临床药理教学资料chap5药物的临床研究-15年上.ppt

第五章第五章 药物的临床研究药物的临床研究基础医学院药理教研室基础医学院药理教研室赵万红赵万红临临 床床 药药 理理 学学l药药理理学学的的分分支支，研研究究药药物物在在人人体体内内作作用用规律和人体与药物间相互作用过程。规律和人体与药物间相互作用过程。l“沙沙利利度度胺胺”、“康康泰泰克克”、“万万络络”事事件件l研研究究内内容容：药药效效学学、药药动动学学、毒毒理理学学、临床试验、药物相互作用临床试验、药物相互作用l职职能能：新新药药评评价价、市市场场药药物物再再评评价价、不不良反应监测等良反应监测等教学要求教学要求l掌掌握握GCP的的概概念念和和意意义义、新新药药临临床床试试验验的的分分期期及各期的试验目的、试验对象、设计要求及各期的试验目的、试验对象、设计要求l熟熟悉悉中中国国GCP的的要要点点、新新药药的的生生物物等等效效性性试试验验与设计与设计l了解病例报告表的设计、临床试验的准备要点、了解病例报告表的设计、临床试验的准备要点、受试者权益的保障、试验方案的内容受试者权益的保障、试验方案的内容药物研发过程药物研发过程药物研发过程药物研发过程有关法规有关法规 Good Clinical Practice(GCP)一套有关药物临床试验全过程的标一套有关药物临床试验全过程的标准规定。准规定。目目的的：保保证证临临床床试试验验科科学学规规范范、结结果可靠，保证受试者的权益和安全。果可靠，保证受试者的权益和安全。l历历史史上上存存在在以以人人为为对对象象的的实实验验侵侵犯犯人人的的权权益问题益问题l二二战战期期间间，日日、德德以以中中国国人人、犹犹太太人人为为试试验对象进行细菌和化学试剂毒性试验验对象进行细菌和化学试剂毒性试验l上上个个世世纪纪，美美国国以以人人为为对对象象进进行行放放射射性性核核素试验素试验l19471947年的年的纽伦堡规定纽伦堡规定对人体试验进行规范对人体试验进行规范一、一、GCP形成的背景形成的背景 自愿；对社会有利；充自愿；对社会有利；充分的动物实验基础；避分的动物实验基础；避免给受试者带来不必要免给受试者带来不必要的精神和肉体痛苦；禁的精神和肉体痛苦；禁止可能导致伤残的试验；止可能导致伤残的试验；试验危险度不能超过要试验危险度不能超过要解决问题的人道主义意解决问题的人道主义意义等。义等。u6464年年世世界界医医学学大大会会发发表表赫赫尔尔辛辛基基宣宣言言，提提出出人人体体试试验验的的基基本本原原则则，核核心心是是人人体体试试验验预预期期的的科科学学价价值值和和社社会会利利益益不不能能置置于于对对受受试者权益和安全的保障之上试者权益和安全的保障之上u2020世世纪纪六六七七十十年年代代，美美国国提提出出知知情情同同意意书书和伦理委员会和伦理委员会u2020世纪八十年代，发达国家相继颁布世纪八十年代，发达国家相继颁布GCPGCPu9393年，年，WHOWHO制定制定GCPGCP，国际社会普遍接受。国际社会普遍接受。二、二、GCP在中国的形成和发展在中国的形成和发展 n 1998年卫生部制定试行年卫生部制定试行GCPn 1999年国家药监局正式颁布年国家药监局正式颁布GCPn 2003年再次修订颁布年再次修订颁布GCPGLP：药物非临床研究质量管理药物非临床研究质量管理规范规范GMP：药品生产质量管理规范：药品生产质量管理规范GSP：药品经营质量管理规范：药品经营质量管理规范三、中国GCP的要点 1313章章7070条条内内容容及及赫赫尔尔辛辛基基宣宣言言和和临临床床试试验保存文件两个附录。验保存文件两个附录。（一）试验前的准备与必要条件（一）试验前的准备与必要条件 立项依据立项依据：预期受益程度应大于风险：预期受益程度应大于风险 试试验验用用药药：符符合合GMPGMP要要求求，并并提提供供临临床床前前研究资料、相关临床研究资料研究资料、相关临床研究资料 试验机构的准备试验机构的准备：人员、条件、设施：人员、条件、设施 研究者和申办者的协议研究者和申办者的协议：试验方案等：试验方案等研究准备（二）受试者的权益保障（二）受试者的权益保障 GCPGCP以以赫赫尔尔辛辛基基宣宣言言为为药药物物临临床床试试验验的的伦理基础。伦理基础。