《医学免疫学教学资料》超敏反应.ppt

1 超敏反应超敏反应 （hypersensitivityhypersensitivity）p176-p188 p176-p188 2机体受到某些机体受到某些抗原抗原刺激时，出现刺激时，出现生理生理功能紊乱功能紊乱或或组织细胞损伤组织细胞损伤的异常的异常适应适应性免疫应答性免疫应答超敏反应的概念超敏反应的概念(hypersensitivity)3Gell Gell 和和Coombs Coombs 根据超敏反应发生机制和临床根据超敏反应发生机制和临床特点：特点：I I型超敏反应：即过敏反应型超敏反应：即过敏反应IIII型超敏反应：即细胞毒型或细胞溶解型超敏型超敏反应：即细胞毒型或细胞溶解型超敏反应反应IIIIII型超敏反应：免疫复合物型或血管炎型超敏型超敏反应：免疫复合物型或血管炎型超敏反应反应IVIV型超敏反应：迟发型超敏反应型超敏反应：迟发型超敏反应超敏反应的分型超敏反应的分型Robin Coombs 1921-4过敏过敏？I I型超敏反应（型超敏反应（anaphylaxis)anaphylaxis)5皮肤过敏反应皮肤过敏反应呼吸道过敏反应呼吸道过敏反应消化道过敏反应消化道过敏反应全身性过敏反应全身性过敏反应61913年年Nobel 奖奖Charles Richet过敏现象的发现过敏现象的发现杜撰了一个新名词杜撰了一个新名词AnaphylaxisJellyfish 水母水母7Prophylaxis =预防预防Anaphylaxis=过敏过敏 Anaphylactic shock=过敏性休克过敏性休克IMMUNITY8 变应原（变应原（allergens):allergens):能够选择性诱导机体产生特异性IgE抗体应答，引起过敏反应的抗原性物质 参与参与I型超敏反应的主要成分和细胞型超敏反应的主要成分和细胞常见变应原：1.某些药物或化学物质：如青霉素、磺胺、普鲁卡因2.吸入性变应原：花粉、尘螨、真菌孢子、昆虫毒液、动物皮毛3.食物变应原：奶、蛋、鱼虾4.酶类物质9变应素（变应素（allergins):allergins):引起I型超敏反应的特异性IgE类抗体称为变应素变应素 效应细胞：效应细胞：肥大细胞和嗜碱性粒细胞参与参与I型超敏反应的主要成分和细胞型超敏反应的主要成分和细胞IgE主要由鼻咽部、扁桃体、气管和胃肠道黏膜下固有层淋巴组织中的B细胞产生IgEIgE介导的过敏反应介导的过敏反应-I-I型超敏反应型超敏反应Carl Prausnits-Giles 1876-1963Prausnits-Kustner test-“reagin”Kimishige Ishizaka（1925-）and Terako IshizakaReagin=IgE 1960s1314 H2N NH2 HOOC COOHNH2NH2 COOH COOHFcRINH2NH2NH2 COOHFcRII IgE IgE 分分 子子 及及 其其 两两 种种 Fc Fc 受受 体体IgEIgE分子及其受体分子及其受体15 相同的变应原再次进入机体相同的变应原再次进入机体 与肥大与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE特异性结合特异性结合使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放生物使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放生物活性介质活性介质 引起生物学效应。引起生物学效应。