黄疸诊疗规范2022版.docx

黄疸诊疗规范黄疸(jaundice)是指由于血浆胆红素浓度增高(34,l|unol/L或2mg/dl)沉积于组织中，引起巩膜、皮肤、黏膜及其他组织和体液发生黄 染的现象。当胆红素超过正常值但34p.mol/L时无肉眼黄疸，称隐性或亚临床黄疸。黄疸可能是肝脏疾病最先出现或唯一的体征，对黄疸 的评估至关重要。(-)胆红素代谢1 .胆红素的来源胆红素是由血红蛋白、肌红蛋白、细胞 色素、过氧化氢酶、过氧化物酶和色氨酸毗咯酶中的血红素降 解而形成。每日 产生的胆红素(成人中是25()4()()mg)中有8()%来源于血红蛋白，剩余20%来源于其他血红素蛋白及快速 更新的小局部游离血红素。2 .运输和排泄开始形成的胆红素为游离胆红素，因未经肝细胞摄取、未与葡糖醛酸结合，称非结合胆红素。非结合胆红素在生理性pH 时极难溶于水，因为内部的氢键连接所有极性基团，使胆红素分子形成了一种弯曲的“屋帘瓦状”结构，这种胆红素与所有己知的胆红素毒 性效应有关。因此,胆红素内部的氢键对其毒性的产生及防止其被清除至关重要。非结合胆红素通过血液循环运输至肝后，经尿昔二磷酸葡萄 糖醛酸基转移酶(UDP-glucosyltransferase, UGT)的催化作用和葡糖醛酸酶结合，形成结合胆红素(又称直接胆红素)，葡糖醛酸胆红素 是水溶性的，很容易通过胆汁排泄。胆红素主要以双葡糖醛酸胆红素的形式从正常人体胆汁中排出。胆红素通过结合白蛋白和少量高密度脂蛋白转运至肝细 胞血窦面，胆红素在此处与白蛋白别离并进入肝细胞,胆红素与白蛋白的结合通 常可逆。然而,长时间存在结合型高胆红素 血症时(如胆道梗阻时)可发生不可逆性结合。与白蛋白不可 逆性结合的胆红素(&胆红素)不能 被肝脏或肾脏清除,并且由于白蛋白的半衰期较长，这局部胆红素可长期存在于血浆中。这可能导致内镜方法或手术缓解胆道梗阻后高胆红 素血症仍长期存在。假设明显存在结合型高胆红素血症但尿液中没有胆红素排出，那么可推断存在&胆红素，而通过对血清的高效液相 色谱分析， 那么可识别5-胆红素的存在。3 .肝脏对胆红素的处理肝细胞通过易化转运机制及扩散作用实现对非结合胆红素的摄取;主要与谷胱甘肽5-转移酶族的各种胞液 蛋白进行细胞内结合;通过一种由UGT1基因复合体编码的特异性UDP-葡萄糖醛酸基转移酶同工型1A1 (UGT1A1),把非结合胆红素转化 为胆红素单/双葡糖醛酸 酯(BMG/BDG):由小管膜三磷酸腺昔(ATP)依赖性运载蛋白即多元耐药相关蛋白2( MRP2)或小管多元特异性有 机阴离子运载蛋白(cMOAT)把胆红素单/双葡萄糖醛酸酯转移到胆汁。4 .胆红素的肝后处理结合胆红素进入肠腔后,经肠道 细菌脱氢作用还原为尿胆原，大局部(68473人01)随粪便排出，称为粪胆原。小部 分(10%-20%)经回肠下段或结肠重吸 收，通过门静脉血回到肝脏，转变为胆红素或未经转变再随胆 汁排入肠内，这一过程为胆红素的“肠肝 循环”。从肠道重吸收的尿胆原，有很少局部(每日不超过8pnol)进入体循环，经肾排出。(-)黄疸的分类1 .病因发病学分类分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、胆汁淤积性黄疸和先天性非溶血性黄疸。