2022肝豆状核变性的诊断和治疗（全文）.docx

2022肝豆状核变性的诊断和治疗(全文)美国肝病学会(AASLD)于2022年9月24日在线发表了最新版Wilson病 (Wilson Disease , WD)诊断和治疗临床实践指导意见(guidance)。止匕次 AASLD实践指南委员会选择制订指导意见而不是指南(guidelines),是因 为WD相关的随机对照研究稀少，制订指南的证据不足。该指导意见主要 通过以下方式产生：(1)对近期发表的有关WD国际文献进行的正式文献 综述；(2)AASLD制订指南的政策；指南编写者的经验。指导意见制订 的原则：尽量以循证为基础，如缺少证据或不一致，则以专家共识作为依 据。该指导意见涵盖WD的临床表现、诊断检测、药物治疗、肝移植治疗、 营养、肝脏肿瘤筛查及监测、特殊人群的管理。1、WD的临床表现指导意见：(1)对任何不明原因肝病的患者均应考虑到WD0不能仅根据年龄大小而 排除WDO(2)任何不明原因肝病且伴神经、心理障碍者必须与WD鉴别。请运动障 碍专业的神经内科医师评估很有帮助。对任何具有WD心理或神经心理特 征的WD患者，均需进行心理评估。(36)经有效治疗恢复正常铜平衡可使WD的神经和精神特征得到改善。(37)辅助药物治疗可能缓解神经型WD的症状包括帕金森症状、肌张力 障碍和舞蹈症。(38)尽管进行了充分的WD治疗，但仍有持续或严重精神特征的WD患 者，可能受益于精神药物治疗或咨询。(3)对任何伴非免疫性溶血性贫血(包括急性血管内溶血)的急性肝衰竭 (ALF)患者，均应怀疑WDO这些患者需要紧急评估是否进行肝移植。(4)对反复发生自限性非免疫性溶血的患者，评估WD也很重要。(5)从临床表现来说，WD可能累及除肝脏和神经系统以外的器官系统(如 肾脏、肌肉骨骼、心脏，或者内分泌器官)。2诊断试验指导意见：(6) 一旦考虑WD ,需要对患者进行详尽的个人史、家族史采集，以及聚 焦于肝脏、神经心理疾病表现的相关体格检查。评估内容包括:肝脏生化、 血常规及INR、血清铜蓝蛋白倍口分患者需检查血清铜)、基础24 h尿铜定 量、裂隙灯或光学断层扫描(OCT)检查KF环、神经系统评估、ATP7B分 子遗传学检查(基于诊断检查的条件)0(7)血清铜蓝蛋白显著下降(< 5 mg/dL)比轻微降低更强烈提示WDO仅 有血清铜蓝蛋白降低不足以诊断WD0血清铜蓝蛋白水平正常亦不能排除 WDO症状性WD患者的基础24 h尿铜定量通常>100 pg(> 1.6 p mol)/24 h,但是24 h尿铜定量轻度增高(> 40 pg, >1.6 pmol)可能在 无症状者中或儿童中提示WD ,需要结合临床考虑，并行进一步检查。(9)肝活组织学检查有助于诊断WD ,并可进行肝铜定量、疾病分期/分级。 也可用于鉴别诊断其他肝病或合并存在的肝病。大多数患者肝铜含量> 250 pg/g干重；少数情况下肝铜含量增高但低于上述界值，应立刻启动 其他确认性检查。在未治疗的患者中，正常肝铜含量(< 50 pg/g干重)几 乎可以排除WD。肝组织电镜检查可帮助诊断WD ,尤其是儿童患者。(10)如果神经系统评估存在异常，应该考虑行脑部放射学影像检查，最好 是MRI检查，以确认基础状态，并排除其他潜在病因。(1DATP7B基因突变检测可作为常规评估的一部分。当生化检查不太确定 的时候，进行基因检测有助于确诊。基因检查对筛查先证者的一级亲属是 有效的。3症状性WD患者的诊断策略指导意见：(12)对不符合疾病经典WD表现的患者，采用诊断评分系统有助于确定 或否定WD诊断，并且对于WD的研究也很有用。(13)预后评分系统有助于确定药物治疗能获得成功的WD患者。对患者 连续动态评分，可提高预测准确性。4家庭筛查以及新生儿、产前筛查指导意见：(14)必须对新诊断WD患者的一级亲属进行WD筛查。在有一个或多个WD患者的家族中任何有符合WD的体征或症状者，无论血缘关系远近，都应接受WD评估。现有的策略是进行ATP7B基因型检测和全面临床评估(图1)o临床、生化评估确诊的WD先证者确定一级亲属：兄弟姐妹，父母，子女对先证者进行4 "V8基因型分析先证者07P7遇因型可诊断WD通知所有一级亲属先证者07P78基因型未知/不能检测基因型正常或为单一杂合子基因型正常或为单一杂合子基因型符合WD眼科检查：裂隙灯或光学断层扫描 血清铜蓝蛋白肝生化检查血常规，INR基础24 h尿铜定量肝脏超声无需进一步评估无需进一步评估评估肝脏、神经心理、全身特征年龄v 3岁的儿童且 无器官损伤的证据， 则每半年评估1次：3岁时或有早期器官损伤的证据时开始治疗>250开始治疗存在器官损伤 的证据肝脏生化检查异常或铜蓝蛋白v 20 mg/dL或基础24 h尿铜 40 pg/ 肝活检：组织学；肝铜pg/g干重50-250<50WD可能不确定正常，可能不是WD图1 一级亲属的WD筛查5 一般原则及可用药物(15)所有新确诊WD的患者均应该启动终生药物治疗。