激发阶段激发阶段16静息肥大细胞激活后 5 分钟激活后 60 分钟18释放的生物活性介质：释放的生物活性介质：储备介质：储备介质：组胺、激肽原酶组胺、激肽原酶 新合成介质：新合成介质：白三烯（白三烯（LTs）前列腺素前列腺素D2（PGD2）血小板活化因子（血小板活化因子（PAF）细胞因子细胞因子 效应阶段效应阶段19 使毛细血管扩张、通透性增加使毛细血管扩张、通透性增加 平滑肌收缩平滑肌收缩 腺体分泌增多腺体分泌增多生物活性介质的作用生物活性介质的作用20 局部或全身性局部或全身性I型超敏反应型超敏反应即刻即刻/早期反应（早期反应（immediate reaction)发生于接触变应原几分钟之内。变应原在局部组织中激活致敏的肥大细胞，使其迅速脱颗粒，释放其中贮存的炎症介质（尤以组织胺为主），造成血管通透性增加，支气管收缩和粘膜腺体分泌。晚期反应晚期反应（late-phase reaction)发生在变应原刺激后4-6小时，可持续数天或更长时间。以嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、Th2细胞和嗜碱性粒细胞侵润为特征的炎症反应。嗜酸性粒细胞聚集在感染部位、嗜酸性粒细胞增殖和分化增加21I型超敏反应发生机制型超敏反应发生机制22小结：小结：I型超敏反应的发病特点型超敏反应的发病特点 由由IgEIgE介导介导 发生快，恢复快发生快，恢复快 常引起生理功能紊乱，几乎常引起生理功能紊乱，几乎 不发生严重组织细胞损伤不发生严重组织细胞损伤 有明显个体差异和遗传倾向有明显个体差异和遗传倾向 23特特应应性（性（atopy）个体）个体:某些人接触环境中的普通抗原物质刺激后易发生型超敏反应性疾病，通常称他们为特应性（atopy）个体。特应性个体具有异常高水平的循环IgE、分泌型FcR嗜酸性粒细胞，淋巴细胞和巨噬细胞表达FcR也增加，表现为家族遗传特性。型超敏反应性疾病的发生与个体的遗传因素及所处的外界环境密切相关。遗传遗传因素因素型超敏反应性疾病是多基因参与的复杂疾病。目前知道的主要候选基因有：1、位于5q3133的紧密连锁的促IgE类别转换、嗜酸粒细胞存活和肥大细胞增殖的基因群，包括编码多种细胞因子的基因。其中编码IL4启动子区的基因变异，使IL4产生水平升高，导致IgE抗体大量产生。2、位于11q1213的编码高亲和性FcR亚单位的基因，其多态性同哮喘和湿疹的发生密切相关。凡是参与降低Th1应答和增强Th2应答的基因均可影响型超敏反应性疾病的发生。环环境因素境因素特应性个体易于发生哮喘和湿疹等型超敏反应性疾病，但实际发生频率仅为特应性个体的10%30%。易感性因素分析表明，环境因素和遗传因素在哮喘的发生危险中各占50%。增加超敏反应机率的环境因素主要是儿童早期接触感染性疾病、暴露于动物和土壤微生物、及建立肠道正常微生物群不足。I 型超敏反应发生的遗传与环境因素24“卫卫生假生假说说（hygiene hypothesishygiene hypothesis）”儿童早期接触相对卫生较差的环境，特别是易于引起感染的环境有助于防止特应症和变态反应性哮喘的发生。其机制主要是由于儿童早期接触微生物，益于Th1细胞及相关细胞因子的产生，减少Th2细胞及相关细胞因子的产生，致使减低IgE的类别转换，IgE抗体产生水平下降。25I型超敏反应临床常见疾病型超敏反应临床常见疾病（一）、全身过敏性反应1.药物过敏性休克2.血清过敏性休克（二）、局部过敏反应1.呼吸道过敏反应2.消化道过敏反应3.