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骨质疏松症诊治进展 浙江大学医学院附属第一医院 李成江 骨质疏松症的定义 骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，以骨量减少，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，导致骨折易感性增高为特征的骨骼疾病 骨质疏松症的分型l原发性骨质疏松症 I型女性绝经后骨质疏松症 II型老年性退化性骨质疏松症l继发性骨质疏松症 骨质疏松症流行病学l从第一届骨质疏松年会上获悉：目前中国的骨质疏松患者是5000万，50岁以上妇女的患病率高达50%l2010年中国的骨质疏松患者达到1亿1千4百万l国际学者预言：2050年全球的骨质疏松所致骨折发生率将上升3倍，全球髋部骨折患者将达到450万骨松患病率骨松患病率 美国美国 JBMR 1995,10:157 英国英国 Osteoporosis Int.1999,9:236 荷兰荷兰 Osteoporosis Int.1998:8:404 比利时比利时 Osteoporosis Int.1999,9:121 日本日本 中国骨松杂志，中国骨松杂志，1996,2(4):1 上海上海 中华骨科杂志中华骨科杂志 2001,21(5):275骨松患病率骨松患病率 UKJapanChinaShanghaiNathorland%USBelgenSFR505040-54707060JapanJapan骨密度（骨密度（BMDBMD）检测是）检测是骨质疏松研究的骨质疏松研究的 一项突破性进展一项突破性进展检测项目检测项目 疾疾 病病 预测危险性预测危险性骨密度骨密度 骨量减少骨量减少 骨骨 折折 骨质疏松骨质疏松血血 压压 高血压高血压 脑血管意外脑血管意外血血 脂脂 高脂血症高脂血症 心肌梗死心肌梗死 骨质疏松诊断标准(WHO)l同性别骨峰值骨量-所测骨量值来衡量 -1SD骨量正常 -1SD-2.5SD骨量减低 -2.5SD骨质疏松 2.5SD伴有脆性骨折为重度骨质疏松降低1SD骨折相对危险度Site ofForearmHipVertebralAllmeasurementfracturefracturefracturefracturesDistal radius1.71.81.71.4(1.4-2.0)(1.4-2.2)(1.4-2.1)(1.3-1.6)Femoral neck1.42.61.81.6(1.4-1.6)(2.0-3.5)(1.1-2.7)(1.4-1.8)Lumbar spine1.51.62.31.5(1.3-1.8)(1.2-2.2)(1.9-2.8)(1.4-1.7)Marshall D et al:BMJ 1996;312:1254-9未接受治疗未接受治疗髋髋折可能性折可能性(白人妇女白人妇女)BMD T-scoreCurrent age50607080-469%62%54%36%-348%40%31%18%-229%21%15%8%-116%11%7%3%0 8%5%3%1%1 4%2%1%65 两性 1500lNordic营养推荐 20-60两性 800l 60 800l 中国营养学会推荐钙摄入量l出生-6个月400mg/天 l 7个月-2岁600mg/天 l 3-9岁800mg/天l 10-12岁1000mg/天 l 13-15岁1200mg/天 l 16-成人800mg/天l 孕妇1000mg/天 l 哺乳1500mg/天 l 老人800mg/天l 维生素D摄入量为400-600IU/天补钙原则l钙含量高l服药片数少l吸收率高l胃液中释放率大l副作用小补钙剂量与品种l品种 单位含元素钙量mg 口服1200mg元素用量片l乳酸钙 60 20l丁维钙粉（葡萄糖酸钙 ）16g 75gl钙素母（葡萄糖酸钙）16 75l多种钙片 25 48l葡萄糖酸钙 40 30l肾骨胶囊（天然生物钙）250 50l活性钙冲剂（天然生物钙)50包 20l盖天力（碳酸钙）25 48l碳酸钙 600 2补钙方法l分次饭后l联合补维生素D和降钙素l避免与富含铁食物同服l胃酸缺乏者选用有机酸钙维生素D及其衍生物1,25(OH)2D3可抑制成骨细胞凋亡Bone 2004;35:571,25(OH)2D3 1,25(OH)2D3 人体成骨细胞人体成骨细胞（分离分离自头颅骨）自头颅骨）1,25(OH)2D3可增加存活的成骨细胞数目Bone 