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肿瘤学基础理论肿瘤学基础理论吴振兵2007/01/16肿瘤学介绍肿瘤学介绍 学习要点n n前言前言n n恶性肿瘤的细胞生物学恶性肿瘤的细胞生物学n n实体瘤的临床表现实体瘤的临床表现n n实体瘤的基本治疗策略实体瘤的基本治疗策略n n抗代谢物，特别是氟尿嘧啶类药物在实体瘤抗代谢物，特别是氟尿嘧啶类药物在实体瘤治疗中的作用治疗中的作用前前 言言uu癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。原因。“每隔每隔6 6秒钟就会被癌肿夺去一个生命秒钟就会被癌肿夺去一个生命”uu现在全球现在全球6060亿多人口中，有亿多人口中，有37103710多万人患有恶性肿瘤，每年有多万人患有恶性肿瘤，每年有700700万患者万患者死亡，而每年又新增加约死亡，而每年又新增加约870870万新的患者。万新的患者。uu我国是世界上第一癌症大国我国是世界上第一癌症大国，目前每年发病人数在，目前每年发病人数在150150180180万，死亡万，死亡约约120120万人，占我国人口总死亡数的万人，占我国人口总死亡数的15%15%，是，是我国我国20206464岁人口的第一岁人口的第一位死因位死因。uu我国恶性肿瘤发病率、死亡率在增加我国恶性肿瘤发病率、死亡率在增加uu肿瘤的治疗处于徘徊阶段，无突破性、里程碑似的发展肿瘤的治疗处于徘徊阶段，无突破性、里程碑似的发展uu世界十大科技难题之一世界十大科技难题之一恶性肿瘤发病率恶性肿瘤发病率l 我国的恶性肿瘤发病率呈增长趋势l 恶性肿瘤疾病谱变化20002000年上海市恶性肿瘤发病率年上海市恶性肿瘤发病率肿瘤的命名肿瘤的命名肿瘤瘤：通常指良性癌：恶性，源于上皮组织肉瘤：恶性，来源于间叶组织俗称“癌症”肿瘤的命名肿瘤的命名器官形态组织良恶性器官形态组织良恶性结肠结肠 乳头状乳头状 腺腺 癌癌例：例：例外：例外：冠以人名冠以人名：霍奇金淋巴瘤按细胞形态按细胞形态：肺燕麦细胞癌习惯名称习惯名称：白血病成分复杂或沿袭成分复杂或沿袭：恶性畸胎瘤肿瘤的基本概念肿瘤的基本概念n n肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤 各种致瘤因素作用下，各种致瘤因素作用下，有机体局部器官组织有机体局部器官组织的细胞异常增殖所形的细胞异常增殖所形成的赘生物。成的赘生物。n n肿瘤组织的异型性肿瘤组织的异型性肿瘤组织的异型性肿瘤组织的异型性 肿瘤组织在细胞形态肿瘤组织在细胞形态和组织结构上均与其和组织结构上均与其发源正常组织有不同发源正常组织有不同程度的差异。程度的差异。细胞周期细胞周期n nG1期：DNA合成前期n nS期：DNA合成期n nG2期：DNA合成后期n nM期：有丝分裂期n nG0期：静止期细胞增殖周期细胞增殖周期子细胞经过子细胞经过G1G1期到抑制点期到抑制点,只有在特殊物质的刺激下只有在特殊物质的刺激下才能越过抑制点。一旦经才能越过抑制点。一旦经过抑制点，细胞就结束一过抑制点，细胞就结束一个周期。个周期。癌症癌症细胞周期功能失常细胞周期功能失常M期控制细胞周期的因素控制细胞周期的因素生长因子生长因子n n蛋白质、甾体类化合物（类固醇）或小分蛋白质、甾体类化合物（类固醇）或小分子肽（蛋白质亚单位）。与细胞膜上特异子肽（蛋白质亚单位）。与细胞膜上特异受体结合从而激活细胞的应答途径受体结合从而激活细胞的应答途径n n抑制性生长因子抑制性生长因子:抑制细胞的分裂抑制细胞的分裂激素激素n n在刺激激素依赖性器官的细胞分裂中发挥在刺激激素依赖性器官的细胞分裂中发挥主要的作用主要的作用n n增加细胞分裂的次数增加细胞分裂的次数反复的细胞分裂反复的细胞分裂 DNA DNA改变改变恶变恶变 肿瘤细胞增殖周期特点肿瘤细胞增殖周期特点n n恶性肿瘤是细胞周期性疾病n n细胞周期改变细胞周期改变n n细胞分裂、增殖加快细胞分裂、增殖加快n n细胞凋亡减缓细胞凋亡减缓肿瘤的发生肿瘤的发生基因突变基因突变n n肿瘤的生长开始于细胞肿瘤的生长开始于细胞DNADNA结构的改变结构的改变 n n肿瘤的发生可以是由于细胞分裂失去控制或生长肿瘤的发生可以是由于细胞分裂失去控制或生长抑制机制的缺乏而引起的，通常是二者结合所致。抑制机制的缺乏而引起的，通常是二者结合所致。