第十三章-生物药物-药物化学-课件.ppt

化学工业出版社第十三章第十三章 生物药物生物药物本章教学目标：本章教学目标：1掌握生化药物、生物技术药物的定义、分类及特性。掌握生化药物、生物技术药物的定义、分类及特性。2熟悉各类生化药物典型代表结构、性质及临床应用。熟悉各类生化药物典型代表结构、性质及临床应用。3熟悉重组蛋白质类药物结构性质及临床常用药物。熟悉重组蛋白质类药物结构性质及临床常用药物。4.了解核酸类和抗体类生物技术药物概念及分类。了解核酸类和抗体类生物技术药物概念及分类。5.了解生物技术药物的发展前景。了解生物技术药物的发展前景。化学工业出版社第一节第一节 生化药物生化药物一、一、生化药物概述生化药物概述 第十三章第十三章 生物药物生物药物1.生化药物的种类生化药物的种类(1)氨基酸、多肽与蛋白质类药物氨基酸、多肽与蛋白质类药物(2)酶类与辅酶类药物酶类与辅酶类药物(3)多糖类药物多糖类药物(4)脂质类药物脂质类药物(5)核酸及其降解物和衍生物类药物核酸及其降解物和衍生物类药物化学工业出版社第一节第一节 生化药物生化药物第十三章第十三章 生物药物生物药物2.生化药物的特点生化药物的特点（1）分子量不是定值）分子量不是定值（2）检查生物活性）检查生物活性（3）安全性检查）安全性检查（4）效价测定）效价测定（5）结构确证难）结构确证难一、一、生化药物概述生化药物概述 化学工业出版社第一节第一节 生化药物生化药物二、二、氨基酸、多肽及蛋白质类药物氨基酸、多肽及蛋白质类药物 第十三章第十三章 生物药物生物药物1.氨基酸类药物氨基酸类药物（1 1）氨基酸类药物的作用：氨基酸类药物的作用：氨基酸是治疗蛋白质代谢紊乱，蛋白质缺损所引起的一氨基酸是治疗蛋白质代谢紊乱，蛋白质缺损所引起的一系列疾病的重要生化药物，也是具有高度营养价值的蛋白质系列疾病的重要生化药物，也是具有高度营养价值的蛋白质补充剂，有着广泛的生化作用和临床疗效。近年来，氨基酸补充剂，有着广泛的生化作用和临床疗效。近年来，氨基酸和主要治疗药物结合，制成药物前体，以改善药物理化特性，和主要治疗药物结合，制成药物前体，以改善药物理化特性，提高药物治疗效果或降低副作用提高药物治疗效果或降低副作用 化学工业出版社化学工业出版社第一节第一节 生化药物生化药物第十三章第十三章 生物药物生物药物 蛋氨酸具有营养、抗脂肪肝和抗贫血作用。能促进磷脂蛋氨酸具有营养、抗脂肪肝和抗贫血作用。能促进磷脂酰胆碱的合成而防治脂肪肝和肝硬化。临床用于治疗慢性肝炎酰胆碱的合成而防治脂肪肝和肝硬化。临床用于治疗慢性肝炎及由砷剂、巴比妥类药物引起的中毒性肝炎，在肠道中由细菌及由砷剂、巴比妥类药物引起的中毒性肝炎，在肠道中由细菌作用产生氨，经肠道吸收，使血氨升高，忌用于肝昏迷患者。作用产生氨，经肠道吸收，使血氨升高，忌用于肝昏迷患者。蛋氨酸：蛋氨酸：（3）氨基酸类药物典型代表）氨基酸类药物典型代表二、二、氨基酸、多肽及蛋白质类药物氨基酸、多肽及蛋白质类药物 1.氨基酸类药物氨基酸类药物化学工业出版社第一节第一节 生化药物生化药物二、二、氨基酸、多肽及蛋白质类药物氨基酸、多肽及蛋白质类药物 第十三章第十三章 生物药物生物药物2.多肽类药物多肽类药物（1）多肽类药物的分类）多肽类药物的分类 加压素及其衍生物加压素及其衍生物:有脑神经垂体素、鸟加压素等。