2004;35:571,25(OH)2D3抑制OPG KO小鼠的骨吸收J Clin Invest 2006;116:528J Clin Invest 2006;116:5286 6 6 6周周周周6 6 6 6周周周周6 6 6 6周周周周6 6 6 6周周周周left femur1,25(OH)2D3直接抑制OC前体细胞J Clin Invest 2006;116:528J Clin Invest 2006;116:528取自骨髓取自骨髓40ng/ml,3d40ng/ml,3dMNCs:multinucleate cellsMNCs:multinucleate cells活性VitD有利于肌肉发育3周周8周周VDR/VDR/Endocrinology 2003;144:5138Endocrinology 2003;144:5138活性VitD有利于肌肉发育（3 3周，周，200200个肌纤维细胞直径）个肌纤维细胞直径）VDR/VDR/Endocrinology 2003;144:5138Endocrinology 2003;144:5138髋骨骨折的危险因素髋骨骨折的危险因素 The AsianThe Asian Osteoporosis Study(AOS)Osteoporosis Study(AOS)低钙饮食低钙饮食(498mg/d)498mg/d)缺乏体力活动缺乏体力活动 酗酒酗酒 吸烟吸烟 跌倒史跌倒史 骨折史骨折史 卒中卒中 应用镇静剂应用镇静剂 Women MenWomen Men 2.0 1.5 2.0 1.5 7.2 2.4 7.2 2.4 2.9 1.9 2.9 1.9 1.5 1.5 3.0 3.4 3.0 3.4 1.8 3.0 1.8 3.0 3.8 3.6 3.8 3.6 2.5 3.0 2.5 3.0RRRRJBMR 2001;16:572JBMR 2001;16:572活性维生素活性维生素D代谢物对老年骨质疏松代谢物对老年骨质疏松妇女所升高的甲状旁腺激素的影响妇女所升高的甲状旁腺激素的影响血清甲旁素青年基线的百分比血清甲旁素青年基线的百分比1,25D剂量剂量治疗一周治疗一周l钙剂和维生素D是骨健康基本补充剂 中华医学会骨质疏松症和骨矿盐疾病诊疗指南S electiveE strogenR eceptorModulator Not an estrogen,progestin,Not an estrogen,progestin,not a hormonenot a hormoneBinds to estrogen receptors,but.Binds to estrogen receptors,but.Has estrogen-like effects in some tissue(bone)Has estrogen-like effects in some tissue(bone)Blocks estrogen effects in some tissues(breast,Blocks estrogen effects in some tissues(breast,uterus)uterus)Concept of a SERM -Design compound Raloxifene 雷洛昔芬 Bazedoxifene 巴多昔芬 Lasofoxifene 拉索昔芬SERM选择性雌激素受体调节剂*P0.001 vs placeboPlaceboRLX 60 mg/dMedian Percentage Changefrom Baseline-10-20-30-40Months006122436*Months100-10-20-30-40-5006122436*Type I CollagenC-Telopeptide/Creatinine RatioOsteocalcinEttinger B et al.JAMA 282:637-645,1999Data on file,Eli Lilly&Co.Raloxifene therapy significantly reduced bone turnover to the premenopausal range Effect of Raloxifene on Biochemical Markers of Bone TurnoverMORE Trial-3 YearsWasnich