皮肤过敏反应26I型超敏反应的防治原则型超敏反应的防治原则（一）（一）查查明明变应变应原，避免接触原，避免接触通过询问过敏史和皮肤试验,查明变应原，避免与之接触是预防I型超敏反应的最有效方法。皮肤试验通常是将可能引起过敏反应的药物、生物制品或其他变应原稀释后，取0.1ml在受试者前臂内侧做皮内注射，1520分钟后观察结果。若局部皮肤出现红晕，风团直径1cm为皮试阳性。（二）脱敏治（二）脱敏治疗疗1异种免疫血清脱敏疗法 抗毒素皮试阳性但又必须使用者，可采用小剂量、短间隔（2030分钟）多次注射抗毒素血清的方法进行脱敏治疗。其机制可能是小剂量多次注射抗毒素血清可使体内致敏靶细胞分期分批脱敏，以致最终全部解除致敏状态。再大剂量注射抗毒素血清就不会发生过敏反应。但此种脱敏是暂时的，经一定时间后机体又可重新被致敏。2特异性变应原脱敏疗法 对已查明而难以避免接触的变应原如花粉、尘螨等，可采用小剂量、间隔较长时间、反复多次皮下注射的方法进行脱敏治疗。其作用机制可能是：通过改变抗原进入途径，诱导机体产生大量特异性IgG类抗体，降低IgE抗体应答；IgG类封闭抗体，通过与相应变应原结合，阻断变应原与致敏靶细胞上的IgE结合;诱导特异性Treg细胞产生免疫耐受。（三）（三）药药物防治物防治1抑制生物活性介质合成和释放 阿司匹林为环氧合酶抑制剂，可抑制PGD2等介质生成。色甘酸二钠可稳定细胞膜，阻止致敏靶细胞脱颗粒释放生物活性介质。肾上腺素、异丙肾上腺素和前列腺素E可通过激活腺苷酸环化酶促进cAMP合成；甲基黄嘌呤和氨茶碱则可通过抑制磷酸二酯酶阻止cAMP分解。两者均可升高细胞内cAMP水平抑制靶细胞脱颗粒和生物活性介质的释放。2拮抗生物活性介质的作用 苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪等抗组胺药物，可通过与组胺竞争结合效应器官细胞膜上组胺受体而发挥抗组胺作用；阿司匹林为缓激肽拮抗剂；多根皮苷酊磷酸盐则对LTs具有拮抗作用。3改善效应器官反应性 肾上腺素不仅可解除支气管平滑肌痉挛，还可使外周毛细血管收缩而升高血压，因此在抢救过敏性休克时具有重要作用。葡萄糖酸钙、氯化钙、维生素C等除可解痉外，还能降低毛细血管通透性和减轻皮肤与黏膜的炎症反应。（四）免疫生物（四）免疫生物疗疗法法根据细胞因子调控IgE产生和IgE介导型超敏反应的机制，免疫生物治疗型超敏反应的方法包括：将具佐剂作用的IL-12等分子与变应原共同使用，可使Th2型免疫应答向Th1型转换，下调IgE的产生；将编码变应原的基因与DNA载体重组制成DNA疫苗进行接种，可成功诱导Th1型应答；用人源化抗IgE单克隆抗体，抑制肥大细胞和嗜碱粒细胞释放介质，治疗持续性哮喘。用可溶性IL-4受体与IL-4结合，阻断其生物学效应，降低Th2细胞应答，减少IgE抗体的产生。II II型超敏反应型超敏反应（Antibody-Mediated Cytotoxic Hypersensitivity）II型超敏反应是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。（一）靶细胞及其表面抗原 靶细胞：血液细胞（RBC、WBC、PT），改变的自身组织抗原 表面抗原：正常存在于血细胞表面的同种异型抗原，如ABO血型抗原、Rh抗原和HLA抗原 外源性抗原与正常组织细胞之间具有的共同抗原，如链球菌 胞壁多糖抗原与心脏瓣膜、关节组织糖蛋白之间的共同抗原 感染和理化因素所致改变的自身抗原 结合在自身组织细胞表面的药物抗原表位或抗原-抗体复合物。