1 1、知情同意书的意义、知情同意书的意义 体体现现对对受受试试者者人人格格的的尊尊重重及及对对受受试试者者健康、安全、合法权益的保护健康、安全、合法权益的保护2 2、知情同意书的内容、知情同意书的内容n 试验目的和试验药物的性质试验目的和试验药物的性质n 试验的具体内容和方法试验的具体内容和方法n 预期受益和风险预期受益和风险n 有自愿参加和退出的权利有自愿参加和退出的权利n 试验过程中的知情权益试验过程中的知情权益n 免费使用受试药和对照药的权益免费使用受试药和对照药的权益n 发发生生严严重重不不良良反反应应时时获获及及时时治治疗疗和和补补偿偿的权益的权益n 试验中个人隐私受保护的权益试验中个人隐私受保护的权益3 3、伦理委员会的组成和职责、伦理委员会的组成和职责 由由医医药药学学和和非非医医药药学学专专业业人人员员共共同同组组成成。应应有有伦伦理理学学或或法法律律学学专专业业人人员员参参加加，不少于不少于5人，男女兼顾。人，男女兼顾。职责职责n审核试验方案审核试验方案n审核研究者手册和知情同意书样稿审核研究者手册和知情同意书样稿n审核受试者入选方法及获取知情同意书的方式审核受试者入选方法及获取知情同意书的方式n审核对受试药物所致伤害的救治及补偿措施审核对受试药物所致伤害的救治及补偿措施n审核研究者资格、经验和参加试验的时间保证审核研究者资格、经验和参加试验的时间保证n定期审查试验中受试者的风险程度定期审查试验中受试者的风险程度（三）药物临床试验方案：（三）药物临床试验方案：P58 P58 n研究者和申办者共同商讨制定研究者和申办者共同商讨制定n双方签字同意，报批双方签字同意，报批n伦伦理理委委员员会会批批准准后后，一一般般不不得得随随意意变变动动；如如确确要要修修改改，须须重重新新报报伦伦理理委委员员会会审审核核批准。批准。（四）研究者的职责（四）研究者的职责 v主主要要研研究究者者（principal principal investigator,investigator,PIPI）：承承担担总总体体设设计计、具具体体指指导导、协协调调各类人员实施试验各类人员实施试验v合合作作研研究究者者（CICI）：在在PIPI指指导导下下，完完成成各项试验各项试验v助理研究者助理研究者（SISI）:承担各项技术工作承担各项技术工作v协调研究者协调研究者:协调各试验中心研究工作协调各试验中心研究工作研究者应具备的条件研究者应具备的条件 n有相应专业技术职务和行医资格有相应专业技术职务和行医资格n熟熟悉悉受受试试药药药药理理毒毒理理特特性性、有有试试验验要要求求的的专专业业知识知识n经验丰富或能得到本单位经验丰富者的指导经验丰富或能得到本单位经验丰富者的指导n熟悉试验内容，严格执行方案熟悉试验内容，严格执行方案n应应获获得得所所在在医医疗疗机机构构或或主主管管单单位位同同意意，有有时时间间保证保证 研究者应具备的条件研究者应具备的条件 n向受试者说明试验详细情况并取得知情同意书向受试者说明试验详细情况并取得知情同意书n有义务采取必要措施保障受试者的安全并记录有义务采取必要措施保障受试者的安全并记录n保证完整、准确记录数据，撰写总结报告保证完整、准确记录数据，撰写总结报告n有有责责任任接接受受申申办办者者派派遣遣的的监监察察员员的的访访视视和和药药监监部门的检查和视察部门的检查和视察（五）申办者和监察员的职责（五）申办者和监察员的职责 1 1、申办者的职责、申办者的职责 申申办办者者：负负责责申申请请和和启启动动药药物物临临床床试试验验的的单单位位和和个个人人，并并承承担担对对该该项项试试验验提提供经费支持和组织监察等职责供经费支持和组织监察等职责职责职责n向向SFDASFDA递递交交新新药药临临床床试试验验申申请请，获获批批，并取得伦理委员会批准并取得伦理委员会批准n选择研究者和试验单位选择研究者和试验单位n提供临床前研究资料，编制研究者手册提供临床前研究资料，编制研究者手册n与研究者商定试验方案与研究者商定试验方案n提提供供受受试试药药和和对对照照药药，负负责责建建立立受受试试药药品的登记、保管和分发管理制度品的登记、保管和分发管理制度 n任命合格监视员，并为研究者所接受任命合格监视员，并为研究者所接受n与与研研究究者者及及时时研研究究不不良良事事件件，采采取取措措施施保保证证受受试试者者权权益益，并并报报药药监监卫卫生生部部门门和和其他研究者其他研究者n向向SFDA递交总结报告递交总结报告n对对受受试试者者提提供供保保险险，承承担担损损害害或或死死亡亡赔赔偿偿2 2、监视员的职责、监视员的职责 监监视视员员：由由申申办办者者任任命命，负负责责对对新新药药临临床床试试验验过过程程进进行行监监察察的的专专业业技术人员技术人员监察内容监察内容 n试验前：试验前：对侯选试验单位进行调研对侯选试验单位进行调研n试试验验中中：确确认认知知情情同同意意书书的的获获取取、受受试试者者的的合合格格率率、试试验验进进展展情情况况。