RD:Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism.4th edition,1999,Incidence Rates for Vertebral,Wrist and Hip Fractures in Women After Age 504030201050607080VertebraeHipWristAge(Years)Annual incidence per 1000 womenMaricic M et al.Arch Intern Med 162:1140-1143,2002*p=0.0100.511.5RR 0.32*(95%CI=0.13,0.79)68%PlaceboN=2576Raloxifene 60 mg/dN=2557%Women with New Clinical Vertebral FractureEffect of Raloxifene on New Clinical Vertebral Fractures at One YearMORE Trial 1 YearEffect of Raloxifene in Women With or Without Preexisting FracturesMORE Trial-3 YearsEttinger et al.JAMA 282:637-45.1999Lufkin et al.Rheum Dis Clin N Am 27:163-185,2001RLX 60 mg/dPlaceboPercentage of Women withIncident Vertebral Fracture0510152025With PreexistingVertebral FracturesWithout PreexistingVertebral FracturesRR 0.45(95%CI=0.29,0.71)RR 0.70(95%CI=0.56,0.86)30%55%Adapted from Delmas PD et al.J Clin Endocr Metab 87;3609-3617,2002%of Women With Incident Vertebral Fracture051015202530With Preexisting Vertebral FracturesWithout Preexisting Vertebral FracturesRR 0.51(95%CI=0.35,0.73)RR 0.66(95%CI=0.55,0.81)RLX 60 mg/dPlacebo49%34%Effect of Raloxifene in Women With or Without Preexisting FracturesMORE Trial-4 YearsEfficacy of Raloxifene by Study Period Through 4 YearsYears 0-3 CumulativeWithoutPrevalent Vertebral FracturesWithYear 4 AloneWithoutPrevalent Vertebral FracturesWithDelmas P et al.J Clin Endocrin Metab 87:3609-17,2002Relative Risk(95%CI)0.00.51.01.5 55%30%Risk Reduction 50%38%Risk ReductionLufkin E et al.North American Menopause Society 12th Annual Meeting Program and Abstract Book,P21,p70,October 4-6,2001*p=0.00100.40.81.2PlaceboN=1457Raloxifene 60 mg/dayN=1401RR 0.07*(95%CI=0.01,0.56)93%of Women with 2Incident Vertebral Fractures1.6Effect of Raloxifene on the Risk of 2 or More New Vertebral Fractures in Women Without Preexisting Fractures MORE Trial-3 