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片剂质量控制要点片剂质量控制要点摘要：影响药品质量的因素有很多，必须对药品生产过程的各环节进行监督管理和控制。在片剂生产过程由于种种因素会产生药品质量问题，掌握片剂生产过程中控制要点对药品的质量控制能起到重要的作用。本文介绍一些可能会影响片剂质量的原因以及在生产过程中如何解决这些问题。关键词：片剂质量控制要点片剂生产车间应严格执行药品管理法、药品流通监督管理规范、GMP及 GSP 等有关法规规定。控制药品质量，首先要对原辅料严格执行验收、检验，一旦发现假劣原辅料，应立即采取停用停购等措施，把好药品质量关。其次对片剂药品生产原料投放、软材制取、颗粒混匀、压片等全过程加强监控管理，完善生产工艺，从而保证片剂质量的稳定性。一、原辅料控制药品生产企业要做好原辅料供应商的审计工作，把好原辅料进货渠道关，认真从源头上把好药品质量关，杜绝从非法渠道采购原辅料。企业选择供应商时，首先要严格对其资质证明文件进行审核，查看其资质证明文件是否真实可靠，有时仅凭几份加盖公章的复印件是分辩不了真假的。有的不法企业为了谋取利益，很可能采用不良手段，在复印前更改一些内容，因此，药品生产企业在选择供应商时必须慎重对待，认真复核其许可证、营业执照、法人及经营范围是否相符，是否在有效期内使用等等。必要时应前去供应商厂家进行现场考察，对供应商厂家的生产管理和质量管理状况进行现场调研，特别是对本企业需购其原料的生产和质量控制等方面进行调研。二、生产工艺控制1.粘冲与吊冲压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附,致使片面不光、不平有凹痕,刻字冲头更容易发生粘冲现象。吊冲边的边缘粗糙有纹路,原因及解决方法:(1)颗粒含水量过多、含有引湿性易受潮的药物、操作室温度与湿度过高易产生粘冲。应注意适当干燥、降低操作室温度、湿度,避免引湿性药物受潮等。(2)润滑剂用量过少或混合不匀、细粉过多。应适当增加润滑剂用量或充分混合,解决粘冲问题。(3)冲头表面不干净,有防锈油或润滑油、新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或用微量液状石蜡擦在刻字冲头表面使字面润滑。(4)冲头与冲模配合过紧造成吊冲。应加强冲模配套检查,防止吊冲。2.片重差异超限指片重差异超过药典规定的限度,造成原因及解决方法:(1)颗粒粗细分布不匀,压片时颗粒流速不同,致使填入模孔内的颗粒粗细不均匀,如粗颗粒量多则片轻,细颗粒多则片重。应将颗粒混匀或筛去过多细粉。如不能解决时,则应重新制粒。(2)如有细粉粘附冲头而造成吊冲时可使片重差异幅度较大,此时下冲转动不灵活,应及时检查,拆下冲模,擦净下冲与模孔即可解决。(3)颗粒流动性不好,流入模孔的颗粒量时多时少,引起片重差异过大而超限,应重新制粒或加入适宜的助流剂如微粉硅胶等,改善颗粒流动性。(4)加料斗被堵塞,此种现象常发生于黏性或引湿性较强的药物。应疏通加料斗、保持压片环境干燥,并适当加入助流剂解决。(5)冲头与模孔吻合性不好,例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉,致使下冲发生“涩冲”现象,造成物料填充不足,对此应更换冲头、模圈。(6)速太快,填充量不足。(7)下冲长短不一,造成填料不均匀。(8)分配器未安装到位,造成填料不均匀。3.裂片片剂受到震动或经放置时,有从腰间裂开的称为腰裂;从顶部裂开的称为顶裂,腰裂和顶裂总称为裂片,原因分析及解决方法:(1)药物本身弹性较强、纤维性药物或因含油类成分较多。可加入糖粉以减少纤维弹性,加强黏合作用或增加油类药物的吸收剂,充分混匀后压片。(2)黏合剂或润湿剂不当或用量不够,颗粒在压片时粘着力差。(3)颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片,解决方法与松片相同。(4)有些结晶型药物,未经过充分的粉碎。可将此类药物充分粉碎后制粒。(5)细粉过多、润滑剂过量引起的裂片,粉末中部分空气不能及时逸出而被压在片剂内,当解除压力后,片剂内部空气膨胀造成裂片,可筛去部分细粉与适当减少润滑剂用量加以克服。