对对试试验验全全过程进行监察过程进行监察n对对研研究究单单位位访访视视结结束束，及及时时以以书书面面形形式式总结监察情况，报告申办者总结监察情况，报告申办者（六）记录与总结报告（六）记录与总结报告 1 1、临床试验的记录、临床试验的记录 记记录录在在病病历历和和病病例例报报告告表表，前前者者是是原原始文件。始文件。nCRFCRF（病病例例报报告告表表）的的数数据据不不得得随随意意更更改改。如如确确因因填填写写错错误误须须更更正正，要要保保持持原原始始记记录清晰可辩录清晰可辩，更正者要签名、时间，更正者要签名、时间n向向CRFCRF转转录录实实验验室室检检查查数数据据时时，要要粘粘贴贴检检验报告复印件验报告复印件2 2、病例报告表的设计、病例报告表的设计 一式三份一式三份白色、粉红、黄色；患白色、粉红、黄色；患者姓名用代码；保存者姓名用代码；保存5 5年年l 筛选表筛选表l 受试者一般资料表受试者一般资料表l 健康评价调查表、疗效评价表、化健康评价调查表、疗效评价表、化 验结果记录表、不良事件记录表验结果记录表、不良事件记录表l 严重不良事件记录表严重不良事件记录表l 药物发放与回收记录表药物发放与回收记录表l 试验结束后的评价表试验结束后的评价表l 临床试验流程图临床试验流程图3 3、总结报告基本要点、总结报告基本要点 l研究背景资料和研究目的，试验方案研究背景资料和研究目的，试验方案l参试实际病例数、脱落或剔除病例数及原因参试实际病例数、脱落或剔除病例数及原因l统计结果与统计分析报告相符统计结果与统计分析报告相符 l不同组间基本情况的比较不同组间基本情况的比较l对疗效指标进行统计分析和临床意义分析对疗效指标进行统计分析和临床意义分析l安全评价及严重不良事件的详细描述和评价安全评价及严重不良事件的详细描述和评价l多中心试验应考虑中心间的差异和影响多中心试验应考虑中心间的差异和影响4 4、档案管理、档案管理 临床试验方案、批准文件、伦理临床试验方案、批准文件、伦理委员会批文、病例记录表、数据统委员会批文、病例记录表、数据统计资料、临床试验分报告、总结报计资料、临床试验分报告、总结报告均要归档保存。告均要归档保存。（七）数据管理和统计分析（七）数据管理和统计分析 1 1、数据管理、数据管理n目目的的：把把试试验验数数据据迅迅速速、完完整整、准准确确的的纳入报告。数据管理步骤也要记录在案纳入报告。数据管理步骤也要记录在案n试试验验方方案案分分组组编编码码由由申申办办者者和和研研究究者者分分别保存别保存n揭盲条件和程序，处理编码的应急信件揭盲条件和程序，处理编码的应急信件n保保证证数数据据库库的的保保密密性性，并并有有计计算算机机数数据据库的维护和支持程序库的维护和支持程序 2 2、统计分析、统计分析 统计方法要规范统计方法要规范 要有生物统计学专业人员参加要有生物统计学专业人员参加 统计分析计划统计分析计划 对遗漏、未用或多余的数据予以说明对遗漏、未用或多余的数据予以说明 统计报告内容与总结报告内容相符统计报告内容与总结报告内容相符数据处理流程（八）试验用药物的管理（八）试验用药物的管理n药品包装与标签须符合试验设计要求药品包装与标签须符合试验设计要求n专人管理、使用分发记录、回收剩余药品专人管理、使用分发记录、回收剩余药品n标明临床试验专用、不得销售标明临床试验专用、不得销售n使用、分发等应接受监察者的监督使用、分发等应接受监察者的监督（九）质量保证（九）质量保证 质质量量保保证证体体系系（quality quality assurance,assurance,QAQA）的组成要点：的组成要点：1 1、制定和实施标准操作规程、制定和实施标准操作规程 SOPSOP是是对对临临床床试试验验各各工工作作环环节节制制定定的的详详细细可可行行、规规范范具具体体的的工工作作操操作作规规程程。以以书书面形式确认。面形式确认。