II型超敏反应的发生机制型超敏反应的发生机制（二）抗体、补体和效应细胞的作用C3a、C5a炎症细胞募集和活化水解酶水解酶CKSCKS二、临床常见的II型超敏反应性疾病1、输血反应 多发生于ABO血型不符的输血 IgM2、新生儿溶血症 可因母子间Rh血型不符引起 血型为Rh-的母亲妊娠 胎儿血型为Rh+时，Rh抗体为IgG类3、自身免疫性溶血性贫血 4、药物过敏性血细胞减少症5、肺出血-肾炎综合征（Goodpastures syndrome)6、其他 自身免疫性甲状腺功能亢进（Graves disease）是一种特殊的II型超敏反应，即抗体刺激型超敏反应。抗甲状腺细胞表面甲状腺刺激素受体（TSH）的自身抗体。重症肌无力 抗乙酰胆碱受体的抗体Rh+Rh再孕Rh+Rh初孕 胎儿红细胞 致敏母亲新生儿溶血 健康新生儿新生儿溶血Rh+Rh初孕Rh+Rh再孕 健康新生儿 健康新生儿RhRh抗体被动免疫抗体被动免疫 胎儿红细胞进 入母体即被破坏 （不能诱导母亲 抗Rh免疫反应）新生儿溶血的预防Drug-Induced Reactions:Adherence to Blood lysis38III型超敏反应Type III hypersensitivity型超敏反应是由中等大小可溶性免疫复合物沉积型超敏反应是由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和在血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，在血小板、嗜碱性、嗜中性粒细胞参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤为主要特征的炎症反应和组织损伤（一）可溶性免疫复合物的形成可溶性抗原与相应IgG、IgM或IgA类抗体结合可形成抗原-抗体复合物，即免疫复合物。III型超敏反应的发生机制型超敏反应的发生机制免疫复合物沉积的条件主要有1.免疫复合物本身的因素 IC的大小与抗原与抗体的比例有关：抗原抗体比例合适时、颗粒性抗原或IgM形成的IC均为大分子，被吞噬清除；抗原（或抗体）过剩则形成小分子IC，从肾小球滤过；只有在一定比例时形成约1000kD的中等分子IC，才不易被吞噬，易于沉积。免疫复合物的量过大、持续存在或吞噬细胞功能异常或缺陷，不能有效将其清除等抗原或抗体的理化特点(荷电性、结合价、亲和力等)亦影响IC的形成和沉积。如荷正电的抗原（DNA抗原等）形成的IC容易与荷负电的肾小球基底膜结合，形成持久组织损伤2.机体清除免疫复合物能力降低 IC的清除主要通过调理吞噬和免疫黏附作用，补体、补体受体或FcR缺陷使清除IC能力降低，血液中大量IC有利于沉积。3.使免疫复合物易于沉积的因素 血管通透性增加：IC可激活补体产生过敏毒素（C3a和C5a）和C3b，使肥大细胞、嗜碱粒细胞和血小板活化，也可直接与血小板表面FcR结合使之活化，释放组胺等血管活性物质。高浓度血管活性物质可使血管内皮细胞间隙增大，血管通透性增加，有助于免疫复合物沉积。血管内高压及形成涡流：肾小球基底膜和关节滑膜等处的毛细血管压较高，血流缓慢；动脉交叉口、脉络膜丛和眼睫状体等处易产生涡流。血管内高压与涡流均有助于免疫复合物沉积。41（二）免疫复合物沉积后引起的组织损伤1补体的作用 免疫复合物通过经典途径激活补体，产生补体裂解片段C3a和C5a。C3a和C5a与肥大细胞或嗜碱粒细胞上的C3a和C5a受体结合，使其释放组胺等活性介质，致局部毛细血管通透性增加，渗出增多，出现水肿。C3a和C5a同时又可趋化中性粒细胞到沉积部位。