临床上以前三类为常见,特别是肝细胞 性黄疸和胆汁淤积性黄疸。2 .按胆红素的性质分类根据胆红素代谢过程中主要环节的障碍，可分为：(1)以非结合胆红素升高为主的黄疸:血清总胆红素升高,其中非结合胆红素占80%以上。原因为胆红素生成过量、肝脏摄取胆红素受 损或胆红素结合异常。(2)以结合胆红素增高为主的黄疸:血浆中非结合胆红素与结合胆红素均升高，结合胆红素在总胆红素中所占比例大于30%o原因为肝 细胞疾病、胆小管排泄受损和胆道梗阻。不少黄疸的发生机制涉及多种因素，可能有胆红素的摄取、结合和排泄障碍分别或同时存在，应结合临床，认真分析。一、溶血性黄疸【病因与发病机制】大量红细胞的破坏，形成大量的非结合胆红素，超过肝细 胞的摄取、结合及排泄能力，另外，由于溶血造成的贫血、缺氧和红细胞破坏 产物的毒性作用，削弱了肝细胞对胆红素的代谢能力，使非结合胆红素在血中潴留，超过正常的水平而出现黄疸。【临床特征】1 .可有与溶血相关的病史，如输血、特殊药物、感染及溶血家族史等。2 .急性溶血或溶血危象时起病急，溶血反响剧烈，如寒战、高热、呕吐、腰背酸痛、全身不适等，慢性溶血病症轻微，但可有面色苍 白。3 .巩膜见轻度黄疸,呈浅柠檬色。4 .皮肤无瘙痒。5 .可有肝脾大,特别是慢性溶血者。6 .有骨髓增生活跃表现，如周围血出现网织红细胞增多、出现有核红细胞、骨髓红细胞系增生活跃。7 .血清总胆红素增高，除溶血危象外，血清胆红素一般不超过SSjxmol/LCSmg/dl),其中以非结合胆红素升高为主，占80%以上。&尿中尿胆原增加而无胆红素，急性发作时可有血红蛋白尿，呈酱油色。慢性溶血者尿内含铁血黄素增加。9 .其他检查遗传性球形红细胞增多时红细胞脆性增力U,地中海贫血时脆性降低，自身免疫性溶血时Coombs试验阳性。二、肝细胞性黄疸【病因与发病机制】由于肝细胞广泛病损，对胆红素摄取、结合和排泄功能发生障碍，以致有相当量的非结合胆红素潴留于血中，同时因肝细胞损害和肝 小叶结构破坏，致使结合胆红素不能正常地排入细小胆管而反流入血，结果发生黄疸。【临床特征】1.肝病本身表现，如急性肝炎者，可有发热、乏力、食欲减 退、肝区痛等表现;慢性肝病者，可有肝掌、蜘蛛痣、脾大或腹 水等。2-皮肤和巩膜呈浅黄至金黄色，皮肤偶有瘙痒。3 .血清总胆红素升高，一般170jLmoI/L,其中以结合胆红素升高为主(35%)o4 .尿中胆红素阳性,尿胆原常增加，但在疾病高峰时，因肝内淤胆致尿胆原减少或缺如，同样粪中尿胆原含量可正常、减少或缺如。5 .肝功能试验,根据不同肝病可出现以下某些试验异常：转氨酶升高;凝血酶原时间异常，提示肝细胞损害严重；严重肝病时， 也可出现胆固醇、胆固醇酯、胆碱酯酶活力下降 等;伴有肝内淤胆时，碱性磷酸酶可升高；血清白蛋白下降。6 .免疫学检查，如血中肝炎病毒标记物阳性支持病毒性肝炎的诊断,线粒体抗体阳性常支持原发性胆汁性肝硬化的诊断,血清甲胎蛋白 对原发性肝细胞癌诊断有参考价值。7 .肝活体组织检查对弥漫性肝病的诊断有重要价值，除光镜检查外还可行电镜、免疫组化、原位杂交、免疫荧光等检查，有利于肝病 的诊断。