3岁儿童的治 疗时机，应该根据其器官损伤程度进行个体化考虑。(16)症状性WD患者的初始治疗应该包括一种螯合剂(D-青霉胺或曲恩 汀)。曲恩汀的耐受性可能更好。(17)无症状WD患者的治疗可以用螯合剂(较低剂量的D-青霉胺或曲恩 汀)或锌剂。(18) WD患者过渡至维持治疗的条件包括治疗时间(通常超过1年)以及对 治疗有良好的临床和生化学应答。维持治疗可采用较低剂量的螯合剂(D- 青霉胺或曲恩汀)或全量锌剂。6营养指导意见：(19) WD患者应该避免摄入含高浓度铜的食物以及饮用水，尤其是治疗的 第一年。注册营养师(RD)的监督指导可能有助于避免过度限制膳食模式或 对膳食的过度焦虑。(20)无法维持足够营养摄入的WD患者需要饮食管理,包括应用既能满足饮食需要同时又避免过多铜摄入的膳食补充剂。安排相关知识丰富的RD参与可能是有帮助的。7治疗监测及治疗失败的处理指导意见：（21）应定期进行肝生化和INR，血常规和尿常规（特别是接受D-青霉胺或 曲恩汀进行螯合治疗的患者）以及体格检查，每年至少两次。接受螯合治疗 的患者需要定期进行血常规和尿常规分析，无论他们已经接受治疗了多长 时间。（22）在服药期间24 h尿铜或暂停D-青霉胺或曲恩汀48 h后24 h尿铜， 应每年测量一次；如果对依从性有疑问或需调整药物剂量，则应更频繁地 测量。可随访血清铜和铜蓝蛋白的趋势，例如血清铜极高或极低，或者血 清铜相较于同时测定的血清铜蓝蛋白不成比例升高，这些可能提示外源性 铜摄入（铜含量较高）或全身铜耗竭（铜和铜蓝蛋白较低）。（23）血细胞减少或组织铁蓄积伴有血清铁蛋白增高时，常提示直接去除铜或解毒铜的药物治疗过度。这可由血清铜降低以及24 h尿铜定量显著降 低来确认。在口服螯合剂者，当24 h尿铜定量相较于所服用的螯合剂剂 量不成比例降低（低于治疗目标或100 pg/24 h）时，提示过度治疗。对 于采用锌剂治疗者，24 h尿铜定量<20 pg/24 h(<0.3 pmol/24 h)提 示过度治疗。一旦确认过度治疗，应开始减少剂量或短暂中断药物治疗, 并密切随访以重新评估。(24)治疗失败可发生在开始治疗阶段或长期治疗期间。治疗失败可能并发 于采用任何药物者。必须首先排除并存疾病和依从性差。对于治疗失败的 患者，应重新调整药物治疗；然而，对于进展期肝病或肝衰竭患者，可能 需要肝移植。8治疗依从性指导意见：(25)确保对WD明确治疗计划的依从性，对于患者获得良好结局是至关 重要的。定期临床评估和广泛的支持，如果可能最好以团队为基础，是实 现良好依从性的关键因素。对于怀疑依从性差的患者应该增加监测频率。9失代偿期肝硬化指导意见：(26) WD合并重度肝病患者(无论其神经系统疾病的严重程度如何)可能对强化药物治疗方案有应答，但他们需要肝移植评估作为后备。使用预后评 分系统进行纵向评估,可能有助于确定药物治疗可能成功的人群。(27)对于药物治疗应答失败或不耐受的进展期慢性肝病的WD患者，应 该尽快考虑肝移植。10急性肝损伤、ALF的治疗以及肝移植治疗指导意见：(28) ALF的WD患者应该转诊进行肝移植评估，并立即行肝移植。(29)急性肝损伤的WD患者可能对药物治疗有应答或可能进展至ALF, 需要提早进行肝移植转诊和评估。(30)肝移植后，针对WD的特异药物治疗是不必要的。(31)肝衰竭和肝细胞癌(HCC)是WD患者肝移植的广为接受的适应证;然 而，神经型WD仍然是争议的适应证。11WD患者中的肝癌(32)伴肝硬化或肝硬化逆转的WD患者，应该接受相关指南推荐的HCC 筛查和监测。对WD患者不需要筛查和监测胆管细胞癌；然而，对于不符 合HCC严格放射学标准的肝脏肿瘤，应该鉴别是否为胆管细胞癌。12妊娠指导意见：(33)孕前咨询应包括遗传咨询和妊娠期用药安全性讨论，并应考虑准母亲 的健康状况。(34)妊娠期间应继续治疗WD0 D-青霉胺具有已知的潜在致畸性；曲恩汀 的数据很少。临床经验表明，降低螯合剂量并且在孕期每3个月监测肝功 能是另一种选择。锌制剂是安全的"旦是，如果准妈妈在怀孕前改用锌制 剂，则应在确认锌制剂治疗达到临床稳定后才能怀孕。(35)母乳喂养尽管具有公认的益处，但哺乳期母亲接受WD治疗对婴儿 有潜在伤害。应个体化权衡利弊。13神经、心理症状的治疗