Years巴多昔芬一种新的治疗绝经后骨质疏松SERMClimacteric,2010;13:210-218Climacteric,2010;13:210-218Climacteric,2010;13:210-218Climacteric,2010;13:210-218图图1 1：巴多昔芬治疗后：巴多昔芬治疗后L L1-41-4BMDBMD改变改变Climacteric,2010;13:210-218Climacteric,2010;13:210-218图图2 2：巴多昔芬治疗后新椎体骨折发生率和治疗前伴或不伴骨折的：巴多昔芬治疗后新椎体骨折发生率和治疗前伴或不伴骨折的相对骨折风险相对骨折风险RRRRRR相对危险降低相对危险降低 HR HR 风险比风险比 a a p p0.05 vs placebo b 0.05 vs placebo b p p=0.89=0.89 治疗前伴或不伴骨折两组间比较治疗前伴或不伴骨折两组间比较Climacteric,2010;13:210-218Climacteric,2010;13:210-218图图3 3 高骨折风险妇女非椎体骨折发生率高骨折风险妇女非椎体骨折发生率 a vs Placebo b vs Raloxifenea vs Placebo b vs RaloxifeneClimacteric,2010;13:210-218Climacteric,2010;13:210-218 在该随机临床试验中在该随机临床试验中,8556,8556例年龄例年龄 59-80 59-80 岁女性，其股骨颈或腰椎岁女性，其股骨颈或腰椎BMD T score BMD T score 在在 2.5 2.5 或以下或以下 ，分为三组，接受每天一次，分为三组，接受每天一次lasofoxifene lasofoxifene(剂量分别为剂量分别为 0.25 mg0.25 mg或或 0.5 mg)0.5 mg)或安慰剂或安慰剂 ，疗程，疗程5 5年年 拉索昔芬在绝经后妇女骨质疏松症中的应用The New England Journal of Medicine 2010;362:686-96.N Engl J Med 2010;362:686-96.N Engl J Med 2010;362:686-96.N Engl J Med 2010;362:686-96N Engl J Med 2010;362:686-96.为脱垂或失禁而手术为脱垂或失禁而手术潮热潮热子宫息肉子宫息肉子宫内膜增厚子宫内膜增厚关节痛关节痛阴道念珠菌病阴道念珠菌病下肢痉挛下肢痉挛N Engl J Med 2010;362:686-96.N Engl J Med 2010;362:686-96.二磷酸盐作用方式：细胞水平l阿仑膦酸钠定位于骨重吸收表面l破骨细胞摄取阿仑膦酸钠l阿仑膦酸钠抑制褶皱边缘形成和破骨细胞活性BPFSMBPFSMBPFSMBPFSMBPFSM表层细胞表层细胞源于成骨细胞源于成骨细胞活性破骨细胞活性破骨细胞无活性破骨细胞无活性破骨细胞凋亡的破骨细胞凋亡的破骨细胞 J Clin Invest.1996;97:2692.阿仑膦酸钠的细胞水平作用机制著名的FIT研究(骨折干预研究)Fracture Intervention TrialFracture Intervention TriallFITFIT研究是研究是一项针对绝经后骨质疏松症妇女进行的多一项针对绝经后骨质疏松症妇女进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的大规模临床试验，中心、随机、双盲、安慰剂对照的大规模临床试验，共有超过共有超过60006000例病人入组例病人入组l将病人随机分组后给予福善美和安慰剂治疗，将病人随机分组后给予福善美和安慰剂治疗，经过经过为为期期 3 3 年的治疗观察后，评估年的治疗观察后，评估阿仑膦酸钠在增加骨密度在增加骨密度和减少骨折方面的疗效和减少骨折方面的疗效著名的FIT研究(骨折干预研究)Fracture Intervention TrialFracture Intervention Triall超过超过60006000名受试妇女分成两组：名受试妇女分成两组：高危组：入组时就有椎体骨折史，也就是说她们在高危组：入组时就有椎体骨折史，也就是说她们在试验期间发生骨折的可能性较大试验期间发生骨折的可能性较大低危组：入组时既往无椎体骨折史低危组：入组时既往无椎体骨折史l然后再将高危组和低危组分别随机分成两组：然后再将高危组和低危组分别随机分成两组：阿仑膦酸钠组：给予组：给予阿仑膦酸钠+V