&B超、CT等对肝病的诊断有帮助。三、胆汁淤积性黄疸【病因与发病机制】胆汁淤积可分为肝内性或肝外性。1 .肝外胆汁淤积即原来所称梗阻性黄疸，可由于胆总 管结石、狭窄、炎症水肿、肿瘤及蛔虫等阻塞胆总管。2 .肝内胆汁淤积主要见于毛细胆管型病毒性肝炎、药 物性胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化、妊娠期复发性黄疸等。【临床特征】1 .肝外梗阻者，常见的胆石症、胆管炎常有发热、腹痛、呕吐等病症。胰头癌及壶腹周围癌常缺乏特征性临床表现，但可有乏力、食 欲减退、消瘦等病症，黄疸常进行性加重。2 .肤色暗黄、黄绿或绿褐色，甚至黑色，胆红素浓度逐渐升 高，一般17Qjimol/L(30mg/dl),其中以结合胆红素升高为主。3 .皮肤瘙痒显著，常出现在黄疸之前，具体机制不清，可能与血中胆盐刺激皮肤神经末梢有关。4 .尿胆红素阳性，尿胆原减少或消失，局部不完全梗阻者需结合其他临床表现而考虑。5 .粪中尿胆原减少或缺如，粪便呈浅灰色或陶土色。如梗阻为壶腹部周围癌引起，可因出血使粪便呈黑色或隐血阳性。6 .肝功能试验，最明显的为碱性磷酸酶、*谷氨酰转肽酶 升高。血清总胆固醇可升高，脂蛋白X可阳性，长时期梗阻可 使血清转氨酶 升高及白蛋白下降，如维生素K缺乏可使凝血酶原时间延长，此时如注射维生素K可使凝血酶原时间纠正。7 .其他检查，如B超、CT、经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)、经皮肝穿刺胆道造影(PTC)、胆道造影均有助于梗阻性黄疸 的诊断，癌 胚抗原(CEA)、CA19-9. a抗胰蛋白前也有所 帮助。四、先天性非溶血性黄疸先天性非溶血性黄疸系指由于先天性酶缺陷所致肝细胞对胆红素的摄取、结合及排泄障碍，临床上少见，大多发病于小儿和青年期， 有家族史,除极少数外，多数健康状况良好(扩展阅读15-3-2-l)o(-)以非结合胆红素升高为主1 .日尔贝综合征(Gilbert syndrome)是最常见的遗传性 高胆红素血症，由于UG7/A/基因外显子1上游启动子TATAA序列出现重复片段，致使UGT活性下降而导致非结合胆红素在肝细胞内酯化过程障碍。可因饥饿、感染、发热、妊娠、手术而诱发或加重，血清非结合胆 红素升高，应用苯巴比妥有效，或不需特别处理，预后良好。2 .克纳综合征(Crigler-Najjar syndrome)葡糖醛酸转移 酶减少或缺失。分I和H型，I型系UG77A/基因15外显 子发生多处替换、 缺失或插入突变;而n型仅是在任一外显子的点突变,UGT的结构变异相对较轻，故n型病情明显好于I型。I型常在出生后不久(618个月) 即死于胆红素脑病(又称核黄疸)，肝移植是I型患者首选的治疗方法；II型可在出生后即出现黄疸，也可在随后20-3()年中反复发生。禁 食、 感染、酸血症、代谢紊乱等可诱发或加重，胆红素升高明显时可有胆红素脑病发生。II型患者对苯巴比妥治疗有反响，预后较佳。(-)以结合胆红素升高为主1 .杜宾-约翰逊综合征(Dubin-Johnson syndrome)有明显 家族背景，可能为常染色体隐性遗传，是由于毛细胆管面肝细 胞膜上MRP2 蛋白基因变异所致。