目的目的 l规规定定各各类类人人员员的的职职责责，避避免免将将操操作作的的随随 意性带入试验意性带入试验l保障仪器设备符合试验要求保障仪器设备符合试验要求l保证数据和结果的准确性保证数据和结果的准确性2 2、质量控制（、质量控制（quality control,quality control,QCQC）nQCQC是是QAQA系系统统中中采采用用的的具具体体操操作作技技术术和和实实施行动施行动n主主要要包包括括定定期期实实施施仪仪器器维维护护和和校校准准、自自查查数数据据记记录录的的准准确确性性和和完完整整性性、使使用用经经验验证证的的统统计计学学软软件件、用用可可靠靠的的数数据据输输入入办法等办法等3 3、稽查、稽查 由药监部门、申办者委托不直接涉及由药监部门、申办者委托不直接涉及试验的有关人员对试验相关工作和文件试验的有关人员对试验相关工作和文件进行系统性检查，评价试验是否按试验进行系统性检查，评价试验是否按试验方案、方案、SOPSOP及相关法规进行、过程和数据及相关法规进行、过程和数据的真实性的真实性 4 4、视察、视察(inspection)inspection)由由药药监监部部门门对对申申办办者者和和研研究究者者在在试试验验过程中各自完成任务状况进行的检查过程中各自完成任务状况进行的检查n定期视察：定期视察：对研究机构的定期现场调查对研究机构的定期现场调查n有有因因视视察察：针针对对临临床床研研究究或或药药品品注注册册过过程程发发现现的的问问题题或或疑疑点点，对对有有关关单单位位和和项项目目进进行行现现场场调调查查或或取取证证，做做出出“合合格格、基本合格、不合格基本合格、不合格”的判断的判断 SOPSOP是是质质量量保保证证的的基基础础，质质控控措措施施是是关关键键，监监察察、稽稽查查、视视察察是是保保障障措施。措施。（十）多中心临床试验（十）多中心临床试验（multi-multi-center trialcenter trial）n指指由由多多位位研研究究者者按按同同一一试试验验方方案案在在不不同同临床单位进行的临床试验。临床单位进行的临床试验。n实施过程的要点：九点。（实施过程的要点：九点。（p63-64p63-64）l保证相对集保证相对集中时间内有中时间内有足够病例足够病例l保证病例的保证病例的代表性代表性四、实施四、实施GCPGCP的意义的意义使医学伦理原则得到落实，社会进步的标志使医学伦理原则得到落实，社会进步的标志强调科学规范，确保数据准确，客观评价药物强调科学规范，确保数据准确，客观评价药物强强调调质质量量控控制制和和保保证证系系统统的的作作用用有有利利于于提提高高新新药研究监督管理水平药研究监督管理水平缩缩小小我我国国临临床床试试验验水水平平与与发发达达国国家家的的差差距距，利利于我国新药进入国际市场于我国新药进入国际市场四、实施四、实施GCPGCP的意义的意义保保证证临临床床试试验验与与发发达达国国家家的的一一致致性性，利利于于国国际际多中心临床试验在我国同期实施多中心临床试验在我国同期实施有有利利于于促促进进临临床床研研究究机机构构组组织织建建设设和和制制度度建建设设，有有利利于于提提高高对对医医药药人人员员的的临临床床试试验验能能力力培培训训力力度度第第2 2节节 药物的临床试验分期药物的临床试验分期 四四期期某某些些类类别别新新药药可可仅仅进进行行生生物物等等效性试验。效性试验。一、一、期临床试验期临床试验n 初步的临床药理学及人体安全性评价初步的临床药理学及人体安全性评价n 包括药物耐受性试验与药动学研究包括药物耐受性试验与药动学研究n 实验对象：健康志愿者实验对象：健康志愿者（一）方案制定：首页、简介、研究目的等（一）方案制定：首页、简介、研究目的等1212项项（二）受试者签署知情同意书（二）受试者签署知情同意书（三）耐受性试验（三）耐受性试验（tolerance testtolerance test）试试验验前前检检查查试试验验样样品品是是否否有有药药检检部部门门检检验验报告书，是否经药监部门批准临床试验报告书，是否经药监部门批准临床试验 受试者事先经健康检查合格，试验前、后受试者事先经健康检查合格，试验前、后均应按要求检查各项生理、生化指标，判定机均应按要求检查各项生理、生化指标，判定机体对药物的耐受程度。体对药物的耐受程度。（1 1）分组）分组 n最最小小剂剂量量到到最最大大剂剂量量之之间间分分若若干干组组。毒毒性性较较小小且且试试验验者者经经验验丰丰富富，可可少少设设几几个个组。如作用强、毒性大，剂距要缩小组。