Vit-D+it-D+钙剂治疗钙剂治疗 对照组对照组：给予安慰剂：给予安慰剂+V Vit-D+it-D+钙剂治疗钙剂治疗FIT研究人群研究人群绝经后妇女绝经后妇女骨折高危组骨折高危组(3 年年)2,027例患者，随机例患者，随机55岁至岁至 81岁岁主要主要终点：终点：放射学意义上的放射学意义上的椎体骨折椎体骨折次要终点：次要终点：临床意义上的骨折临床意义上的骨折（有（有症状性的）症状性的）骨折低危组骨折低危组(4.25 年年)4,432例患者，例患者，随机化随机化54岁至岁至 81岁岁主要终点：主要终点：临床意义上的骨折临床意义上的骨折（有（有症状性的）症状性的）次要终点：次要终点：放射学意义上的椎体骨折放射学意义上的椎体骨折骨质疏松症：骨质疏松症：即往有椎体骨折史即往有椎体骨折史骨质疏松症骨质疏松症无锥体骨折史无锥体骨折史骨密度降低骨密度降低基线时是基线时是否有否有椎体骨折椎体骨折史史是是否否FIT=Fracture Intervention Trial;VFx=vertebral fracture;VFA=Vertebral Fracture Arm;CFA=Clinical Fracture Arm.著名的FIT研究(骨折干预研究)Fracture Intervention TrialFracture Intervention TrialBlack DM et al.Lancet.1996;348:15351541.即往有锥体骨折的骨松妇女，即往有锥体骨折的骨松妇女，治疗第治疗第治疗第治疗第3 3年年年年月月0.00.51.01.52.02.5061218243036阿仑膦酸钠减少髋部骨折发生率减少髋部骨折发生率51%对照组对照组(n=1,005)福善美组组(n=1,022)髋部骨折的发生率髋部骨折的发生率%p=0.047FIT研究证实阿仑膦酸钠-显著减少髋部骨折对照组对照组(n=812)阿仑膦酸钠组组(n=819)Data available on request from Merck&Co.,Inc.Please specify DA-FOS73(1).无锥体骨折史的骨松妇女，无锥体骨折史的骨松妇女，在治疗第在治疗第4年年 阿仑膦酸钠减少髋部骨折发生率减少髋部骨折发生率56%p=0.044髋部骨折的发生率髋部骨折的发生率%FIT研究证实阿仑膦酸钠-显著减少髋部骨折三期临床研究的延伸三期临床研究的延伸相对于基线的骨密度增加情况阿仑膦酸钠10毫克毫克/天天(n=122)相对于基线变化的平均百分比相对于基线变化的平均百分比 Data available on request from Merck&Co.,Inc.Please specify DA-FOS61(1).骨密度早在治骨密度早在治疗第三个月就疗第三个月就明显增加明显增加02468100122436486072849.5%4.9%月份月份股骨颈股骨颈粗隆部位粗隆部位阿仑膦酸钠(7年)持续提高骨密度 持续改善持续改善 骨密度骨密度2 2 椎骨椎骨在在10年后，椎骨骨密度比基线值升高了年后，椎骨骨密度比基线值升高了13.8%2阿仑膦酸钠10mg*(n=196,第13年；n=161,第45年；n=117,第67年；n=86,第810年)阿仑膦酸钠20mg 阿仑膦酸钠5mg 安慰剂*(n=199,第13年)(n=155,第45年)(n=111,第67年；n=83,第810年)年平均百分比改变发表在2002年第三届国际骨质疏松临床和经济学会议2*骨转换降至绝经前水平骨转换降至绝经前水平 2l10年中骨转换稳定降低在绝经前范围2 1010年研究结果增强了治年研究结果增强了治疗信心疗信心l证实对既往有或无骨折的妇女均有长期疗效3*对994例绝经后妇女进行的为期3年的双盲研究的第三次延伸研究，以评价阿仑膦酸钠的疗效和耐受性,原研究入选的妇女随机接受每天一次阿仑膦酸钠5mg（结果尚未公布）、10mg、20mg或安慰剂治疗。在原研究中，接受阿仑膦酸钠20mg治疗的妇女在第三年改为5mg（盲法），并在第4年和第5年继续5mg治疗。在第67年和第810年的延伸研究中，既往接受20mg/5mg治疗的妇女改用安慰剂。