2中性粒细胞的作用 聚集的中性粒细胞在吞噬免疫复合物的同时，释放多种溶酶体酶，包括蛋白水解酶、胶原酶和弹性纤维酶等，水解血管及局部组织。3血小板和嗜碱粒细胞的作用 肥大细胞或嗜碱粒细胞活化释放的PAF和损伤组织，可使局部血小板集聚、激活，促进血栓形成，引起局部出血、坏死。血小板活化还可释放血管活性胺类物质，进一步加重水肿。42二、常见的二、常见的IIIIII型超敏反应性疾病型超敏反应性疾病（一）局部免疫复合物病Arthus反应 是一种实验性局部III型超敏反应。1903年Arthus发现用马血清经皮下反复免疫家兔数周后，当再次注射马血清时,可在注射局部出现红肿、出血和坏死等剧烈炎症反应。此种现象被称为Arthus反应。Nicolas Arthus 1862-19451903年发现Arthus s反应现象）类类Arthus Arthus 反应反应 可见于胰岛素依赖型糖尿病患者。局部反复注射胰岛素后可刺激产生相应IgG类抗体，若此时再次注射胰岛素，即可在注射局部出现红肿、出血和坏死等与Arthus 反应类似的局部炎症反应（二）（二）全身性免疫复合物病全身性免疫复合物病1、血清病通常在初次大量注射抗毒素（马血清）后12周发生。患者体内抗毒素抗体已经产生而抗毒素尚未完全排除，二者结合形成中等大小可溶性循环免疫复合物所致。Clemens Pirquet 1874 1929Serum sickness472、链球菌感染后肾小球肾炎一般发生于A族溶血性链球菌感染后23周。此时体内产生抗链球菌抗体，与链球菌可溶性抗原结合形成循环免疫复合物，沉积在肾小球基底膜上，引起免疫复合物型肾炎。免疫复合物型肾小球肾炎也可在其他病原微生物如葡萄球菌、肺炎双球菌、乙型肝炎病毒或疟原虫感染后发生。Rheumatoid Arthritis3、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮类风湿因子（类风湿因子（Rheumatoid factor,RF):机体产生的抗变性机体产生的抗变性IgG 的自身抗体，的自身抗体，这种抗体以这种抗体以IgM 为主，也可以是为主，也可以是IgG 或或IgA类抗体。类抗体。Systemic lupus erythematosusType IV hypersensitivity（Delayed type Hypersensitivity,DTH)是由效应T细胞与相应抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。发生较慢，当机体再次接受相同抗原刺激后，通常需经2472小时方可出现炎症反应，因此又称迟发型超敏反应。与抗体和补体无关，而与效应T细胞和吞噬细胞及其产生的细胞因子或细胞毒性介质有关。一、一、IVIV型超敏反应的发生机制型超敏反应的发生机制（一）、诱导迟发型超敏反应的细胞内病原体和接触的抗原胞内细菌胞内细菌胞内病毒胞内病毒 结核分枝杆菌 单纯疱疹病毒 麻风分枝杆菌 麻疹病毒 单核细胞增生李斯特菌胞内真菌胞内真菌接触性抗原接触性抗原 卡氏肺囊虫三硝基氯苯 白色念珠菌染发剂 荚膜组织胞浆菌镍盐 新型隐球菌常春藤毒素胞内寄生虫胞内寄生虫 利什曼原虫52（一）、T细胞识别抗原和活化阶段引起IV型超敏反应的抗原主要有胞内寄生菌、某些病毒、寄生虫和化学物质。抗原性物质经抗原提呈细胞（APC）加工处理后，能以抗原肽:MHC-II/I类分子复合物的形式表达于APC表面，使具有相应抗原受体的CD4+初始T细胞和CD8+CTL 细胞活化。