有脑神经垂体素、鸟加压素等。催产素及其衍生物催产素及其衍生物:有催产素、催产素酒石酸等。有催产素、催产素酒石酸等。促皮质素及其衍生物促皮质素及其衍生物:有促皮质素、锌促皮质素等。有促皮质素、锌促皮质素等。下丘脑下丘脑-垂体肽激素垂体肽激素 消化道激素消化道激素 其他激素和活性肽：有胸腺素、胰高血糖素、降钙素、其他激素和活性肽：有胸腺素、胰高血糖素、降钙素、血管紧张肽血管紧张肽（10肽）、胰蛋白酶抑制剂等。肽）、胰蛋白酶抑制剂等。化学工业出版社第一节第一节 生化药物生化药物二、二、氨基酸、多肽及蛋白质类药物氨基酸、多肽及蛋白质类药物 第十三章第十三章 生物药物生物药物2.多肽类药物多肽类药物（2）多肽类药物典型代表）多肽类药物典型代表降钙素降钙素 加压素加压素 化学工业出版社化学工业出版社第一节第一节 生化药物生化药物二、二、氨基酸、多肽及蛋白质类药物氨基酸、多肽及蛋白质类药物 第十三章第十三章 生物药物生物药物3.蛋白质类药物蛋白质类药物（1 1）典型代表）典型代表 绒膜促性激素绒膜促性激素 绒膜促性激素或人绒毛膜促性腺激素（绒膜促性激素或人绒毛膜促性腺激素（HCG）由胎盘滋）由胎盘滋养层合体细胞分，是一种糖蛋白，由养层合体细胞分，是一种糖蛋白，由-链和链和-链两个亚基组链两个亚基组成成,分子量为分子量为36万。万。主要用于男性垂体机能不足所致的性机能过低症和隐主要用于男性垂体机能不足所致的性机能过低症和隐睾症，用于由黄体功能不全引起的功能性子宫出血病和习睾症，用于由黄体功能不全引起的功能性子宫出血病和习惯性流产。与自孕马血清、绝经期妇女尿中提取的促性激惯性流产。与自孕马血清、绝经期妇女尿中提取的促性激素合用，可诱发排卵，治疗不育症，亦可用于皮肤瘙痒症、素合用，可诱发排卵，治疗不育症，亦可用于皮肤瘙痒症、神经性皮炎等。神经性皮炎等。化学工业出版社第一节第一节 生化药物生化药物三、三、酶类与辅酶类药物酶类与辅酶类药物 第十三章第十三章 生物药物生物药物1.1.酶类及辅酶类药物分类和作用酶类及辅酶类药物分类和作用（1 1）酶类药物分类和作用）酶类药物分类和作用助消化酶类助消化酶类 ：可水解和消化食物中的三大营养物质。：可水解和消化食物中的三大营养物质。消炎酶：能分解纤维蛋白，有抗炎、消肿、排脓等的作用。消炎酶：能分解纤维蛋白，有抗炎、消肿、排脓等的作用。防治冠心病的酶：如弹性蛋白酶能降低血中胆固醇。防治冠心病的酶：如弹性蛋白酶能降低血中胆固醇。止血酶和抗血栓酶止血酶和抗血栓酶 ：凝血酶和凝血酶致活酶可止血；血浆：凝血酶和凝血酶致活酶可止血；血浆纤溶酶使血块中纤维蛋白溶解，用于防治血栓。纤溶酶使血块中纤维蛋白溶解，用于防治血栓。抗肿瘤酶：抗肿瘤酶：L-L-天冬酰胺酶能破坏肿瘤细胞生长所需要的天冬酰胺酶能破坏肿瘤细胞生长所需要的L-L-天冬酰胺，用于治疗淋巴肉瘤和白血病。天冬酰胺，用于治疗淋巴肉瘤和白血病。其它酶类药物：青霉素酶、其它酶类药物：青霉素酶、RNARNA酶、酶、DNADNA酶等。酶等。化学工业出版社化学工业出版社第一节第一节 生化药物生化药物三、三、酶类与辅酶类药物酶类与辅酶类药物 第十三章第十三章 生物药物生物药物2.酶类药物典型代表：酶类药物典型代表：药用胃蛋白酶是胃液中多种蛋白水解酶的混合物，含有胃药用胃蛋白酶是胃液中多种蛋白水解酶的混合物，含有胃蛋白酶、组织蛋白酶、胶原酶等，又称胃酶，为粗制的酶制剂。