(6)压片机压力过大,反弹力大而裂片;车速过快或冲模不符合要求,冲头有长短,中部磨损,其中部大于上下部或冲头向内卷边,均可使片剂顶出时造成裂片。可调节压力与车速,改进冲模配套,及时检查调换。(7)压片室室温低、湿度低,易造成裂片,特别是黏性差的药物容易产生。调节空调系统可以解决。4.松片片剂压成后,硬度不够,表面有麻孔,用手指轻轻加压即碎裂,原因分析及解决方法。(1)药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不均匀。可将药物粉碎过100 目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压力、增加油类药物吸收剂充分混匀等方法加以克服。(2)黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当,使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀,粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺、多搅拌软材、混均颗粒等方法加以克服。(3)颗粒含水量太少,过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水,使颗粒松脆,容易松裂片。故在制粒时,按不同品种应控制颗粒的含水量。如制成的颗粒太干时,可喷入适量稀乙醇(50%60%),混匀后压片。(4)药物本身的性质影响,密度大压出的片剂虽有一定的硬度,但经不起碰撞和震摇。如次硝酸铋片、苏打片等往往易产生松片现象;密度小,流动性差,可压性差,重新制粒。(5)颗粒的流动性差,填入模孔的颗粒不均匀。(6)有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口,影响填充量。(7)压片机械的因素,压力过小,多冲压片机冲头长短不齐,车速过快或加料斗中颗粒时多时少。可调节压力、检查冲模是否配套完整、调整车速、勤加颗粒使料斗内保持一定的存量等方法克服。5.崩解时限超时指片剂不能在规定时限内完成崩解影响药物的溶出、吸收和发挥药效。产生原因和解决方法如下：5.1 片剂孔隙状态的影响水分的透入是片剂崩解的首要条件,而水分透入的快慢与片剂内部具有很多孔隙状态有关。尽管片剂的外观为一压实的片状物,但实际上它却是一个多孔体,在其内部具有很多孔隙并互相联接而构成一种毛细管的网络,它们曲折回转、互相交错,有封闭型的也有开放型的。水分正是通过这些孔隙而进入到片剂内部的,影响因素有:(1)原辅料的可压性,可压性强的原辅料被压缩时易发生塑性变形,片剂的孔隙率及孔隙径R皆较小,因而水分透入的数量和距离L都比较小,片剂的崩解较慢。实验证明,在某些片剂中加入淀粉,往往可增大其孔隙率,使片剂的吸水性显著增强,有利于片剂的快速崩解。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论,因为淀粉过多,则可压性差,片剂难以成型。(2)颗粒的硬度,颗粒(或物料)的硬度较小时,易因受压而破碎,所以压成的片剂孔隙和孔隙径R皆较小,因而水分透入的数量和距离L也都比较小,片剂崩解亦慢;反之刚崩解较快。(3)压片力,在一般情况下,压力愈大,片剂的孔隙率及孔隙径R 愈小,透入水的数量和距离L 均较小,片剂崩解亦慢。因此,压片时的压力应适中,否则片剂过硬,难以崩解。5.2 其他辅料的影响(1)黏合剂,黏合力越大,片剂崩解时间越长。一般而言,黏合剂的黏度强弱顺序为:动物胶(如明胶)树胶(如阿拉伯胶)糖浆淀粉浆。在具体的生产实践中,必须把片剂的成型与片剂的崩解综合加以考虑,选用适当的黏合剂以 及适当的用量。(2)崩解剂,就目前国内现在的崩解剂品种而言,一般认为低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和羧甲基淀粉钠CMS-Na)的崩解度能够符合药典要求的情况下,干淀粉作为崩解剂普遍应用的实际状况并不矛盾,因为在崩解度能够符合药典要求的情况下,干淀粉因价廉、易得,仍不失为一种良好的崩解剂。另外,崩解剂的加入方法不同,也会产生不同的崩解效果。