致癌基因的激活致癌基因的激活n n原癌基因激活原癌基因激活致癌基因致癌基因病理改变病理改变n n人表皮样生长因子受体人表皮样生长因子受体-2-2（HER2HER2）肿瘤的发生肿瘤的发生抑癌基因的失活抑癌基因的失活n n抑癌基因引起细胞调亡抑癌基因引起细胞调亡n n抑癌基因被抑制，功能丧失抑癌基因被抑制，功能丧失n nP53P53基因基因其他因素其他因素n n起始因子：短暂暴露、不可逆改变起始因子：短暂暴露、不可逆改变n n促进因子：刺激分裂促进因子：刺激分裂肿瘤细胞指数式生长 102030401001010.1肿瘤细胞数倍增肿瘤细胞数倍增肿肿瘤瘤直直径径肿瘤首次可见于肿瘤首次可见于X线线 108个肿瘤细胞个肿瘤细胞肿瘤首次可触及肿瘤首次可触及 109个肿瘤细胞个肿瘤细胞病人死亡病人死亡 1012个肿瘤细胞个肿瘤细胞mm可被检测的肿瘤细胞可被检测的肿瘤细胞n nX线下可见 肿瘤细胞数108以上n n钼靶片可见肿瘤细胞数109以上，直径1cmn n可触及肿瘤肿瘤细胞数109以上，直径1cmn n导致死亡肿瘤细胞数1012以上 肿瘤的局部生长肿瘤的局部生长n n膨胀性生长膨胀性生长：大多数良性肿瘤所表现的生长方式，有：大多数良性肿瘤所表现的生长方式，有如逐渐膨胀的气球如逐渐膨胀的气球n n外生性生长外生性生长：发生在体表、体腔表面或管道器官（如消化道，发生在体表、体腔表面或管道器官（如消化道，泌尿生殖道等）表面的肿瘤，常向表面生长，形成突起的乳头状、息泌尿生殖道等）表面的肿瘤，常向表面生长，形成突起的乳头状、息肉状、蕈状或菜花状的肿物肉状、蕈状或菜花状的肿物n n浸润性生长浸润性生长：为大多数恶性肿瘤的生长方式。如树根：为大多数恶性肿瘤的生长方式。如树根之长入泥土，浸润并破坏周围组织。之长入泥土，浸润并破坏周围组织。肿瘤的扩散转移肿瘤的扩散转移n n 直接蔓延n 转移n n 淋巴道转移n n 血道转移n n 种植性转移或播种细胞倍增与化疗细胞倍增与化疗n n快速增殖：快速增殖：n n增殖比例高，倍增时间短增殖比例高，倍增时间短 化疗敏感化疗敏感n n增长缓慢：增长缓慢：n n非增殖细胞比例高（非增殖细胞比例高（G0G0）化疗不敏感化疗不敏感n n等比例杀伤规则等比例杀伤规则n n标准剂量的化疗永远以固定比例杀伤肿瘤细胞标准剂量的化疗永远以固定比例杀伤肿瘤细胞癌细胞的特性癌细胞的特性自主性（自律性）自主性（自律性）持续性生长而不受周围组织细胞约束，相对周围细持续性生长而不受周围组织细胞约束，相对周围细胞的独立性胞的独立性间变（退行性变）间变（退行性变）肿瘤细胞缺乏分化状态肿瘤细胞缺乏分化状态转移性转移性从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔被带到其它部从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔被带到其它部位继续生长，有播散到其他组织的倾向位继续生长，有播散到其他组织的倾向肿瘤细胞为什么会转移？肿瘤细胞为什么会转移？n n癌细胞之间粘附性降低，易脱落n n癌细胞缺乏正常细胞之间形成组织的亲和力n n癌细胞在转移过程中可分泌化学物质保护自身n n癌细胞有新生血管形成能力提供自身血供和营养实体肿瘤临床特点实体肿瘤临床特点n n环境/职业因素n n病毒n n遗传因素（如：BRCA1，是乳腺及卵巢肿瘤的可疑基因）n n年龄，饮食习惯，免疫状况肿瘤的病因肿瘤的病因n n根据肿瘤来源的组织：结直肠癌、乳腺癌等n n根据起源细胞：腺癌、鳞状细胞癌等n n根据组织起源：n n上皮性肿瘤上皮性肿瘤 起源于内胚层或外胚层的肿瘤称做起源于内胚层或外胚层的肿瘤称做癌癌 腺癌腺癌 分化成腺样组织分化成腺样组织 鳞癌鳞癌 分化成表皮组织分化成表皮组织n n结缔组织肿瘤结缔组织肿瘤 起源于中胚层的恶性肿瘤称做起源于中胚层的恶性肿瘤称做肉瘤肉瘤n n特殊组织来源的肿瘤特殊组织来源的肿瘤起源于特殊组织的肿瘤有特殊的名称，如黑色素瘤起源于特殊组织的肿瘤有特殊的名称，如黑色素瘤实体肿瘤的分类实体肿瘤的分类恶性肿瘤的一般症状n n 压迫症状n n 破坏症状n n 消耗症状n n 神经内分泌症状：巨人症等n n转移灶症状肿瘤诊断肿瘤诊断n n注意体征，早期诊断注意体征，早期诊断n nC C大便性状的改变大便性状的改变n nA A经久不愈的咽喉疼痛经久不愈的咽喉疼痛n nU U异常的出血或分泌物增加异常的出血或分泌物增加n nT T乳房或其他器官出血增厚或异常肿块乳房或其他器官出血增厚或异常肿块n nI I吞咽困难吞咽困难n nO O疣或痔的突然改变疣或痔的突然改变n nN N慢性的咳嗽或沙哑慢性的咳嗽或沙哑n