如作用强、毒性大，剂距要缩小n剂量由小到大，逐组进行，每组剂量由小到大，逐组进行，每组8-128-12人人n不不能能在在同同一一受受试试者者进进行行剂剂量量递递增增的的连连续续耐受性试验耐受性试验（2 2）确定最小初试剂量）确定最小初试剂量l用同类药临床治疗量的用同类药临床治疗量的1/101/10l用用敏敏感感动动物物LDLD5050的的1/6001/600或或最最小小有有效效量量的的1/601/60l按按体体表表面面积积计计算算大大动动物物（狗狗）最最大大耐耐受受量的量的1/5-1/31/5-1/3（3 3）确定最大试验剂量）确定最大试验剂量n采采用用同同类类药药临临床床单单次次治治疗疗量量、长长毒毒引引起起功功能能损损害害剂剂量量的的1/101/10、国国外外临临床床研研究究文文献等。献等。n如最大剂量仍无不良反应，试验可结束。如最大剂量仍无不良反应，试验可结束。n当当出出现现第第一一个个轻轻微微不不良良反反应应时时，虽虽未未达达到最大剂量，亦应结束试验。到最大剂量，亦应结束试验。（四）药动学研究（四）药动学研究n单次给药的药动学研究单次给药的药动学研究n多次给药的药动学研究多次给药的药动学研究n口服制剂应研究食物对吸收的影响口服制剂应研究食物对吸收的影响n血浆蛋白结合率的研究血浆蛋白结合率的研究n如如为为前前体体药药或或主主要要以以代代谢谢方方式式消消除除并并产产生生活活性性代代谢谢物物，须须进进行行代代谢谢途途径径、代代谢谢物物结结构研究构研究I期内容（四）药动学研究（四）药动学研究n单次和多次给药的药动学研究单次和多次给药的药动学研究 选做内容：选做内容：n血药浓度与效应的相关性血药浓度与效应的相关性n药物相互作用的药动学研究药物相互作用的药动学研究n在人体组织和分泌物中分泌和排泄的研究在人体组织和分泌物中分泌和排泄的研究n特殊人群研究，肝、肾功受损、老年等特殊人群研究，肝、肾功受损、老年等n个体差异和种族差异个体差异和种族差异II、III期内容（五）研究方法与设计（五）研究方法与设计1 1单次给药的药动学研究单次给药的药动学研究n受受试试对对象象：男男女女兼兼有有、18-18-4545岁岁、体体重重适适中中、健康（抗癌药用肿瘤患者）健康（抗癌药用肿瘤患者）n给给药药途途径径与与剂剂量量：给给药药途途径径与与IIII期期临临床床和和批批准准上上市市一一致致；单单次次给给药药；据据耐耐受受性性实实验验结结果果和和拟拟推推荐荐临临床床用用量量确确定定低低中中高高三三个个剂剂量组量组n操操作作：前前1 1日日监监护护室室、清清淡淡饮饮食食，次次日日晨晨空空腹腹服服用用，2-42-4h h后后清清淡淡饮饮食食，按按方方案案采采血血样样或或尿尿样样n样本采集时间点的设计：样本采集时间点的设计：血浓测定血浓测定 静脉给药：静脉给药：C C0 0必须，各时相取必须，各时相取3-43-4点点 非非血血管管给给药药：吸吸收收相相、平平衡衡相相各各3 3个个点点，消除相消除相4-64-6个点，总取样不少于个点，总取样不少于3-53-5个个t t 1/21/2 尿尿药药测测定定：给给药药前前排排空空膀膀胱胱，药药后后每每2-42-4h h收集尿液，收集时间收集尿液，收集时间24-4824-48h h。n药药动动学学参参数数计计算算：通通过过描描绘绘药药时时曲曲线线，数学模拟，以房室模型计算数学模拟，以房室模型计算n 结果分析与评价结果分析与评价 转运特征：线性还是非线性动力学转运特征：线性还是非线性动力学 说说明明吸吸收收、分分布布、消消除除的的基基本本情情况况：C Cpeakpeak、T Tpeakpeak、VdVd、t t1/21/2、CLCL等等2 2多次给药的药动学研究多次给药的药动学研究 更有意义更有意义（1 1）受试对象：）受试对象：同单剂量同单剂量（2 2）给给药药剂剂量量和和次次数数：据据耐耐受受性性试试验验、单单次次给给药药动学结果、药药动学结果、IIII期拟用剂量等确定期拟用剂量等确定（3 3）操作步骤：）操作步骤：监护下给药、统一清淡饮食、监护下给药、统一清淡饮食、给药时间定时给药时间定时 （4 4）样样本本采采集集时时间间点点：估估计计达达稳稳态态后后连连续续测测定定至至少少3 3d d的的谷谷浓浓度度，每每日日空空腹腹给给药药前前采采样样。确确定定已已达达稳稳态态后后，在在最最后后一一次次给给药药后后，采采取取吸吸收收相相、分分布布相相、消消除除相相系系列样本。列样本。（5 5）参数计算：）参数计算：t tmaxmax、C Cmaxmax、t t1/21/2、CLCL、C Cssss、AUCAUCssss等等 （6 6）结果分析与评价）结果分析与评价 达达到到稳稳态态的的速速率率和和程程度度、C Cmaxmax、C Cminmin、谷谷峰峰浓浓度度波波动动系系数数，吸吸收收、分分布布、消消除除规律是否改变，是否存在蓄积作用规律是否改变，是否存在蓄积作用3.3.