非结合胆红素仍可经有机阴离子转运多肽(OATP)介导进人肝细胞，并可在酯化过程中与葡糖醛酸结合而被运输,但由于 其在毛细胆管面肝细胞膜上的排泄障碍而诱发黄疸。临床以结合胆红素升高为主;肝外观呈绿黑色(黑色肝)，特别在腹腔镜及手术时观察甚 为清楚;肝活检组织检查见肝细胞内有弥漫性的棕褐色色素颗粒，多在肝小叶中央区的溶酶体内，其性质和来源不明，最为可能的是黑色素 或肾上腺代谢物多聚体。有些患者除肝细胞内有色素外，尿液及脾内也曾出现有类似色素的存在。同样本病不需特别治疗，预后良好。2 .罗托综合征(Rotor syndrome)为慢性家族性高结合胆红素血症，也是常染色体隐性遗传。主要缺陷发生在肝脏对胆红素及相关趋胆 有机阴离子的摄取或储存方面,检测尿中排出的粪吓咻有助于与杜宾-约翰逊综合征鉴别。肝活检正常，无色素沉积。3 .良性复发性肝内胆汁淤积(benign recurrent intrahepatic cholestasis,BRIC)本病为家族性常染色体隐性遗传病。其 特点为反复发作的瘙 痒和黄疸。首次起病可发生在任何年 龄,但多在20岁前发病。感染、抗生素及非笛体类药物的应用等均可诱发此病。病程可持续数周至数月。 该病的肝脏病理主要表现为胆汁淤积，肝脏组织结构一般正常，一般不会进展为肝硬化。此病系家族性肝内胆汁淤积基因1(FC7)突变所致。4 .进行性家族性肝内胆汁淤积(progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC)此名称用于三种表型相关的综合征。婴儿期为胆汁淤 积,儿童期为末期肝病。与杜宾-约翰逊综合 征的选择性胆红素转运缺陷不同,这些综合征的高胆红素血症 是由广泛性胆汁分泌障碍引起的。五.黄疸的鉴别诊断(-)与假性黄疸鉴别假性黄疸见于过量进食含胡萝卜素食物或服用某些药物如米帕林、新霉素等，可引起皮肤发黄而巩膜正常。老年 人球结膜有微黄色脂肪蓄积，巩膜黄染不均匀，此时皮肤不黄染。所有假性黄疸者，血清胆红素浓度均正常。(一)病理性黄疸的鉴别诊断方法黄疸的鉴别诊断应结合病史、病症、体征、实验室及其他辅助检查结果，进行综合分析和判断(表15-3-2-1), 才能得到正确的诊断。表15-3-2-1黄疸的鉴别诊断鉴别点溶血性黄疸肝细胞性黄疸梗阻性黄疸结石癌肿年龄儿童、青年多见30岁前急性肝炎多见,30中年多见中老年多见岁后肝硬化多见性别无差异无明显差异女性多见，尤其肥胖者男性多见病史特点家族史、类似发作史，急性发肝炎接触史、输血史、损可有类似发作史（腹痛和/或黄疸）短期内消瘦，体力减退病有溶血因素可查肝药物史、酗酒史黄疽情况急性溶血或危象时可有深度轻重不一,急性肝炎时多黄疸急起，多在腹痛后出现，黄疸缓起，呈进行性加深黄疸,慢性少量溶血不一定都短暂历时较短暂，可波动有黄疸瘙痒无多无，或淤胆时有可有常有腹痛急性大量溶血时有，可累及腰肝区隐痛为主较剧，常呈绞痛持续性隐痛多见部消化道病症无明显多无早期不明显肝脏情况可稍大，软,无压痛肝大，急性肝炎时质软，明显多不肿大可肿大，压痛不明显压痛；慢性时质硬，压痛不明显脾脏情况肿大急性时短暂肿大,肝硬化时明不肿大一般不肿大显肿大周围血象贫血征，网织红细胞增多白细胞增加贫血征，白细胞可急性肝炎可有白细胞偏低，肝增加硬化后期可有贫血、白细胞下降和血小板减少血清总胆红素一般 