nS S短期内体重减轻短期内体重减轻n n肿瘤标志肿瘤标志n n是指由特定类型的肿瘤组织产生的化学物质是指由特定类型的肿瘤组织产生的化学物质 正确处理，明确诊断正确处理，明确诊断n n患者的临床评估n n通过活检等进行组织学诊断n n明确细胞的分化程度（分级）n n肿瘤扩散的范围（分期）n n评价肿瘤对患者健康或日常生活的影响（一般状况）n n评价患者可行的治疗方案TNMTNM分期系统分期系统T T：原发性肿瘤原发性肿瘤T TX X临床上无法评估的肿瘤临床上无法评估的肿瘤T T0 0原发性病灶，无恶变证据原发性病灶，无恶变证据T TISIS原位癌原位癌T T1-41-4肿瘤的大小和累及范围不断扩大肿瘤的大小和累及范围不断扩大N:N:局部淋巴结局部淋巴结NNX X局部淋巴结临床上无法评估局部淋巴结临床上无法评估NN0 0局部淋巴结未见明显异常局部淋巴结未见明显异常NN1-41-4局部淋巴结的异常状况不断加剧局部淋巴结的异常状况不断加剧MM：远处转移远处转移MMX X转移不能评估转移不能评估MM0 0未见远处转移未见远处转移MM1 1存在远处转移存在远处转移一般状态评价的意义一般状态评价的意义n n治疗前 客观量化患者一般情况客观量化患者一般情况 选择治疗方案选择治疗方案vv侵袭性治疗方案侵袭性治疗方案vv姑息性治疗方案姑息性治疗方案n n临床试验中患者疗效的评价指标n nKarnofsky评分标准临床最常用的评分系统，分数0-100n nECOG评分标准分1-4级n nWHO评分标准分1-4级肿瘤患者活动状态评估肿瘤患者活动状态评估分级分级分级分级标准标准标准标准 (简化简化简化简化)%体能状况体能状况体能状况体能状况 0 正常正常 100 正常正常1 有症状但几乎完全自由活动有症状但几乎完全自由活动 90 轻微症状体征轻微症状体征 80一些症状体征，勉强正常活动一些症状体征，勉强正常活动2 50%时间卧床时间卧床 50常需人照料常需人照料 40不能自理不能自理;需特殊照顾需特殊照顾4 卧床不起卧床不起 30严重不能自理严重不能自理 20病重病重,住院积极支持治疗住院积极支持治疗 10病危病危5 死亡死亡 0死亡死亡ECOGKARMOFSKYWHO执行标准分级分级患者状态患者状态 1正常活动不受限 2重体力劳动受限，但可进行轻体3生活仅能部分自理，卧床休息时间占非睡眠时间的一大半 4生活完全不能自理，绝对卧床治疗患者活动状态评估治疗患者活动状态评估实体肿瘤治疗策略实体肿瘤治疗策略治疗目的治疗目的n n治愈(一般用长期存活（一般用长期存活（1010年且无肿瘤复发）作为临床治愈指标年且无肿瘤复发）作为临床治愈指标)n n杀灭所有肿瘤细胞杀灭所有肿瘤细胞n n恢复正常健康恢复正常健康n n尽快并尽量少的损伤下达成功能治愈尽快并尽量少的损伤下达成功能治愈n n缓解(如果不能够治愈，则仍可以通过治疗缓解症状如果不能够治愈，则仍可以通过治疗缓解症状)n n减少肿瘤的增长减少肿瘤的增长n n减轻疼痛及其他症状减轻疼痛及其他症状n n延长生命延长生命n n提高病人生活质量治愈性治疗姑息性治疗病人有治愈潜力的年轻病人患有其它需要优先治疗的疾病、预后差的老年病人治疗大剂量冲击疗法，有损伤性用药剂量小于治愈疗法治疗副作用 严重的副作用，病人有短期的风险副作用轻微治疗目标杀灭所有转移癌细胞缓解症状结果病人无疾病及其症状表现。期望治愈或长期存活提高病人生存质量，但生存期可能较短。姑息治疗与根治治疗的目标姑息治疗与根治治疗的目标n nQoLQoL在肿瘤治疗中是一个很重要的问题在肿瘤治疗中是一个很重要的问题 尤其对于晚期肿瘤患者，生活质量与存活时间具有同样重要的意义。n nWHO健康定义 良好的心理、生理状态和社会适应能力而不仅仅是无疾病或感觉良好。生活质量（生活质量（QoLQoL）影响治疗的因素影响治疗的因素n n肿瘤的类型n n肿瘤的分级及分期n n患者的年龄和健康状况，通常用Karnofsky，ECOG或WHO标准评估n n对治疗反应的个体差异性n n患者的心理状态和自我倾向性n n患者的个人选择全身治疗全身治疗局部治疗局部治疗杀灭扩散转移部杀灭扩散转移部位的继发肿瘤位的继发肿瘤预防原发灶复预防原发灶复发发肿瘤已经扩散肿瘤已经扩散杀灭未能临床检杀灭未能临床检测的身体其他部测的身体其他部分的肿瘤细胞分的肿瘤细胞根治原发灶根治原发灶局部肿瘤局部肿瘤实体瘤治疗策略的选择实体瘤治疗策略的选择基本治疗综合治疗综合治疗根治性根治性姑息性姑息性全身化疗全身化疗局部化疗局部化疗免疫治疗免疫治疗靶向治疗靶向治疗抗肿瘤血管抗肿瘤血管新辅助新辅助辅助辅助1、2、3线化疗线化疗化疗化疗外科手术外科手术放疗放疗生物及其他治疗生物及其他治疗l 