样品分析方法的建立样品分析方法的建立灵敏度：灵敏度：能测出能测出3-53-5个半衰期后的血浓个半衰期后的血浓或或CmaxCmax的的1/10-1/201/10-1/20特异性特异性精密度精密度准确度准确度：绝对回收率和相对回收率：绝对回收率和相对回收率标准曲线标准曲线：相关系数大于：相关系数大于0.950.95样品稳定性样品稳定性3.3.样品分析方法的建立样品分析方法的建立方法学质控：方法学质控：用单盲法考察方法的精确用单盲法考察方法的精确可靠性；每次测定时制备标准曲线可靠性；每次测定时制备标准曲线新药申报提供的数据新药申报提供的数据a.a.如用色谱法，提供样品色谱图如用色谱法，提供样品色谱图b.b.标准曲线、相关性分析标准曲线、相关性分析c.c.日间和日内准确度和回收率数据日间和日内准确度和回收率数据d.d.未知浓度样品质控检查数据未知浓度样品质控检查数据二、二、期临床试验期临床试验 随随机机双双盲盲对对照照试试验验，初初步步评评价价有有效效性性、安全性，推荐临床给药剂量安全性，推荐临床给药剂量（一）主要目的（一）主要目的确确定定是是否否安安全全有有效效，与与对对照照组组比比较较有有多多大大的治疗价值的治疗价值确定适应证、最佳治疗方案确定适应证、最佳治疗方案评价不良反应及危险性并提供防治方法。评价不良反应及危险性并提供防治方法。（二）试验前的准备工作：（二）试验前的准备工作：1010项项 （p68)p68)（三）负责单位的条件：（三）负责单位的条件：SFDASFDA确认的国家药品临床基地确认的国家药品临床基地 对本专业药物的药理学、临床药对本专业药物的药理学、临床药理学、临床医学有较好基础和实践经理学、临床医学有较好基础和实践经验，并有临床试验设计所需的专业与验，并有临床试验设计所需的专业与统计知识统计知识 熟熟悉悉国国内内外外新新药药评评价价与与审审批批要要求求，能与申办单位一起指定试验方案能与申办单位一起指定试验方案掌掌握握新新药药临临床床试试验验的的技技术术，具具备备设设备条件备条件能能组组织织和和指指导导参参加加单单位位按按试试验验方方案案共同完成试验方案共同完成试验方案（四）参加单位的条件：（四）参加单位的条件：p69p69（五）试验设计的原则（五）试验设计的原则 “四性四性”原则：原则：representation representation replication replication randomization randomization rationality rationalityc.c.非非劣劣效效性性检检验验：显显示示试试验验药药的的治治疗疗效效果果在在临床上不劣于阳性对照药临床上不劣于阳性对照药（六）需考虑的问题（六）需考虑的问题 1 1、探探索索性性和和确确证证性性试试验验：前前者者不不能能做做为为证证明明有效性的正式依据有效性的正式依据 2 2、观察指标观察指标：主要和次要指标，前者通常：主要和次要指标，前者通常1 1个个 3 3、偏偏倚倚的的控控制制：即即系系统统误误差差。用用随随机机化化和和盲盲法进行控制法进行控制 4 4、比较的类型比较的类型a.a.优优效效性性检检验验：显显示示试试验验药药的的治治疗疗效效果果优优于于对照药对照药b.b.等等效效性性检检验验：确确认认两两种种或或多多种种治治疗疗的的效效果果差别大小在临床上并无重要意义差别大小在临床上并无重要意义（七）试验设计（七）试验设计 1.1.对照试验：对照试验：阳性对照或阴性对照 1 1）平行对照试验）平行对照试验 一个疗程可能治愈的疾病一个疗程可能治愈的疾病 疗程较长疗程较长 两种药序贯应用会产生相互作用两种药序贯应用会产生相互作用 有多种治疗药物需要比较时有多种治疗药物需要比较时 试验所需病例来源不困难试验所需病例来源不困难 有足够的研究力量和研究条件有足够的研究力量和研究条件2 2）交叉对照试验）交叉对照试验 药物的疗效短暂药物的疗效短暂 延长总治病周期并不缩小各药效应间的延长总治病周期并不缩小各药效应间的 差别差别 不会因先后两次或多次疗程而过量不会因先后两次或多次疗程而过量 无顺序影响或虽有顺序影响但通过交叉无顺序影响或虽有顺序影响但通过交叉 可平衡可平衡 方法：方法：组间交叉对照组间交叉对照 拉丁方设计：比较药物较多时拉丁方设计：比较药物较多时 两次试验之间的间歇期（两次试验之间的间歇期（washout washout periodperiod）要设计合理。