V 85 pjnol/L不定，一般 <170p,mol/L可 >170p,mol/L多170|jimol/L结合胆红素<35%>35%>35%>35%尿色及尿中胆红素尿色正常,尿中无胆红素尿色深，胆红素呈波动性尿色加深，尿中胆红素阳性尿色深，尿中胆红素阳性粪色及粪中尿胆原粪色深，粪中尿胆原增加粪色正常,粪中尿胆原多无改减少，粪色变浅，呈波动性进行性减少,粪呈陶土色变血清碱性磷酸酶正常多正常明显上升，呈波动性明显上升，呈进行性血清转氨酶正常多明显上升正常，可轻度上升可中度上升凝血酶原时间正常延长,维生素K不能纠正可延长，维生素K能纠正晚期延长，不能用维生素K纠正无诊断价值黄疸下降不明显黄疸下降不明显肾上腺皮质激素试验急性肝炎的黄疸可明显下降特殊诊断技术血液学检查（血涂片、骨肝功能试验（血清酶学）,必B 超、CT、ERCPB 超、CT、ERCP髓片及溶血试验）要时肝活检1 .病史从病史中可获得患者高胆红素血症病因的很多线索，病史采集应包括如下信息：医用药物、草药、膳食补充剂和其他如保健品 等的使用史;饮酒史;肝炎危险因素(如旅游，可能的胃肠外暴露)；腹部手术(包括胆囊手术)史;遗传性疾 病史，包括肝病和溶血性疾病;HIV感 染状态；有毒物质暴露史及伴随病症。2 .病症与体征发热、很快出现黄疸、右上腹痛、肝大并有触痛提示为急性病。寒战和高热可能是胆管炎或细菌感 染，而低热和类似流 感的病症通常提示为病毒性肝炎。疼痛放射到背部提示胆道或胰腺疾病;瘙痒，黄疸持续34周可能来自各种原因所致的梗阻性黄疸。恶病 质、消瘦、肝掌、黄疣、男乳女性化及蜘蛛痣提示为慢性肝病。肝缩小、触及结节并伴有脾大那么为肝硬化，而肿块或淋巴结肿大可能为恶性 肿瘤。肝大可提示为脂肪肝、淤血、恶性肿瘤或其他浸润性疾病。腹水可出现于肝硬化、恶性肿瘤和较重的急性肝炎时。触诊胆囊肿大常 为恶性胆道梗阻。扑翼样震颤和精神病症那么为肝病晚期。3 .实验室检查实验室检查可确定病史及体检中存在的疑点。(1)非结合型高胆红素血症：网织红细胞数、乳酸脱氢酶(LDH)、结合珠蛋白量及外周血涂片检查能提供溶血依据z如果确定是溶血， 要进行免疫功能检查、维生素Bi2缺乏、铅中毒、地中海贫血、铁粒幼红细胞贫血的实验检查。如果不是溶血，大多数单纯的非结合型高胆红 素血症最后可能被诊断为Gilbert综合征。(2)结合型高胆红素血症:最初检查首先要将胆汁淤积原因与肝细胞原因区别开来，包括测定转氨酶、碱性磷酸酶、总蛋白及白蛋白。 如果碱性磷酸酶正常，那么不大可能是胆汁淤积 性。虽然谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)不是肝病的特异酶，但是大于300IU/ml在 非肝胆病中是不常见的。急性黄疸型肝炎时,ALT,AST明显增高，其他原因肝病时,ALT、AST也可升高。AST>ALT为乙醇损害。胆汁淤积 性黄疸时，二酶多数正常，少数病例可有升高，但幅度较低。在重症肝炎时，转氨酶可升高，但往往随着黄疸的加深，二酶活力反而下降，甚 至 正常,这就是所谓的“胆醵别离”现象，预后险恶。