综合治疗为主治疗方法选择的一般策略治疗方法选择的一般策略Stage IStage IStage IIStage IIStage IIIStage IIIStage IVStage IV手术治疗为主手术治疗为主 手术辅助治疗手术辅助治疗全身化疗全身化疗 新辅助治疗手术新辅助治疗手术肿瘤的治疗方法肿瘤的治疗方法n n局部治疗局部治疗n n外科手术外科手术n n放射线治疗（放疗）放射线治疗（放疗）n n其他其他n n全身治疗全身治疗n n化学治疗（化疗）化学治疗（化疗）n n内分泌治疗（激素治疗）内分泌治疗（激素治疗）n n生物治疗生物治疗-HerceptinHerceptin 各种治疗方法的概念各种治疗方法的概念n n一线治疗：首选接受的治疗n n二线、三线治疗：一线治疗失败后接受的第二、三次治疗n n辅助治疗：手术后化疗n n新辅助治疗：手术前化疗n n根治治疗：解决病因n n姑息治疗：解决不了病因，缓解症状肿瘤的治疗肿瘤的治疗n n外科治疗：1890y乳腺癌根治术n n放射治疗：1895y伦琴射线，1899y放疗n n内科（化学）治疗：n n传统化疗：1946y耶鲁Gilman,氮芥,淋巴瘤n n内分泌，免疫，生物，靶向n n中医治疗n n支持治疗疗效评价标准疗效评价标准1、客观指标2、主观指标3、生存指标4、实验室指标客观指标客观指标RECISTRECIST标准标准n n完完完完 全全全全 缓缓缓缓 解解解解(CR)(CR)(CR)(CR)：所所 有有 可可 见见 病病 变变 完完 全全 消消 失失,并并 至至 少少 维维 持持 4 4 周周 以以 上。上。n n部部部部 分分分分 缓缓缓缓 解解解解(PR)(PR)(PR)(PR)：肿肿 瘤瘤 病病 灶灶 的的 最最 大大 径径 减减 少少 50%50%以以 上并上并 至至 少少 维维 持持4 4 周周 以以 上上n n稳稳稳稳 定定定定(SD)(SD)(SD)(SD)：肿肿 瘤瘤 病病 灶的灶的 最最 大大 径径 减减 少少 不不 足足 以以 评评 价价 为为 PR PR 或或 增增 大大 不不 足足 以以 评评 价价 为为 PDPDn n病病病病 变变变变 进进进进 展展展展(PD)(PD)(PD)(PD)：肿肿 瘤瘤 病病 灶的灶的 最最 大大 径径 增增 大大25%,25%,或或 出出 现现 新新 的的 病病 灶灶n n总体有效率总体有效率总体有效率总体有效率=CR+PR=CR+PR=CR+PR=CR+PRn n临床获益率临床获益率临床获益率临床获益率：CRCR和和PRPR及及SDSD之和之和主观指标主观指标n n 疼痛n n 治疗的毒副作用n n 乏力n n 其他QoL指标生存指标生存指标n n 总体生存期OSn n 中位生存期MOSn n 无病生存期DFSn n 疾病进展时间TTPn n 中位缓解时间MRD客观反应指标生存（客观反应指标生存（Survival）n n称总体生存（称总体生存（称总体生存（称总体生存（Overall Survival,OSOverall Survival,OS），包括），包括），包括），包括n n中位生存期（中位生存期（中位生存期（中位生存期（Median Overall Survival,Median Overall Survival,mOSmOS）n n从随机分组或第一次治疗开始至患者死亡的时间从随机分组或第一次治疗开始至患者死亡的时间从随机分组或第一次治疗开始至患者死亡的时间从随机分组或第一次治疗开始至患者死亡的时间n n生存率（生存率（生存率（生存率（Survival rate,ORRSurvival rate,ORR）：）：）：）：1 1年年年年/2/2年年年年/3/3年年年年/5/5年年年年/10/10年生存率年生存率年生存率年生存率n n在评价新的治疗方法时，最有效的设计就是和已有的标准治在评价新的治疗方法时，最有效的设计就是和已有的标准治在评价新的治疗方法时，最有效的设计就是和已有的标准治在评价新的治疗方法时，最有效的设计就是和已有的标准治疗方案进行比较。虽然并非只有生存期的受益才能获得药物疗方案进行比较。虽然并非只有生存期的受益才能获得药物疗方案进行比较。虽然并非只有生存期的受益才能获得药物疗方案进行比较。虽然并非只有生存期的受益才能获得药物上市的批准，而一旦生存期受益被证实，它将被确定为主要上市的批准，而一旦生存期受益被证实，它将被确定为主要上市的批准，而一旦生存期受益被证实，它将被确定为主要上市的批准，而一旦生存期受益被证实，它将被确定为主要的评价依据的评价依据的评价依据的评价依据。