要设计合理。2.2.随机化设计：随机化设计：分组和试验顺序随机分组和试验顺序随机（1 1）掷币法与随机表分配法：）掷币法与随机表分配法：适于大样本适于大样本 只只有有样样本本数数量量足足够够大大，才才可可能能做做到到例例数相等数相等（2 2）随机化区组方法：）随机化区组方法：可做到试验组、对照组病例数相等可做到试验组、对照组病例数相等3 3盲法试验盲法试验 双双盲盲和和单单盲盲法法，前前者者最最常常用用。试试验验药药、对对照照药药除除编编号号不不同同外外，外外观观应应完完全全一一样样，口服药药味也应相似。口服药药味也应相似。选用阳性对照时，由于不同厂家生产，选用阳性对照时，由于不同厂家生产，已上市产品的制剂也不能任意改变，因已上市产品的制剂也不能任意改变，因此，常不能获得外观一致的对照产品。此，常不能获得外观一致的对照产品。可采用可采用双盲双模拟法双盲双模拟法解决。解决。4 4编盲与盲底保存编盲与盲底保存 编盲：编盲：由不参与临床试验人员进行由不参与临床试验人员进行 盲盲底底：一一式式两两份份，密密封封，交交临临床床研研究究负责单位和药物注册申请人分别保存负责单位和药物注册申请人分别保存5 5应急信件与紧急揭盲应急信件与紧急揭盲 应急信件：应急信件：每个编盲号每个编盲号1 1份份 揭揭盲盲：紧紧急急情情况况或或患患者者需需抢抢救救时时；该该编号病例中止试验；记录原因编号病例中止试验；记录原因6 6安慰剂（安慰剂（placeboplacebo）适用于试验药作用微弱时适用于试验药作用微弱时（1 1）安慰剂效应：）安慰剂效应：不不仅仅能能改改善善主主观观症症状状，也也能能引引起起客客观观指标的变化。指标的变化。有纯安慰剂和不纯安慰剂之分有纯安慰剂和不纯安慰剂之分（2 2）安慰剂对照的作用）安慰剂对照的作用 做做阴阴性性对对照照便便于于在在盲盲法法条条件件评评价价药药物物的的安安全有效性全有效性有有阳阳性性对对照照时时、安安慰慰剂剂对对照照可可监监测测测测试试方方法的灵敏度法的灵敏度排除精神因素的作用排除精神因素的作用排除疾病自发变化排除疾病自发变化 （3 3）适应症）适应症主主要要用用做做作作用用微微弱弱药药物物的的对对照照、治治疗疗慢慢性性功能性疾患的药物功能性疾患的药物轻度精神忧郁的治疗轻度精神忧郁的治疗已证实不需用药，如要求用药时已证实不需用药，如要求用药时已证明安慰剂有效的慢性病患者，作为间已证明安慰剂有效的慢性病患者，作为间歇期用药歇期用药（4 4）使用注意事项）使用注意事项l由经验丰富的医生或临床药理工作者指导由经验丰富的医生或临床药理工作者指导l不能用于危、重、急病人不能用于危、重、急病人l可靠监护受试者可靠监护受试者l试验人员应经过试验人员应经过GCPGCP培训，并掌握随机对照培训，并掌握随机对照临床试验知识临床试验知识7 7病例选择与淘汰标准病例选择与淘汰标准 （1 1）选择标准）选择标准据专业要求据专业要求据统计学要求据统计学要求获得知情同意书获得知情同意书（2 2）淘汰标准）淘汰标准 据据专专业业要要求求：患患者者肝肝肾肾功功能能不不全、小儿、孕妇等全、小儿、孕妇等 据统计学要求：据统计学要求：因不良反应淘因不良反应淘汰的应做不良反应统计分析汰的应做不良反应统计分析 8 8药效评定标准药效评定标准 四四 级级无效：无效：综合评估指标改善不到30%改善：改善：综合评估指标改善30-50%进步：进步：综合评估指标改善50-75%明显进步：明显进步：综合评估指标改善75%以上v总总改改善善百百分分数数等等于于各各项项指指标标改改善善百百分分数数相相加后求均值加后求均值v治疗前治疗前异常异常而治疗后无变化或恶化者定为而治疗后无变化或恶化者定为0 0v治疗前治疗前正常正常而治疗后无变化，不纳入统计而治疗后无变化，不纳入统计v能能客客观观记记录录的的指指标标要要保保证证检检测测方方法法灵灵敏敏，结果正确结果正确v主观症状尽量设法客观记录主观症状尽量设法客观记录v注意客观指标在不同医院的标准化注意客观指标在不同医院的标准化9 9病人的依从性病人的依从性 常发生常发生忘记服药忘记服药未严格按要求服药未严格按要求服药自觉病情好转，自动减量或停服自觉病情好转，自动减量或停服对所试药缺乏信心，自己加服其他药物对所试药缺乏信心，自己加服其他药物 预防预防 