2*原研究包括既往有或无骨折的妇女10年研究证明：阿仑膦酸钠能长期提高椎骨骨密度 持续改善持续改善 骨密度骨密度2 2 髋部髋部在在10年后，转子骨密度比基线值升高了年后，转子骨密度比基线值升高了10.7%2阿仑膦酸钠10mg*(n=196,第13年；n=161,第45年；n=117,第67年；n=86,第810年)阿仑膦酸钠20mg 阿仑膦酸钠5mg 安慰剂*(n=199,第13年)(n=155,第45年)(n=111,第67年；n=83,第810年)年平均百分比改变发表在2002年第三届国际骨质疏松临床和经济学会议2*对994例绝经后妇女进行的为期3年的双盲研究的第三次延伸研究，以评价阿仑膦酸钠的疗效和耐受性,原研究入选的妇女随机接受每天一次阿仑膦酸钠5mg（结果尚未公布）、10mg、20mg或安慰剂治疗。在原研究中，接受阿仑膦酸钠20mg治疗的妇女在第三年改为5mg（盲法），并在第4年和第5年继续5mg治疗。在第67年和第810年的延伸研究中，既往接受20mg/5mg治疗的妇女改用安慰剂。2 证实了长期服用的安全性证实了长期服用的安全性 2l10年研究数据证明胃肠道耐受性良好 在第在第810年骨折发生率的年骨折发生率的降低与第降低与第13年相当年相当 2l既往的研究证明在没有治疗的绝经后妇女中，骨折发生率随着时间推移而升高10年研究证明：阿仑膦酸钠能长期提高髋部骨密度荟萃分析证实：阿仑膦酸钠确实降低髋部骨折除除FITFIT研究外，还有许多研究研究外，还有许多研究(如福善美如福善美 国际临床研究，即国际临床研究，即FOSITFOSIT研究研究)都对福善美的疗效进行了随机、双盲、安慰剂对照临床研究。这些研都对福善美的疗效进行了随机、双盲、安慰剂对照临床研究。这些研究的结果均证实福善美究的结果均证实福善美 能够显著减少髋部骨折的发生率能够显著减少髋部骨折的发生率 对所有这些临床研究的荟萃分析结果表明：对所有这些临床研究的荟萃分析结果表明：阿仑膦酸钠能够能够减少髋部骨折的发生率达减少髋部骨折的发生率达52%52%Data available on request from Merck&Co.,Inc.Please specify DA-FOS71(1).每年一次 唑唻膦酸盐注射治疗绝经后骨质疏松症剂量：剂量：5mg/5mg/年年 疗程：疗程：3 3年年N Engl J Med 2007;356(18):N Engl J Med 2007;356(18):发热发热肌肉痛肌肉痛流感样症状流感样症状头痛头痛关节痛关节痛甲状旁腺激素（PTH）rhPTH(1-34)l1326例绝经后妇女有脊椎骨折 lGroups:rhPTH(1-34)20 grhPTH(1-34)40 gPlacebol研究期限:21个月N Engl J Med.2001 May 10;344(19):1434-41.rhPTH(1-34)降低新发椎体骨折危险 *p 1 fractureN Engl J Med.2001 May 10;344(19):1434-41.rhPTH(1-34)降低非椎体骨折危险*p=0.02 vs.Placebo*p=0.01 vs.Placebo01234567PlaceborhPTH 20rhPTH 40%of Women30141453%54%(n=544)(n=552)(n=541)No.of women who had 1 non-vertebral fragility fractureRR 0.46(0.25,0.86)*RR 0.47(0.25,0.88)*N Engl J Med.2001 May 10;344(19):1434-41.骨 重 建adapted from Schnitzer,TJ,Medscape,2001.A破骨细胞的前体细胞破骨细胞单核细胞成骨细胞的前体细胞成骨细胞骨衬细胞骨吸收表面吸收翻转激活骨形成钙化骨重建单位骨重建单位3周3个月脊椎骨结构随年龄而改变Adapted from Schnitzer,TJ,Medscape,2001.岁岁岁岁岁岁三维骨扫描：正常与骨质疏松的比较52 岁女性岁女性84 岁女性岁女性(伴有椎骨骨折伴有椎骨骨折)Borah et al Anat.Rec.(2001)甲状旁腺素(PTH)的基本结构Arnaud,et al,20021929年年:Bauer,Aub,and Albright.甲状旁腺提取物在动物实验中增加甲状旁腺提取物在动物实验中增加骨量骨量(J Exp Med 1929;49:145)甲状旁腺素(PTH):骨合成代谢剂1932:Selye.用骨组织形态学证据证明甲状旁腺用骨组织形态学证据证明甲状旁腺提取物刺激骨合成提取物刺激骨合成(Endocrinology 1932;16:547-558)每天皮下注射一次PTH增加大白鼠的骨量Adapted from Gasser,et al.