客观反应指标无病生存客观反应指标无病生存（Disease Free Survival）n n指随机分组或第一次用药至发现肿瘤病灶的时间（局部复发和指随机分组或第一次用药至发现肿瘤病灶的时间（局部复发和指随机分组或第一次用药至发现肿瘤病灶的时间（局部复发和指随机分组或第一次用药至发现肿瘤病灶的时间（局部复发和/或远或远或远或远处转移）（或称从随机入组开始到第一次复发或死亡的时间处转移）（或称从随机入组开始到第一次复发或死亡的时间处转移）（或称从随机入组开始到第一次复发或死亡的时间处转移）（或称从随机入组开始到第一次复发或死亡的时间 n n如果疾病有较高的症状复发率或生存期与如果疾病有较高的症状复发率或生存期与如果疾病有较高的症状复发率或生存期与如果疾病有较高的症状复发率或生存期与DFSDFSDFSDFS有较强的相关性，则有较强的相关性，则有较强的相关性，则有较强的相关性，则DFSDFSDFSDFS可作为辅助治疗药物的获准依据；如果在复发和死亡之间有较长的间可作为辅助治疗药物的获准依据；如果在复发和死亡之间有较长的间可作为辅助治疗药物的获准依据；如果在复发和死亡之间有较长的间可作为辅助治疗药物的获准依据；如果在复发和死亡之间有较长的间隔，则也支持使用隔，则也支持使用隔，则也支持使用隔，则也支持使用DFSDFSDFSDFS作为终点指标。作为终点指标。作为终点指标。作为终点指标。n n通常适用于治疗开始时无任何肿瘤证据的患者通常适用于治疗开始时无任何肿瘤证据的患者通常适用于治疗开始时无任何肿瘤证据的患者通常适用于治疗开始时无任何肿瘤证据的患者n n根治性化疗取得根治疗效后根治性化疗取得根治疗效后根治性化疗取得根治疗效后根治性化疗取得根治疗效后n n辅助化疗辅助化疗辅助化疗辅助化疗n n细胞减灭术后的亚临床型细胞减灭术后的亚临床型细胞减灭术后的亚临床型细胞减灭术后的亚临床型n n指从随机分组或第一次用药至发现肿瘤进展的时间指从随机分组或第一次用药至发现肿瘤进展的时间指从随机分组或第一次用药至发现肿瘤进展的时间指从随机分组或第一次用药至发现肿瘤进展的时间n n又称为狭义的无进展生存期（又称为狭义的无进展生存期（又称为狭义的无进展生存期（又称为狭义的无进展生存期（progression free progression free progression free progression free survival,PFSsurvival,PFSsurvival,PFSsurvival,PFS）n n存在可测量或可评估病灶时的指标，比肿瘤缓解率可以更存在可测量或可评估病灶时的指标，比肿瘤缓解率可以更存在可测量或可评估病灶时的指标，比肿瘤缓解率可以更存在可测量或可评估病灶时的指标，比肿瘤缓解率可以更好的预测患者的所有受益好的预测患者的所有受益好的预测患者的所有受益好的预测患者的所有受益 n n区别区别区别区别 肿瘤缓解时间（肿瘤缓解时间（肿瘤缓解时间（肿瘤缓解时间（Response DurationResponse DurationResponse DurationResponse Duration）:从判定为从判定为从判定为从判定为缓解到出现进展的时间缓解到出现进展的时间缓解到出现进展的时间缓解到出现进展的时间 客观反应指标疾病进展时间客观反应指标疾病进展时间（Time to progression，TTP）客观反应指标无进展生存客观反应指标无进展生存（Progression free survival,PFS）ppthe length of time during and the length of time during and after treatment that the cancer after treatment that the cancer does not growdoes not growpp包括无进展生存期和生存率包括无进展生存期和生存率pp广义的广义的PFSPFS包括包括DFSDFS和和TTPTTP的含义，但适的含义，但适用范围不同用范围不同n n区别：区别：无复发生存率无复发生存率 (RFS(RFS，Release-Release-free survival)free survival)治疗效果评估的替代指标治疗效果评估的替代指标n n肿瘤指标物n n激素水平变化n n疼痛缓解情况n n生活质量变化实验室指标实验室指标n血常规检查n生化检查n肝、肾功能n肿瘤标志物检查实体肿瘤的化疗n