这些活化T细胞在IL-12和IFN-等细胞因子作用下，有些增殖分化为效应T细胞，即CD4+Th1细胞（炎性T细胞）和CD8+效应CTL细胞；有些成为静止的记忆T细胞。（二）致敏T细胞的效应阶段5455二、临床常见的二、临床常见的IVIV型超敏反应型超敏反应1感染性迟发型超敏反应 多发生于胞内寄生物感染，如结核杆菌等分枝杆菌和某些原虫感染等。胞内感染有结核杆菌的巨噬细胞在Th1细胞释放的细胞因子IFN作用下被活化，可将结核杆菌杀死。如果结核杆菌抵抗活化巨噬细胞的杀伤效应，则可发展为慢性感染，形成肉芽肉芽肿肿（granuloma）。肉芽肿的中央是由巨噬细胞融合所形成的巨细胞，在缺氧和巨噬细胞的细胞毒作用下，可形成干酪样坏死。结核菌素试验为典型的实验性传染性迟发型超敏反应。2接触性迟发型超敏反应 接触性皮炎为典型的接触性迟发型超敏反应。通常是由于接触小分子半抗原物质，如油漆、染料、农药、化妆品和某些药物（磺胺和青霉素）等引起。小分子的半抗原与体内蛋白质结合成全抗原，经郎格罕斯细胞摄取并提呈给T细胞，使其活化、分化为效应性和记忆性T细胞。机体再次接触相应抗原后刺激特异性记忆性T细胞活化，产生IFN和IL17等细胞因子，进一步使皮肤角化细胞释放炎性细胞因子和趋化因子，诱导单核细胞移行并成熟为巨噬细胞，介导组织炎症损伤，皮肤局部出现红肿红肿、皮疹和水疱、皮疹和水疱，严重者可发生皮肤剥脱。另外，临床常见的慢性哮喘（又称非控制性哮喘）是属于Th2介导的型超敏反应。Th2细胞和嗜酸性粒细胞释放的效应分子导致气道水肿变窄，组织重塑出现气管组织改变（平滑肌肥厚，细胞增殖）。Th 1细胞多核巨大细胞巨噬细胞上皮样细胞细菌纤维母细胞慢 性 肉 芽 肿1 结核菌素实验典型的皮肤DTH反应2 Jones-Mote反应：抗原免疫动物所发生的皮肤DTH反应3 肉芽肿：临床上由结核杆菌和麻风杆菌引起接触性皮炎接触橡胶后的皮肤炎症皮革麻风病人的肉芽肿61I型II型III型IV型抗体、效应T细胞IgEIgG、IgMIgGTh1、CTLTh2抗原可溶性抗原细胞性抗原可溶性抗原可溶性抗原、细胞性抗原可溶性抗原效应机制变应原与结合在肥大细胞或嗜碱粒细胞上的IgE结合并交联，使细胞释放活性介质，引起平滑肌收缩、血管扩张通透性增强、黏膜腺体分泌增加抗体与细胞性抗原结合，通过激活补体 和 ADCC破坏细胞抗原抗体复合物沉积组织，通过活化补体、中性粒细胞集聚和活化血小板导致炎症性组织损伤Th1细胞释放细胞因子活化CTL细胞和巨噬细胞，导致局部组织损伤；CTL也可直接识别和杀伤靶细胞Th2 细胞释放细胞因子和趋化因子，趋化和活化嗜酸粒细胞，分泌细胞毒性分子和炎性介质，致组织炎性损伤临床常见病举例药物过敏性休克、支气管哮喘、枯草热、食物过敏症、湿疹等输血反应、新生儿溶血症、药物过敏性血细胞减少症等Arthus 反应、血清病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎等接触性皮炎、结核性损伤慢性哮喘、慢性变应性鼻炎四种类型超敏反应的比较四种类型超敏反应的比较青霉素诱导的超敏反应青霉素诱导的超敏反应63思考题思考题四种超敏反应的发生机制和代表性疾病四种超敏反应的异同点64北大教学网：医学免疫学北大教学网：医学免疫学 （I型超敏反应的介绍）http:/nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1913/richet.html （1913年Nobel Prize介绍）（Your amazing immune system free download）网上资源网上资源65