化代谢睾酮生成羟化睾酮，雄激素与前列腺癌发病机制有关，发病机制有关，CYP3A的基因型可能有助于前列腺癌的的基因型可能有助于前列腺癌的诊断及疾病发展的预测。诊断及疾病发展的预测。CYP3A的活性降低与的活性降低与P53蛋白的突变或过度表达相关，与蛋白的突变或过度表达相关，与多种癌症如肝癌、乳腺癌、膀胱癌、白血病等有关。多种癌症如肝癌、乳腺癌、膀胱癌、白血病等有关。CYP3A第25页，本讲稿共33页CYP2C9主要在肝脏中表达，占肝脏主要在肝脏中表达，占肝脏CYP450总量约总量约20%，催化约，催化约12%的临床常用药物。的临床常用药物。CYP2C9基因多态性：基因多态性：CYP2C9在人群中存在三种等位基因：在人群中存在三种等位基因：CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3。CYP2C9*3是中国人群中主要突变的等位基因，在中国人是中国人群中主要突变的等位基因，在中国人中的频率为中的频率为2.1-4.5%，低于白人，高于黑人。，低于白人，高于黑人。第26页，本讲稿共33页CYP2C9基因多态性的临床意义：基因多态性的临床意义：CYP2C9能催化能催化S-华法林、苯妥英、甲苯磺丁脲和氯沙坦华法林、苯妥英、甲苯磺丁脲和氯沙坦等药物的代谢。等药物的代谢。CYP2C9的变异体对的变异体对S-华法林代谢活性明显下降，纯合子华法林代谢活性明显下降，纯合子突变型对突变型对S-华法林的清除率仅为野生型的华法林的清除率仅为野生型的10%，这对应用，这对应用华法林抗凝治疗的病人选择最佳用药剂量很有意义。华法林抗凝治疗的病人选择最佳用药剂量很有意义。CYP2C9在中国人群中的缺陷属于罕见的遗传性状。在中国人群中的缺陷属于罕见的遗传性状。CYP2C9第27页，本讲稿共33页CYP2C19S-美芬妥因羟化酶，主要存在于肝脏微粒体内。美芬妥因羟化酶，主要存在于肝脏微粒体内。表型多态性：表型多态性：CYP2C19在人群中呈二态分布，分为强代在人群中呈二态分布，分为强代谢者和弱代谢者。在不同种族之间，谢者和弱代谢者。在不同种族之间，PM发生率也存在显发生率也存在显著差异。东方人发生率较高，中国人高达著差异。东方人发生率较高，中国人高达14.3%。临床意义：临床意义：临床上许多药物的代谢和疗效依赖于临床上许多药物的代谢和疗效依赖于CYP2C19的基因型，的基因型，当临床上合用经当临床上合用经CYP2C19代谢的两种药物时，会产生明代谢的两种药物时，会产生明显的药物相互作用，甚至严重的不良反应。显的药物相互作用，甚至严重的不良反应。奥美拉唑奥美拉唑+阿莫西林联合治疗胃溃疡时阿莫西林联合治疗胃溃疡时PM和和EM杂合子愈杂合子愈合率高于合率高于EM纯合子。纯合子。第28页，本讲稿共33页CYP1A2人类人类CYP1A2主要在肝脏表达，其含量约占肝脏总主要在肝脏表达，其含量约占肝脏总CYP450的的13%。CYP1A2基因多态性：基因多态性：人群中人群中CYP1A2的活性具有很大的个体差异，可达的活性具有很大的个体差异，可达16倍。倍。呈两态分布，呈两态分布，PM者占者占5.24%。CYP1A2调控序列多态突变位点发生频率和等位基因突变调控序列多态突变位点发生频率和等位基因突变频率与频率与CYP1A2酶活性的诱导有关。酶活性的诱导有关。第29页，本讲稿共33页CYP1A2多态性的临床意义：多态性的临床意义：参与了非那西丁、咖啡因、茶碱、华法林、普萘洛尔、氟参与了非那西丁、咖啡因、茶碱、华法林、普萘洛尔、氟伏沙明、阿米替林、氯米帕明，氯氮平，美西律和维拉帕伏沙明、阿米替林、氯米帕明，氯氮平，美西律和维拉帕米等米等20多种药物代谢。多种药物代谢。抑制剂：抑制剂：5-羟色胺再摄取抑制剂和喹诺酮类抗生素。注意羟色胺再摄取抑制剂和喹诺酮类抗生素。注意与上述药物合用时容易发生急性毒性。与上述药物合用时容易发生急性毒性。CYP1A2第30页，本讲稿共33页CYP1A2CYP1A2是处置外源性物质的重要氧化代谢酶，介导许多是处置外源性物质的重要氧化代谢酶，介导许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活：前致癌物或前毒性物质在体内的激活：催化前致癌物芳香胺类和杂环胺类物质经氧化转化为直接催化前致癌物芳香胺类和杂环胺类物质经氧化转化为直接致癌物；致癌物；催化催化4-氨基氨基-联二苯氧化生成联二苯氧化生成4-羟基联二苯，后者排入膀胱羟基联二苯，后者排入膀胱可诱发膀胱癌；可诱发膀胱癌；催化前致癌物黄曲霉毒素催化前致癌物黄曲霉毒素B1激活成为终致癌物；激活成为终致癌物；参与内源性甾体激素的羟化。参与内源性甾体激素的羟化。第31页，本讲稿共33页CYP2D6即为异喹胍氧化酶，在肝脏和其他组织中表达，介导了即为异喹胍氧化酶，在肝脏和其他组织中表达，介导了80多种药物的氧化代谢。多种药物的氧化代谢。CYP2D6表型多态性：表型多态性：存在明显表型多态性和基因多态性，个体差异达存在明显表型多态性和基因多态性，个体差异达1000倍。倍。酶将异喹胍代谢为酶将异喹胍代谢为4-羟异喹胍，根据异喹胍羟异喹胍，根据异喹胍/4-羟异喹胍的羟异喹胍的比值将个体分为不同类型。比值将个体分为不同类型。代谢比代谢比12为代谢能力低下者（为代谢能力低下者（PM），减少用药量），减少用药量代谢比代谢比0.1为代谢能力超强着（为代谢能力超强着（UM），增加用药量），增加用药量介于两者之间为快速代谢者，在临界值的患者要调整药量介于两者之间为快速代谢者，在临界值的患者要调整药量第32页，本讲稿共33页CYP2D6基因多态性：基因多态性：CYP2D6基因上的等位基因有多种基因上的等位基因有多种形式的基因突变。中国人形式的基因突变。中国人PM的主要原因是的主要原因是CYP2D6片段片段缺失。缺失。临床意义：临床意义：尽管尽管CYP2D6的多态性表型在中国人的频率低于的多态性表型在中国人的频率低于1%，但，但此酶代谢药物众多，对于治疗窗窄的药物容易出现低浓度此酶代谢药物众多，对于治疗窗窄的药物容易出现低浓度疗效不佳，高浓度出现毒性反应。疗效不佳，高浓度出现毒性反应。该酶的多态性也某些疾病的易感性有关，该酶的多态性也某些疾病的易感性有关，EM易发生肺癌、易发生肺癌、膀胱癌、肝癌、胃肠癌；而弱代谢者则易发生红斑狼疮和膀胱癌、肝癌、胃肠癌；而弱代谢者则易发生红斑狼疮和帕金森病。帕金森病。第33页，本讲稿共33页