n按照化学结构分类n n在代谢过程中的作用位点生物化学法n n按药物作用机制分类n n按照作用的细胞周期分类细胞动力学法肿瘤化疗药物的分类：肿瘤化疗药物的分类：化学结构化学结构(传统分类传统分类)n n烷化剂类：CTX、IFO、BCNU等n n抗代谢类：MTX、5-Fu、GEM等n n抗生素类：ADM、EPI、BLM、MMC等n n植物碱类：VCR、Paclitaxol、CPT-11等n n酶类：ASP等n n激素类：TAM、Prednisone等n n杂类：CDDP、DTIC、OXP等在细胞代谢过程中的作用位点在细胞代谢过程中的作用位点n nDNA合成前驱物：嘌呤、嘧啶、叶酸如MTX、5-Fu、HU等n n作用于DNA：直接破坏其结构及功能如CTX、MMC、GEM等n n阻碍有丝分裂：VCR、Paclitaxel等n n抑制蛋白质合成：ASP等n n影响激素平衡：TAM等细胞毒性药物的生物化学分类细胞毒性药物的生物化学分类化疗药物从药物作用机制分类化疗药物从药物作用机制分类一、一、烷化剂烷化剂 二、二、抗代谢物抗代谢物三、拓扑异构酶抑制剂三、拓扑异构酶抑制剂四、四、抗微管系统药物抗微管系统药物 五、五、其他药物其他药物一、烷化剂 1、氮芥类 环磷酰胺2、氮丙啶类 塞替哌3、烷基磺酸盐类 白消安4、亚硝基脲类 卡氮介5、三嗪类 氮烯咪胺6.金属盐类 顺铂二、抗代谢物 1、嘧啶类似物 5FU、希罗达2、嘌呤类似物 阿糖胞苷3、抗叶酸药 氨甲喋呤常用的化疗药物（一）常用的化疗药物（一）常用的化疗药物（二）常用的化疗药物（二）三、拓扑异构酶抑制剂三、拓扑异构酶抑制剂三、拓扑异构酶抑制剂三、拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂I I：1 1、喜树碱喜树碱2 2、喜树碱类半合成的衍生物、喜树碱类半合成的衍生物开普托或伊立替康开普托或伊立替康拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂IIII：1 1、蒽环类抗生素蒽环类抗生素：表柔比星，柔红霉素：表柔比星，柔红霉素2 2、鬼臼毒衍生物、鬼臼毒衍生物3 3、蒽二酮、蒽二酮4 4、蒽吡唑类、蒽吡唑类常用的化疗药物（三）常用的化疗药物（三）四、四、抗微管系统药物抗微管系统药物 1、紫杉醇2、多西紫杉酯（泰索帝）3、长春新碱、长春地辛、长春花碱4、诺维苯五、五、其他药物其他药物 细胞周期非特异性药物(浓度依赖性药)n烷化剂类n抗生素类n某些杂类CDDP细胞周期特异性药物(时间依赖性药)p抗代谢药物（S期）p植物碱药物（M期）细胞毒性药物的细胞动力学分类细胞毒性药物的细胞动力学分类种类：种类：p雄激素雄激素/抗雄激素抗雄激素前列腺癌前列腺癌(FlutamideFlutamide)p雌激素雌激素 /雌激素受体阻断剂、抑制雌激素合成雌激素受体阻断剂、抑制雌激素合成p（三苯氧胺）（三苯氧胺）p皮质激素皮质激素淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、白血病、p孕孕 激激 素素宫体癌宫体癌特点：主要抑制癌细胞特点：主要抑制癌细胞p敏感性取决于肿瘤对激素的依赖性敏感性取决于肿瘤对激素的依赖性p起效较慢起效较慢 毒性较小毒性较小激素p干扰素：毛细胞白细胞、干扰素：毛细胞白细胞、KaposiKaposi肉瘤、低度恶性淋巴瘤肉瘤、低度恶性淋巴瘤p 白细胞介素：白细胞介素：IL-2 IL-2 LAKLAK细胞，对癌细胞产生杀伤作用细胞，对癌细胞产生杀伤作用;IL-11 IL-11升高血小板升高血小板p 单克隆抗体：单克隆抗体：HerceptinHerceptin(HER-2)(HER-2)p 生长因子：生长因子：GM-CSFGM-CSF、G-CSFG-CSFp 肿瘤坏死因子：局部应用，瘤内注射肿瘤坏死因子：局部应用，瘤内注射生物工程生成的抗肿瘤药物临床如何应用化疗？临床如何应用化疗？n n不适合放疗和手术患者的主要治疗方法n n手术患者的辅助治疗n n手术前的新辅助化疗n n与放疗合并应用化疗在肿瘤治疗中的地位化疗在肿瘤治疗中的地位n n大约10%的播散性肿瘤可通过联合化疗治愈。