每天皮下注射一次共用个月对照组1982:Tam,et al.每天皮下注射每天皮下注射PTH刺激骨合刺激骨合成，增加小梁骨骨量成，增加小梁骨骨量(Endocrinology 1982;110:506-512)1997:Dobnig and Turner.短时间提高短时间提高PTH浓浓度增加成骨细胞的数目和提高骨合成代谢。连续度增加成骨细胞的数目和提高骨合成代谢。连续提高提高PTH浓度导致高钙血症和异常骨结织结构浓度导致高钙血症和异常骨结织结构(Endocrinology 1997;138:4607-4612)PTH:给药途径决定其在骨中的作用PTH(1-34)在雄性大白鼠中对成骨细胞及破骨细胞的作用Dobnig and Turner,Endocrinology,1997.安慰剂每天皮下注射一次每天一小时每天小时每天小时占小梁骨表面百分比值成骨细胞破骨细胞成骨细胞对破骨细胞活性的调控Adapted from Garvallese EM,et al Arthritis Research,2000.血源性破骨细胞前体细胞分化融合及激活骨表面给药途径决定骨组织对给药途径决定骨组织对PTH的反应的反应PTH每天一次每天一次连续用药骨衬细胞cbfa1 成骨细胞数 成骨细胞凋亡减少 骨合成 骨量及骨强度骨量及骨强度RANKL OPGRANKL OPG 破骨细胞 骨吸收 血钙PTH(1-34)对绝经后女性骨密度对绝经后女性骨密度及骨折的作用及骨折的作用Adapted from Neer,ASBMR,2000.椎骨及非椎骨骨折的预防试验椎骨及非椎骨骨折的预防试验 前瞻性，随机性，双盲性，多国性试验前瞻性，随机性，双盲性，多国性试验 绝经后女性具有一个陈旧性椎骨骨折绝经后女性具有一个陈旧性椎骨骨折 安慰剂安慰剂,或或20微克，或微克，或 40微克微克 rhPTH-(1-34)，每天自我每天自我 注射一次，共两年注射一次，共两年 每天补充钙剂，每天补充钙剂，1,000毫克毫克 每天补充维生素每天补充维生素D 400-1,200 IU实验设计实验前各组对照PTH 4043470 721 82.3 1.858%0.82 0.17病人数病人数年龄年龄绝经年数绝经年数椎骨骨折数椎骨骨折数多于两个骨折的百分比多于两个骨折的百分比 椎骨骨密度椎骨骨密度44869 721 82.3 1.862%0.82 0.1744469 721 82.3 1.860%0.82 0.17PTH 20安慰剂安慰剂Adapted from Neer,et al,NEJM,2001(Eli Lilly).腰椎骨密度Adapted from Neer,et al,ASBMR,2000.百百分分比比改改变变月数月数股骨近端骨密度Adapted from Neer,et al,ASBMR,2000.全身骨密度Adapted from Neer,et al,ASBMR,2000.前臂远端三分之一区骨密度Adapted from Neer,et al,ASBMR,2000.等于或多于一个新椎骨骨折的病人Adapted from Neer,et al,ASBMR,2000.骨骨折折危危险险性性降降低低百百分分值值占占总总人人数数的的百百分分比比等于或多于一个新的中度或重度椎骨骨折的病人Adapted from Neer,et al,ASBMR,2000.骨骨折折危危险险性性降降低低百百分分值值占占总总人人数数百百分分比比女性具有等于或多于一个非椎骨骨折的累计百分比值Adapted from Neer,et al,ASBMR,2000.占占人人数数百百分分比比随机分组后的天数随机分组后的天数腰背痛以及病人高度的降低PTH 4087(16)*病人数病人数(百分比百分比)123(23)91(17)*PTH 20对照组对照组Adapted from Neer,Arnaud,and Zanchetta,et al,NEJM,2001(Eli Lilly).