不同人群使用贝伐珠单抗的获益分析课件.pptx

不同人群使用贝伐珠单抗的获益分析-015ValidUntil2017.07专业资料仅供医药人员参考主要内容突变人群脑转移老年胸腔积液1234BEYOND：研究设计一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究*进展揭盲后,仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗PD=疾病进展;R=随机;ORR=客观缓解率;HR=风险比;VEGF-A=血管上皮生长因子-AVEGFR-2=血管上皮生长因子受体-2;EGFR=表皮生长因子受体ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.安慰剂单药中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄18岁ECOGPS0-1n=276贝伐珠单抗15mg/kgd1卡铂AUC6d1紫杉醇175mg/m2d13周方案,n=1386个周期R进展*紫杉醇/卡铂+安慰剂d13周方案,n=1381:1进展贝伐珠单抗单药次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物(VEGF-A，VEGFR-2)探索性生物标志物：组织和血EGFR突变状态分层因素：性别，吸烟状态，年龄主要终点：PFS通过与E4599研究的一致性，证实在中国人群中的疗效(HR临界0.83)BEYOND：基线特征ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.特征Bev+CP(n=138)Pl+CP(n=138)中位年龄,岁(范围)57.0(3075)56.0(2374)性别,n(%)男性75(54)77(56)女性63(46)61(44)ECOGPS,n(%)034(25)27(20)1104(75)111(80)吸烟状态,n(%)未吸烟/既往吸烟69(50)77(56)吸烟者69(50)61(44)组织学,n(%)腺癌137(99)136(98)大细胞癌1(1)1(1)混合细胞癌0(0.0)1(1)特征Bev+CP(n=138)Pl+CP(n=138)疾病分期,n(%)复发4(3)3(2)IIIB8(6)9(7)IV126(91)125(91)未知0(0.0)1(1)EGFR突变状态评估*,n8566EGFR突变阳性,n(%)23(27)17(26)EGFR野生型,n(%)62(73)49(74)BEYOND：EGFR突变人群贝伐珠单抗联合化疗PFS/OS获益分析Pl+CPPl:EGFRMut+(n=17)Bev+CPBev:EGFRMut+(n=23)7.912.47.912.4PFS1.00.80.60.40.200612 18时间(月)24.306121824301.00.80.60.40.2OS时间(月)027.5HR=0.90HR=0.27(95%CI:0.120.63)数据截止至2014年4月30日ZhouC,etal.2013WCLCAbstractMO06.13.EGFR基因突变亚组中中位生存期的解读原因分析说明样本量EGFR突变亚组人群数量非常有限：一共仅有40例患者纳入分析，其中贝伐珠单抗组23例，对照组17例，基于这种小样本亚组分析结果很难推导出任何结论基线分布EGFR突变状态未被作为分层因素，导致两组间基线分布本身就未达平衡后续治疗疾病进展后接受EGFRTKI治疗两组间存在明显的偏倚(贝伐珠单抗组26%的患者进展后接受EGFRTKI治疗，而对照组这一比例达35%)突变类型*19外显子缺失和L858R突变患者比例在两组间也是不平衡的(19外显子缺失：贝伐珠单抗组8.2%vs对照组14.9%；L858R突变：贝伐珠单抗组15.3%vs对照组7.5%)生存概念比较贝伐珠单抗与对照组是否有生存获益不能只看中位生存期的数值，而更应该以发生死亡事件的相对风险为准(即HR)，EGFR基因突变亚组的分析中，HR=0.90，仍然小于1，说明即使贝伐珠单抗组的中位生存短于对照组，但总体贝伐珠单抗组仍然能降低10%的死亡事件发生风险*FromRochedatabase主要内容突变人群脑转移老年胸腔积液1234l脑出血在接受贝伐珠单抗治疗的脑转移患者中发生率极低(基于13000例各种肿瘤类型患者的安全性数据)脑转移患者可接受贝伐珠单抗为基础的治疗2009年3月25日:欧盟取消了说明书限制,允许未经治疗的脑转移患者接受贝伐珠单抗2011/2012/2013年:非小细胞肺癌NCCN指南在讨论部分提出:贝伐单抗可以用于CNS转移灶已在治疗的患者总共13,000例各种肿瘤的患者543例患者脑转移543例患者中,只有7例(1.3%)发生脑出血;无5度事件EMA=欧洲药监局BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.BRAIN：研究设计l主要终点：研究者评估的6个月PFS发生率l次要终点：ORR、中位PFS、中位OS、安全性l主要排除标准：鳞癌、ECOGPS1、咯血史、既往接受过针对无症状脑转移的治疗、既往接受过抗血管生成治疗、适合手术或放射手术治疗IV期非鳞癌NSCLC患者未经治疗的无症状脑转移(n=91)一线贝伐珠单抗15mg/kgq3w+紫杉醇+卡铂6周期n=67治疗直至进展贝伐珠单抗15mg/kgq3w研究始于2009年BesseB,etal.ClinCancerRes2015;21(8):1896-1903.