实体肿瘤中仅包括睾丸肿瘤n n卵巢癌、肉瘤和神经性细胞瘤可能通过化疗治愈n n辅助化疗可以减少乳腺癌、直肠癌术后的复发n n全身化疗用于患者有其他脏器转移的情况常称之为补救性治疗实体瘤对化疗的敏感性实体瘤对化疗的敏感性 敏感性敏感性敏感性敏感性肿瘤类型肿瘤类型通常有反应通常有反应通常有反应通常有反应睾丸癌睾丸癌经常有反应经常有反应经常有反应经常有反应乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、骨乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、骨肉瘤肉瘤偶有反应偶有反应偶有反应偶有反应胃癌、胰腺癌、食管癌、子宫内膜胃癌、胰腺癌、食管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、非小细胞性癌、宫颈癌、膀胱癌、非小细胞性肺癌、前列腺癌肺癌、前列腺癌通常无反应通常无反应通常无反应通常无反应肾癌、中枢神经系统癌症、结直肠肾癌、中枢神经系统癌症、结直肠癌、直肠癌、肝癌和黑色素瘤癌、直肠癌、肝癌和黑色素瘤注：肿瘤对化疗的敏感性还取决于肿瘤的分级和状态，上述内容仅为知道原则注：肿瘤对化疗的敏感性还取决于肿瘤的分级和状态，上述内容仅为知道原则注：肿瘤对化疗的敏感性还取决于肿瘤的分级和状态，上述内容仅为知道原则注：肿瘤对化疗的敏感性还取决于肿瘤的分级和状态，上述内容仅为知道原则n n肿瘤对现有的化疗药物的敏感性n n化疗药物难以在肿瘤部位达到有效浓度n n肿瘤细胞的异质性不同的细胞对化疗药物的敏感性不同n n一些肿瘤细胞在治疗过程中逐渐耐药n n由于副作用的影响化疗药物不能达到有效剂量影响肿瘤化疗效果的因素影响肿瘤化疗效果的因素单药化疗单药化疗n n一种化疗药物最初进入临床时多单药使用n n要有不可接受的毒性、耐药或疾病进展时停止用药n n单药治疗常难以达到治愈效果n n目前单药化疗仅用于晚期患者的姑息治疗联合化疗联合化疗 已基本取代单药化疗应用于根治性方案已基本取代单药化疗应用于根治性方案联合化疗依据：n n对大多数肿瘤由于药物的不同机制可以起到协同作用，例如A药和B药联合用药作用，可能大于A药和B药单独应用疗效之和。n n多药副作用的不同可以避免不良反应的叠加n n多药联合应用可以减少耐药的发生机率。化疗方案化疗方案化化疗疗方方案案的的定定义义：化化疗疗药药物物通通常常以以周周期期性性给给药药，正正常常细细胞胞在在间间歇歇期期可可以以修修复复细细胞胞毒毒药药物物引引起起的的损损伤伤，联联合合化化疗疗通通常常2 21 1-2 28 8天天为为一一疗疗程程，应应 用用4 4-6 6疗疗 程程。联联合合化化疗疗按按规规定定的的方方案案应应用用则则得得到到相相应应 的的 化化 疗疗 方方 案案。化疗药物的用法化疗药物的用法n n胃肠外方式静脉注射（推注、滴注）n n鞘内给药n n注射至近瘤区卵巢癌腹腔化疗n n口服给药化疗药物不良反应化疗药物不良反应n n细胞毒药物同时攻细胞毒药物同时攻击肿瘤细胞和健康击肿瘤细胞和健康细胞细胞n n快速分裂的正常细快速分裂的正常细胞对化疗较敏感胞对化疗较敏感n n内脏上皮细胞内脏上皮细胞n n毛发根部的滤泡细胞毛发根部的滤泡细胞n n骨髓骨髓恶心、呕吐恶心、呕吐胃肠道毒性反应胃肠道毒性反应脱发脱发骨髓抑制骨髓抑制(粒细胞减粒细胞减少少)化疗药物特殊反应化疗药物特殊反应粘膜炎粘膜炎恶心恶心/呕吐呕吐腹泻腹泻膀胱炎膀胱炎不育不育肌痛肌痛神经病变神经病变脱发肺纤维化心脏毒性局部反应肾功能不全骨髓抑制静脉炎化疗药物的毒性反应化疗药物的毒性反应细胞毒药物的特殊副作用细胞毒药物的特殊副作用细胞毒药物的特殊副作用细胞毒药物的特殊副作用贫血贫血腹泻白细胞减少血小板减少肾毒性心脏毒性神经毒性氨甲喋呤紫杉醇链脲霉素顺铂环磷酰胺阿霉素5-FU毒副作用常用评价标准毒副作用常用评价标准NCI CTC 2NCI CTC 2标准标准 （0-40-4级）级）WHOWHO评价标准评价标准1=1=轻度轻度2=2=中度中度3=3=重度重度4=4=威胁生命威胁生命不良反应的处理不良反应的处理n n对症处理对症处理/减量减量/停药停药分级分级 2 2级级3 3 级级4 4 级级出现时间出现时间首次出现首次出现暂停治疗直到患者暂停治疗直到患者恢复到恢复到0 01 1级后继级后继续原剂量治疗，同续原剂量治疗，同时做好预防工作时做好预防工作暂停治疗直到患者恢暂停治疗直到患者恢复到复到0 01 1级后继续用级后继续用原剂量的原剂量的7575治疗，治疗，同时做好预防工作同时做好预防工作停停止止治治疗疗（除除非非研研究究者者认认为为这这个个治治疗疗对对该该患患者者很很有有利利，可可以以到到患患者者恢恢复复到到0 01 