新的或加重腰病新的或加重腰病PTH 400.31*降低厘米数降低厘米数1.110.21*PTH 20对照组对照组与骨折相关的高度的降低与骨折相关的高度的降低*p0.05 vs.Placebo *p0.01 vs.PlaceboPTH 作为绝经后骨质疏松的单一疗法Lilly公司的公司的 hPTH 1-34，共共1.75 年年 40 mcg20 mcg椎骨骨密度椎骨骨密度股骨颈骨密度股骨颈骨密度+14%+5%+10%+3%Allelix公司的公司的 hPTH 1-84，共共 1 年年100 mcg 50 mcg 25 mcg+7%0%+5%0%+3%0%PTH 作为单一疗法在男性骨质疏松症的疗效Adapted from Kurland,et al,JCEM,2000.hPTH 1-34，40 g用药一年六个月用药一年六个月腰椎骨密度腰椎骨密度股骨颈骨密度股骨颈骨密度+11%+4%PTH 加上雌激素替代疗法在绝经后骨质疏松症的疗效hPTH 1-34，40g 共年共年+74%+24%TotalQCT.1.Roe,Arnaud,and Cann,et al,ASBMR,1999.2.Lindsay,et al,Lancet,1997.椎骨骨密度椎骨骨密度+8%+10%Total股骨颈股骨颈股骨近端股骨近端 hPTH 1-34，25 g共共3年年+13%+3%PTH 加上雌激素替代疗法在固醇类激素引起的骨质疏松症的疗效hPTH 1-34，40 g/d 共共1年年+34%+10%TotalTrab.Lane,Arnaud,Genant,et al,JCI,1998.腰椎骨密度腰椎骨密度0%0%TotalF.N.股骨近端骨密度股骨近端骨密度停药一年后停药一年后+43%+12%+3%+3%Adapted from Neer,ASBMR,2000.骨合成大于骨吸收骨合成大于骨吸收 增加人及动物的骨密度增加人及动物的骨密度 骨强度增加（动物实验）骨强度增加（动物实验）椎骨及非椎骨骨折降低（临床试验）椎骨及非椎骨骨折降低（临床试验）总结：人PTH1-34作为单一疗法每天皮下注射一次：每天皮下注射一次：Adapted from Neer,ASBMR,2000.两样合用有可能增加更多的骨密度两样合用有可能增加更多的骨密度 停用停用PTH后，如果继续使用激素替后，如果继续使用激素替 代疗法，骨密度可能继续升高代疗法，骨密度可能继续升高总结:PTH与激素替代疗法合用 降钙素Meta-analysisNippon Rinsho Vol.65,Suppl.9,2007relative risk（RR）and 95%CI阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠利塞膦酸钠利塞膦酸钠雷洛昔芬雷洛昔芬Vit D降钙素降钙素激素替代疗法激素替代疗法 钙剂钙剂椎体骨折椎体骨折非椎体骨折非椎体骨折0.000.501.001.000.501.500.430.540.500.450.250.410.541.091.070.870.880.700.770.650.520.640.600.630.460.660.770.380.610.790.570.220.710.430.690.871.071.041.231.081.720.860.870.520.770.920.730.51降钙素预防骨折的效果 降钙素不仅能预防椎体骨折，还有望预防肢体骨折依降钙素减少新鲜椎体骨折发生率依降钙素减少新鲜椎体骨折发生率Ishidaetal.AmJMed.;117(8)，549-555(2004)0依降钙素组依降钙素组对对照照组组6121824302520151050治疗时间治疗时间(月）月）累积发生率累积发生率 (%)(%)（各组例）年随机对比试验益盖宁组与对照组比益盖宁组与对照组比较，降低了较，降低了59%椎体椎体骨折骨折（0.050.05）59%对照组对照组依降钙素组依降钙素组改善改善血供、营养血供、营养5-羟色胺羟色胺神经系神经系统统C纤维纤维钠离子钠离子通道通道抑制炎症组织抑制炎症组织生成生成 前列腺素前列腺素升高升高-内啡肽内啡肽调节神经细胞内调节神经细胞内钙离子钙离子浓度浓度抑制抑制骨吸收骨吸收减少骨溶减少骨溶作用于作用于CNS（中枢神经系统）（中枢神经系统）降降 钙钙 素素 降钙素的镇痛机理脊髓脊髓 Na+Na+C C纤维刺激刺激 5-HT5-HT神神经脳脳 正常的痛正常的痛觉传达达5-HT5-HTR RGluGlu活動電位活動電位依降依降钙素素对OVXOVX大鼠的大鼠的镇痛作用机制痛作用机制ECTECT反复反复给药 Na+Na+刺激刺激 激活激活阈值降低降低（第回日本骨粗鬆症学会）（第回日本骨粗鬆症学会）痛觉过敏痛觉过敏 OVXOVX 脱抑制脱抑制 （J.Neurosci,2000J.Neurosci,2000）IZ12735-1375.55.04.54.03.53.02.5反应阈值（秒）012345610摘除卵巣摘除卵巣后