5.3 片剂贮存条件的影响片剂经过贮存后,崩解时间往往延长,这主要和环境的温度与湿度有关,亦即片剂缓缓地吸湿,使崩解剂无法发挥其崩解作用,片剂的崩解因此而变得比较迟缓。6.含量不均匀所有造成片重差异过大的因素,皆可造成片剂中药物含量的不均匀,此外对于小剂量的药物来说,混合不均匀和可溶性成分的迁移是片剂含量均匀度不合格的两个主要原因。原因分析及解决方法：6.1 混合不均匀混合不均匀造成片含量不均匀的情况有以下几种：主药量与辅料量相差悬殊时,一般不易混匀,此时应该采用等级递增稀释法进行混合或者将小量的药物先溶于适宜的溶剂中再均匀地喷洒到大量的辅料或颗粒中(一般称为溶剂分散法),以确保混合均匀；主药粒子大小与辅料相差悬殊时,极易造成混合不匀,所以应将主药和辅料进行粉碎,使各成分的粒子都比较小并力求一致,以便混合均匀；粒子的形态如果比较复杂或表面粗糙,则粒子间的摩擦力较小大,一旦混匀后不易再分离,而粒子的表面光滑,则易在混合后的加工过程中相互分离,难以保持其均匀的状态；当采用溶剂分散法将小剂量药物分散于空白颗粒时,由于大颗粒的孔隙率较高,小颗粒的孔隙较低,所以吸收的药物溶液量有较大差异。在随后的加工过程中由于振动等原因,大小颗粒分层,小颗粒沉于底部,造成片重差异过大以及含量均匀度不合格。6.2 可溶性成分在颗粒之间的迁移这是造成片剂含量不均匀的重要原因之一。为了便于理解,现以颗粒内部的可溶性成分迁移为例,介绍迁移的过程：在干燥前,水分均匀地分布于湿粒中,在干燥过程中,颗粒表面的水分发生气化,使颗粒内外形成了温度差,因而,颗粒内部的水分向外表面扩散时,这种水溶性成分也被转移到颗粒的外表面,这就是所谓的迁移过程。在干燥结束后,水溶性成分就集中在颗粒的外表面,造成颗粒内外含量不均。当片剂中含有可溶性色素时,这种现象表现得最为直观,湿混时虽已将色素及其他成分混合均匀,但颗粒干燥后,大部分色素已迁移到颗粒的外表面,内部的颜色很淡,压成片剂后,片剂表面形成很多“色斑”。为了防止“色斑”出现,最根本的办法是选用不溶性色素,例如使用色淀(即将色素吸附于吸附剂上再加到片剂中)。上述这种颗粒内部的可溶性成分迁移,在通常的干燥方法中是很难避免的,而采用微波加热干燥时,由于颗粒内外受热均匀一致,可使这种迁移减少到最小的程度。颗粒内部的可溶性成分迁移所造成的主要问题是片剂上产生色斑或花斑,对片剂的含量均匀度影响不大,但是,发生在颗粒之间的可溶性成分迁移,将大大影响片剂的含量均匀度,尤其是采用箱式干燥时,这种现象最为明显。颗粒在盘中铺成薄层,底部颗粒中的水分将向上扩散到上层颗粒的表面进行气化,这就将底层颗粒中的可溶性成分迁移到上层颗粒之中,使上层颗粒中的可溶性成分含量增大。当使用这种上层含药量大、下层含药量小析颗粒压片时,必然造成片剂的含量不均匀。因此当采用箱式干燥时,应经常翻动颗粒,以减少颗粒间的迁移,但这样做仍不能防止颗粒内部的迁移。采用流化(床)干燥法时由于湿颗粒各自处于流化运动状态,并不相互紧密接触,所以一般不会发生颗粒间的可溶性成分迁移,有利于提高片剂的含量均匀度,但仍有可能出现色斑或花斑,因为颗粒内部的迁移仍是不可避免的。另外,采用流化干燥法时还应注意由于颗粒处于不断的运动状态,颗粒与颗粒之间有较大的摩擦、撞击等作用,会使细粉增加,而颗粒表面往往水溶性成分较高,所以这些被磨下的细粉中的药物(水溶性)成分含量也较高,不能轻易地弃去,也可在投料时就把这种损耗加以考虑,以防止片剂中药物的含量偏低。3 花斑片剂表面有色泽深浅不同的斑点,造成外观不合格,产生原因和解决方法：(1)黏合剂用量过多、颗粒过于坚硬、含糖类品种中糖粉熔化或有色片剂的颗粒因着色不匀、干湿不匀、松紧不匀或润滑剂未充分混匀这些因素均可造成印斑。可改进制粒工艺使颗粒较松,有色片剂可采用适当方法,使着色均匀后制粒,制得的颗粒粗细均匀,松紧适宜,润滑剂应按要求先过细筛,然后与颗粒充分混匀。(2)复方片剂中原辅料深浅不一若原辅料未经磨细或充分混匀易产生花斑,制粒前应先将原料磨细,颗粒应混匀才能压片,若压片时发现花斑应返工处理。(3)压片时油污油污由上冲落入颗粒中产生油斑,需清除油污,并在上冲套上橡皮圏防止油污落入。(4)压过有色品种清场不彻底以上是片剂生产中常见的部分问题和解决办法,。为提高片剂生产技术水平,保证药品质量,维护人民用药安全,不断探索更新、更合理的和更科学的生产方法。