蛋白酶、组织蛋白酶、胶原酶等，又称胃酶，为粗制的酶制剂。淡黄色粉末，有透明或半透明两种，具有肉类特殊气味及微酸淡黄色粉末，有透明或半透明两种，具有肉类特殊气味及微酸味。吸湿性强，易溶于水，难溶于乙醇、三氯甲烷、乙醚等有味。吸湿性强，易溶于水，难溶于乙醇、三氯甲烷、乙醚等有机溶剂。干酶较稳定，热至机溶剂。干酶较稳定，热至100100，10min10min不失活。不失活。胃蛋白酶胃蛋白酶 临床上常用于因食蛋白性食物过多引起的消化不良、病临床上常用于因食蛋白性食物过多引起的消化不良、病后恢复期消化机能减退及慢性萎缩性胃炎、胃癌、恶性贫血后恢复期消化机能减退及慢性萎缩性胃炎、胃癌、恶性贫血所致的胃蛋白酶缺乏等。所致的胃蛋白酶缺乏等。化学工业出版社化学工业出版社第一节第一节 生化药物生化药物四、四、多糖类药物多糖类药物 第十三章第十三章 生物药物生物药物2.多糖类药物典型代表：多糖类药物典型代表：肝素为天然抗凝药，对已形成血栓无效。此外，还具有澄肝素为天然抗凝药，对已形成血栓无效。此外，还具有澄清血浆脂质、降低血胆固醇和增强抗癌药物疗效等作用。清血浆脂质、降低血胆固醇和增强抗癌药物疗效等作用。肝素肝素 化学工业出版社第一节第一节 生化药物生化药物五、五、脂质类药物脂质类药物 第十三章第十三章 生物药物生物药物1.1.脂质类药物分类及功能脂质类药物分类及功能 主要的脂类药物有磷脂、胆汁酸、卟啉和不饱和脂肪酸。主要的脂类药物有磷脂、胆汁酸、卟啉和不饱和脂肪酸。通过生物组织抽提，微生物发酵，动植物细胞培养和化学合通过生物组织抽提，微生物发酵，动植物细胞培养和化学合成等途径制备。前列腺素（成等途径制备。前列腺素（PG）是近几年来迅速发展的一类）是近几年来迅速发展的一类含五元环的不饱和脂肪酸，具有广泛的生理功能。含五元环的不饱和脂肪酸，具有广泛的生理功能。化学工业出版社化学工业出版社第一节第一节 生化药物生化药物六、六、核酸及其降解物和衍生物类药物核酸及其降解物和衍生物类药物 第十三章第十三章 生物药物生物药物 目前应用于临床的核酸及其降解物和衍生物类药物主要目前应用于临床的核酸及其降解物和衍生物类药物主要有以下四类：即核酸碱基及其衍生物（如氟尿嘧啶和嘌呤醇）有以下四类：即核酸碱基及其衍生物（如氟尿嘧啶和嘌呤醇）、核苷及其衍生物（如腺苷与巯苷、阿糖胞苷和环胞苷等）、核苷及其衍生物（如腺苷与巯苷、阿糖胞苷和环胞苷等）、核苷酸及其衍生物（如核苷酸及其衍生物（如AMP、ATP和和UMP等）和多核苷酸等）和多核苷酸（辅酶（辅酶I、聚肌胞苷酸等）。、聚肌胞苷酸等）。化学工业出版社第二节第二节 生物技术药物生物技术药物一、一、生物技术药物的概述生物技术药物的概述 第十三章第十三章 生物药物生物药物1.1.生物技术药物的特性：生物技术药物的特性：分子结构复杂。分子结构复杂。免疫原性。免疫原性。具有种属特异性。具有种属特异性。体内的半衰期短体内的半衰期短稳定性差。稳定性差。受体效应受体效应治疗针对性强、疗效高。治疗针对性强、疗效高。多效性和网络性效应多效性和网络性效应基因稳定性。基因稳定性。检验的特殊性检验的特殊性化学工业出版社第二节第二节 生物技术药物生物技术药物第十三章第十三章 生物药物生物药物 2.