二线贝伐珠单抗15mg/kgq3w+EGFR-TKIn=24BRAIN：PFS&OS一线Pac+Carbo+BevBev(n=67)中位PFS/OS(月)Bev+CP组的中位随访时间为16.3个月CP=卡铂+紫杉醇;Bev=贝伐珠单抗BesseB,etal.ClinCancerRes2015;21(8):1896-1903.BRAIN：总体疗效疗效贝伐珠单抗+CP一线治疗(n=67)6个月PFS,%(95%CI)56.5(43.867.4)中位PFS,月(95%CI)6.7(5.77.1)中位OS，月(95%CI)16.0(12.021.0)ORR,%(95%CI)62.7(50.074.2)Bev+CP组的中位随访时间为16.3个月CP=卡铂+紫杉醇;Bev=贝伐珠单抗BesseB,etal.ClinCancerRes2015;21(8):1896-1903.BRAIN：一线缓解率缓解CRPRSDPD缺失患者(%)贝伐珠单抗联合CP治疗后原发病灶和转移灶的缓解率汇总(%&95%CI;n=67)01020304050607080最佳ORR颅内转移灶缓解颅外转移灶缓解Bev+CP组的中位随访时间为16.3个月CP=卡铂+紫杉醇;Bev=贝伐珠单抗BesseB,etal.ClinCancerRes2015;21(8):1896-1903.BRAIN：不良事件AESI:特别关注的不良事件BesseB,etal.ClinCancerRes2015;21(8):1896-1903.贝伐珠单抗+CP(n=67)任何不良事件67(100%)严重不良事件27(40%)3-5级不良事件56(84%)5级不良事件(导致死亡)1(2%)因不良事件停止贝伐珠单抗治疗8(12%)3-5级AESIs至少1个3-5级AESI13(19%)贝伐珠单抗+CP(n=67)贝伐珠单抗相关AESIs血栓栓塞事件(静脉)7(10%)高血压2(3%)蛋白尿3(4%)血栓栓塞事件(动脉)1(2%)出血事件(术后血肿)0厄洛替尼相关AESIs0腹泻0皮疹0贝伐珠单抗在肺癌脑转移前瞻性临床研究大部分患者为多发性脑转移灶CNS转移的既往治疗情况治疗部分合并用药单纯WBRTWBRT+放射手术或神经手术单纯放射手术单纯神经手术一线二线激素类抗痉挛药物抗凝药物阿司匹林大部分患者接受了全脑照射治疗大部分患者同时应用了类固醇、抗癫痫或抗凝治疗672522176398229191158.321.719.10.966.133.971.325.216.59.6特征全组(n=115)23.00-229No.%组织学类型腺癌大细胞癌其他CNS转移数*CNS转移最长径总和,mm+012-45中位范围8674.81714.81210.4003127.04337.44135.7非鳞NSCLC,经过治疗的脑转移n=115,PS0-1允许同时非甾体抗炎、抗凝、抗血小板、抗癫痫治疗PD放疗4周手术3月PASSPORT研究由研究者决定的一线或二线治疗Bev15mg/kgq3wBev15mg/kgd1,q3wSocinskiMA,etal.JClinOncol2009;27(31):5255-5261.贝伐珠单抗用于脑转移患者：回顾性荟萃分析13项随机对照临床研究8,443例贝伐珠单抗治疗组对照组CNS转移是入组时排除标准组织专家核查病例资料,发现基线隐匿性的或治疗过程中发生的CNS转移分析CNS转移患者的脑出血情况2项贝伐珠单抗治疗的单组安全性研究(SAiL,ATHENA),4,382例2项入组经治CNS转移患者的前瞻性临床研究(PASSPORT,ATLAS),845例ABCBesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.贝伐珠单抗用于脑转移患者的CNS出血率分析CNS转移的肿瘤患者脑出血发生率据历史报道数据约为529%经治与未经治CNS转移灶的出血率相近CNS出血率(%)数据组入组患者数CNS转移患者数贝伐单抗组非贝伐组A:13个随机对照研究8,443贝伐组:n=91非贝伐组:n=963.31.0B:2个开放性研究(ATHENA和SAiL)4,382贝伐组:n=3210.9C:2个入组经治CNS转移患者的前瞻性研究845贝伐组:n=1310.8贝伐珠单抗组脑出血的风险未见不成比例的明显增加BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.