亮氨酸转氨 肽酶、5-核昔酸酶或丫-谷氨酰转肽酶有助于区别碱性磷酸酶升 高是由肝 脏疾病引起还是骨源性的。血清学检查可确定特征性肝脏疾病，例如抗线粒体抗体阳性多为原发性胆汁性肝硬化，肝炎血清标志物阳性多为 病毒性肝炎，-抗胰蛋白酶、铁及血浆铜蓝蛋白的测定结果可以判定是否为遗传性肝病，甲胎蛋白过高多为恶性肿瘤，血沉、免疫球蛋白、 抗核抗体和平滑肌 抗体的测定结果可以判定是否为自身免疫性肝病。低蛋白血症时球蛋白升高支持肝硬化诊断。胆汁淤积常伴有高胆固醇血 症。4 . 辅助检查(1)超声检查:是发现胆道梗阻的首选检查方法,它的准确率为77%94%。急性梗阻时要经过4小时至4天时间才 能发现胆道扩张。 局部或间断梗阻可能不引起扩张。由于超声很难看到胆管末端，所以不能准确地确定梗阻部位，而且20%-40%的胆总管结石患者胆道直径 正常。(2) CT：超声检查不能明确诊断时，可以进行CT检查,CT能够较好地判断是肝内还是肝外团块性损害。在超声和CT引导下可对团 块病变进行细针穿刺吸引。CT也可了解胰腺及其周围情况。(3) MRI：取代了大局部诊断性的ERCP,能清楚地显示胆道系统，是一有用的非创伤性检查。(4) ERCP和PTC：肝穿刺胆管造影适用于有胆管扩张和 怀疑高位胆管梗阻者，而ERCP那么适用于无胆管扩张和十二指 肠壶腹、胰腺 和低位胆管病变者。ERCP诊断胆管梗阻的敏感 度为89%98%,特异度为89%100%。而PTC的敏感度和特 异度均为98%100%。PTC除 诊断作用外，还可做胆管引流。ERCP在诊断时，还可做括约肌切开取石术、气囊扩张狭窄胆管、放置鼻胆管引流、内支架等治疗措施。此 两项措施已广泛 用于黄疸的鉴别诊断。(5)上消化道锁餐及内镜检查:可发现曲张的食管胃底静脉,有利于门静脉高压的诊断。十二指肠低张造影有助于肝外梗阻的诊断，如 胰头癌时，十二指肠乳头区及其附近可显示黏膜病变、压迹或充盈缺损,胆囊癌常在十二指肠球部或降部造成压迹。超声内镜有助于发现由 十二指肠乳头癌、胆管癌或胰腺癌所致黄疸，经超声内镜细针穿刺进行胰腺活体组织检查更有助于确定胰腺疾病性质。(6)肝组织检查：急性黄疸很少需做肝穿刺来协助诊断。肝穿刺常用于持续性黄疸而怀疑肝内胆汁淤积或因其他弥漫性肝病如慢性肝 炎、早期肝硬化病变所致，有时也用于肝内占位性病变的诊断，深度黄疸并非肝穿刺的禁忌证，但必需慎重以排除肝外梗阻所致的肝内胆管 扩张情况，以免发生胆汁性腹膜炎。对先天性非溶血性黄疸的诊断一般均需做肝活体组织检查后才能确定。对凝血功能异常的患者，可做经 静脉肝内活 检，同时可了解肝静脉、门静脉的压力，无出血及胆汁性腹膜炎的并发症。(7)腹腔镜检查:对少局部诊断十分困难的病例仍可选用。通过腹腔镜可观察到肝脏大小、形态、是否有结节、色泽 等，有利于某些 疾病的诊断。另外腹腔镜直视下做肝活检也较 安全、准确。黄疸患者诊治流程可参考图。图：黄疸患者的诊治流程AST.谷草转氨酶;ALT.谷丙转氨酶;ALP.碱性磷酸酶；*GT.十谷氨酰转肽酶；MRCP.磁共振胰胆管造影; ERCP.经内镜逆行胰胆管造影;AMA.抗线粒体抗体;ANA.抗核抗体。