做做好好思思想想工工作作、加加强强监监督督、测测定定血血尿尿药药物物浓度等浓度等 评定依从性评定依从性l仔细询问服药情况仔细询问服药情况l检查所剩药品数量，计算依从性检查所剩药品数量，计算依从性 依从性依从性=实际用药量实际用药量/理论处方量理论处方量*100%*100%80-120%80-120%为为依依从从性性好好；小小于于80%80%或或大大于于120%120%为为依从性差依从性差1010临床试验的病例数估计临床试验的病例数估计 （1 1）统计学要求：）统计学要求：公式计算或查表公式计算或查表 如：如：n=Pn=P1 1(100-P(100-P1 1)+P)+P2 2(100-P(100-P2 2)(P)(P2 2-P P1 1)2 2f(,)f(,)P P1 1=标标准准药药估估计计有有效效率率，P P2 2=试试验验药药预预期期优于标准药时的有效率优于标准药时的有效率 （2 2）按专业要求）按专业要求 （3 3）按新药审批要求）按新药审批要求 创创制制新新药药很很难难估估计计其其有有效效率率。如如起起效效快快、作作用用强强，估估计计所所需需疗疗程程短短，可可先先通通过过序序贯贯试试验验，用用少少数数病病例例获获得得有有效效率率，供进一步随机对照试验设计参考。供进一步随机对照试验设计参考。11.11.安全性评估安全性评估 临床不良反应与化验异常两部分。临床不良反应与化验异常两部分。lA A型反应：型反应：药物过强的作用或与其他药物相药物过强的作用或与其他药物相互作用所引起。观察、检查和评比的主要互作用所引起。观察、检查和评比的主要对象。对象。lB B型反应：型反应：称特异反应，可危及生命且不能称特异反应，可危及生命且不能预测，一旦发生，立即向主办单位与药政预测，一旦发生，立即向主办单位与药政管理部门报告。管理部门报告。lC C型反应：型反应：常以疾病形式出现，常通过流行常以疾病形式出现，常通过流行病学研究发现。病学研究发现。（1 1）不不适适表表现现：如如有有，应应询询问问发发生生时时间间、严严重重度度、持持续续时时间间、采采用用措措施施、结局。结局。分分四四级级：0=0=无无不不适适；1=1=轻轻度度不不适适，未未影影响响日日常常生生活活与与工工作作；2=2=中中度度不不适适，影影响响日日常常生生活活与与工工作作；3=3=重重度度不不适适，明显影响生活；明显影响生活；4=4=危及生命。危及生命。（2 2）实验室检查）实验室检查（3 3）意意外外事事件件：记录，脑血管意外、车祸等（4 4）相关性：）相关性：不良事件与受试药的关系 大多按五级标准评定。五五级级标标准准：有关，很可能有关，可能有关，可能无关，无关。（八）统计分析（八）统计分析1 1、统计分析计划书、统计分析计划书 生生物物统统计计学学专专业业人人员员起起草草并并与与主主要要研研究究者者商商定定；第第一一次次揭揭盲盲前前以以文文字字形形式式确确认认，不能再改动不能再改动2 2、统计分析集、统计分析集 定义分析数据集的原则：定义分析数据集的原则：l 使偏倚最小使偏倚最小l 控制控制I I类错误的增加类错误的增加l 意向性分析意向性分析l 全分析集分析全分析集分析l 符合方案集分析符合方案集分析l 安全性数据集分析安全性数据集分析3 3、缺失值及离群值、缺失值及离群值 前者原则上不应有前者原则上不应有 后者须从医学和统计学两方面判定后者须从医学和统计学两方面判定分析所有随机化的受试者；难以达到 分析尽可能接近意向性治疗原则的理想受试者；以最少和合理的方法提出受试者 分析“可评价病例样本”，这些受试者对方案更具依从性；排除理由须在盲态审核时阐明 包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者4 4、数据变换、数据变换 目的：满足统计要求目的：满足统计要求 原则：公认常用原则：公认常用5 5、统计分析方法、统计分析方法6 6、统计分析报告、统计分析报告 由统计学专业人员完成由统计学专业人员完成l描述性统计分析描述性统计分析l参数估计、可信参数估计、可信区间和假设检验区间和假设检验l协变量分析协变量分析三、三、III期临床试验期临床试验l扩扩大大的的多多中中心心临临床床试试验验，进进一一步步评评价价新新药的有效性和安全性药的有效性和安全性l治疗作用确证阶段治疗作用确证阶段l设计原则和要求与设计原则和要求与IIII期一致期一致 l有有足足够够样样本本量量的的随随机机盲盲法法对对照照试试验验（