1级级后后继续用原剂量的继续用原剂量的5050治疗）治疗）第二次出第二次出现现暂停治疗直到患者暂停治疗直到患者恢复到恢复到0 01 1级后继级后继续原剂量的续原剂量的7575治治疗疗暂停治疗直到患者恢暂停治疗直到患者恢复到复到0 01 1级后继续原级后继续原剂量的剂量的5050治疗治疗第三次出第三次出现现暂停治疗直到患者暂停治疗直到患者恢复到恢复到0 01 1级后继级后继续原剂量的续原剂量的5050治治疗疗停停 止止 治治 疗疗第第 四四 次次 出出现现停止治疗停止治疗对细胞毒类药物耐药对细胞毒类药物耐药n n主要表现n n肿瘤对治疗无效肿瘤对治疗无效n n其他表现n n开始治疗有效，但继续治疗肿瘤又开始生长开始治疗有效，但继续治疗肿瘤又开始生长n n主要原因n n筛选出了已经存在的抗药细胞克隆筛选出了已经存在的抗药细胞克隆n n治疗中培养出新的抗药细胞治疗中培养出新的抗药细胞对细胞毒药物耐药机理对细胞毒药物耐药机理两个最主要的原因n n多药耐药多药耐药n n由由MDR1MDR1编码的编码的p-p-糖蛋白（糖蛋白（PGPPGP）将药物泵出肿将药物泵出肿瘤细胞瘤细胞n n其它药物泵其它药物泵(MRP,BCRP)(MRP,BCRP)n n引起耐药主要由天然药物所致（蒽环类，长春引起耐药主要由天然药物所致（蒽环类，长春碱类，紫杉类药物）碱类，紫杉类药物）n nDNADNA修复修复n n增强药物所致增强药物所致DNADNA损伤的修复损伤的修复n n引起对引起对DNADNA损伤药物的抗拒（烷化剂，铂类药损伤药物的抗拒（烷化剂，铂类药物）物）化疗中的支持治疗化疗中的支持治疗血液学支持血液学支持n n白细胞减少n n抗生素用于中性粒细胞减少性发热抗生素用于中性粒细胞减少性发热n n刺激因子刺激因子(G-CSF(G-CSF/GM-CSF)GM-CSF)n n长效长效G-CSFG-CSFn n血小板减少n n输注血小板输注血小板n n白介素白介素1111n n贫血n n红细胞输注红细胞输注n n促红细胞生长素促红细胞生长素化疗中的支持治疗化疗中的支持治疗-非血液学支持非血液学支持n n止吐类药物n n5-HT3 受体拮抗剂n n针对个体的药物毒性n n对顺铂所致肾毒性进行水化和利尿n n用类固醇和抗组织胺药物处理紫杉类药物的过敏临床研究简介主要内容主要内容ppI，II，III，IV期临床研究pp公司申办性研究pp研究者发起的试验（IIT研究）pp临床调研（Survey）抗癌新药开发和临床研究抗癌新药开发和临床研究新药寻找新药寻找 天然产品筛选天然产品筛选 人工合成产品筛选人工合成产品筛选 实验研究实验研究(药效药效)体外实验体外实验 动物肿瘤模型动物肿瘤模型 临床前药理临床前药理 急毒急毒 慢毒慢毒 局部刺激局部刺激 其它药其它药理研究理研究 临床研究临床研究 I期期 II期期 III期期 IV朝朝抗癌新药临床研究抗癌新药临床研究研究分研究分期期 目的目的 病人基本特点病人基本特点 I I 期期确定最大耐受剂量确定最大耐受剂量每个剂量水平每个剂量水平 3-6 3-6 个病人个病人确定主要毒性确定主要毒性肿瘤类型可以不同肿瘤类型可以不同 II II 期期评估有效性评估有效性每个治疗组每个治疗组10-50 10-50 个病人个病人确定是否值得进行确定是否值得进行 III III 期期 临床研临床研究究疾病特征较一致疾病特征较一致 III III 期期新治疗方案与既往标准方案进行比新治疗方案与既往标准方案进行比较较每个治疗组每个治疗组100 100 个或以上病个或以上病人人支持注册申报支持注册申报广泛的病例采集广泛的病例采集 病理类型基本一致病理类型基本一致 IV IV 期期将研究融入临床实践并接受临床检将研究融入临床实践并接受临床检验验100-1000100-1000个病人个病人注册成功后检察药物安全性注册成功后检察药物安全性（能）代表整个病人人群（能）代表整个病人人群临床研究临床研究公司申办性临床研究公司申办性临床研究n n公司发起的临床试验，公司对该试验的启动、管理、财务和监查负责n n公司在法律上对该研究负责（最主要是保障受试者权益及其相关的保险赔偿问题）n n必须经过伦理委员会（Ethics Committee,EC）批准n n符合赫尔辛基宣言符合赫尔辛基宣言ICHICH标准标准GCPGCP公司临床公司临床研究研究SOPSOPn n在中国未注册的适应证的临床研究必须经SDA批准。临床研究临床研究非公司申办性临床研究非公司申办性临床研究（NCST）n n公司不是申办者（在法律上不对该研究负责，但可协助对该试验的启公司不是申办者（在法律上不对该研究负