贝伐珠单抗用于脑转移患者的死亡率分析研究组别治疗组别30天(死亡率)60天90天从随机化开始Bev组0%1%3%非Bev组1%3%5%从诊断为CNS转移Bev组16%33%55%非Bev组19%31%51%BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.l贝伐珠单抗的使用无需排除脑转移的患者lBRAIN研究显示一线贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇治疗初治无症状脑转移NSCLC患者达到了预先设定的主要终点6个月PFS的标准l贝伐珠单抗方案治疗CNS转移患者的安全性可接受,与以往研究结果一致，研究显示原发肿瘤、颅内转移与颅外转移部位患者的缓解率相似，颅内出血发生率低贝伐珠单抗用于脑转移的总结主要内容突变人群脑转移老年胸腔积液1234多项研究显示：贝伐珠单抗用于不同年龄患者疗效一致PFS&OSPC=紫杉醇/卡铂;E4599和POINTBREAK研究的“老年”定义以70岁为界;RamalingamSS,etal.JClinOncol2008;26:60-65.LaskinJ,etal.JThoracOncol2012;7(1):203-211.WozniakAJ,etal.ClinOncol(RCollRadiol)2015.Sockinski,etal.ASCO2013.SAiL：老年和非老年患者3级特别关注的不良事件患者65岁(n=1,589)患者65岁(n=623)患者(%)3级5级3级5级出血鼻出血肺出血CNS出血2.90.80.70.10.80.00.40.05.42.70.70.20.60.00.20.2高血压5.70.05.70.0蛋白尿3.00.03.20.0血栓栓塞8.61.17.71.3胃肠道穿孔1.20.31.40.6充血性心力衰竭0.40.30.80.3SAiL研究的“老年”定义以65岁为界LaskinJ,etal.JThoracOncol2012;7(1):203-211.ARIES：老年和非老年患者特别关注的不良事件发生率低(65岁为界)WozniakAJ,etal.ClinOncol(RCollRadiol)2015;27(4):187-196.不良事件，n(%)患者65岁(n=954)患者65岁(n=1,013)因不良事件/严重不良事件而暂时停用贝伐单抗60(6.3)64(6.3)因不良事件/严重不良事件而长期停用贝伐单抗123(12.9)146(14.4)严重不良事件107(11.2)108(10.7)3-5级出血事件43(4.5)37(3.7)严重肺出血16(1.7)7(0.7)其他不良事件/严重不良事件27(2.8)40(40)ARIES：老年和非老年患者特别关注的不良事件发生率低(75岁为界)WozniakAJ,etal.ClinOncol(RCollRadiol)2015;27(4):187-196.不良事件，n(%)患者90%，值得进一步研究总结完整处方资料详见产品说明书修改日期：2013年01月21日警告胃肠道穿孔、手术和伤口愈合并发症和出血【药品名称】通用名：贝伐珠单抗注射液商品名：安维汀,Avastin英文名：BevacizumabInjection【适应症】转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。【规格】100mg(4ml)/瓶，每瓶含贝伐珠单抗100mg，浓度为25mg/ml，装量为4ml。400mg(16ml)/瓶，每瓶含贝伐珠单抗400mg，浓度为25mg/ml，装量为16ml。【用法用量】总则贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展为止。转移性结直肠癌(mCRC)贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合m-IFL(改良IFL)化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次。晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)贝伐珠单抗与卡铂和紫杉醇联合用药最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg体重，每3周给药一次(15mg/kg/q3w)。【不良反应】最严重的药物不良反应是：胃肠道穿孔出血，包括较多见于NSCLC(非小细胞肺癌)患者的肺出血/咯血动脉血栓栓塞临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者，发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲劳或乏力、腹泻和腹痛。【禁忌】贝伐珠单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者：产品中的任何一种组份；中国仓鼠卵巢细胞产物或者其它重组人类或人源化抗体。【批准文号】进口药品注册证号：100mg(4ml)/瓶：S20120068；400mg(16ml)/瓶：S20120069贝伐珠单抗注射液(安维汀)简明产品信息专业资料仅供医药人员参考谢谢