生物技术药物的研发路线生物技术药物的研发路线中试、质控中试、质控动物药效学动物药效学药代动力学药代动力学一般药理学一般药理学急性毒性急性毒性长期毒性长期毒性特殊毒性特殊毒性临床批件临床批件I I期临床期临床IIII期临床期临床IIIIII期临床期临床IVIV期临床期临床功能研究功能研究工程菌（株）工程菌（株）原液工艺原液工艺制剂处方工艺制剂处方工艺小规模试制小规模试制质控研究质控研究新药证书新药证书生产批件生产批件GMP认证认证监测期监测期药典收录药典收录实验室研究实验室研究临床前研究临床前研究临床试验临床试验生生 产产一、一、生物技术药物的概述生物技术药物的概述 化学工业出版社第二节第二节 生物技术药物生物技术药物一、一、生物技术药物的概述生物技术药物的概述 第十三章第十三章 生物药物生物药物 3.生物技术药物的发展前景：生物技术药物的发展前景：经过经过20多年的跟踪研究与创仿相结合的开发阶段，我国多年的跟踪研究与创仿相结合的开发阶段，我国的生物技术药物由仿制逐步向创新转变，生物技术药物研究的生物技术药物由仿制逐步向创新转变，生物技术药物研究开始步入自主创新的时期，并以新型生物技术药物和疫苗作开始步入自主创新的时期，并以新型生物技术药物和疫苗作为发展重点。为发展重点。化学工业出版社第二节第二节 生物技术药物生物技术药物二、二、重组蛋白质类药物重组蛋白质类药物第十三章第十三章 生物药物生物药物 1.1.重组蛋白质类药物的制备流程：重组蛋白质类药物的制备流程：获得目的基因获得目的基因组建重组质粒组建重组质粒构建基因工程菌或工程细胞构建基因工程菌或工程细胞大规模培养工程菌大规模培养工程菌产物分离与纯化产物分离与纯化除菌过滤除菌过滤半成品检定半成品检定制剂制剂成品检定成品检定包装包装化学工业出版社化学工业出版社第二节第二节 生物技术药物生物技术药物二、二、重组蛋白质类药物重组蛋白质类药物第十三章第十三章 生物药物生物药物 3.重组蛋白质类药物的性质：重组蛋白质类药物的性质：（1）重组蛋白质类药物组成和分子量）重组蛋白质类药物组成和分子量 （2）重组蛋白质类药物物理性质）重组蛋白质类药物物理性质 溶液性质；溶液性质；两性解离和等电点；两性解离和等电点；盐析；盐析；变性。变性。旋光性旋光性（3）重组蛋白质类药物化学性质）重组蛋白质类药物化学性质 茚三酮反应；茚三酮反应；双缩脲反应；双缩脲反应；福林酚反应；福林酚反应；紫外吸收。紫外吸收。化学工业出版社第二节第二节 生物技术药物生物技术药物二、二、重组蛋白质类药物重组蛋白质类药物第十三章第十三章 生物药物生物药物 4.4.临床重组蛋白质类药物临床重组蛋白质类药物 （1）激素类药物）激素类药物 天然胰岛素；天然胰岛素；赖脯胰岛素：是将胰岛素赖脯胰岛素：是将胰岛素 B28 Pro-B29Lys顺序颠倒后得顺序颠倒后得到的胰岛素类似物，具有与天然胰岛素相同的降低血糖作用，到的胰岛素类似物，具有与天然胰岛素相同的降低血糖作用，在人体实验中发挥降血糖作用比天然胰岛素快。在人体实验中发挥降血糖作用比天然胰岛素快。人胰岛素类似物：人胰岛素类似物与天然胰岛素相比，人胰岛素类似物：人胰岛素类似物与天然胰岛素相比，仅有一个氨基酸残基的差别，仅有一个氨基酸残基的差别，B28（脯氨酸）用天冬氨酸残基（脯氨酸）用天冬氨酸残基替换，大大降低了胰岛素单体间聚合。替换，大大降低了胰岛素单体间聚合。化学工业出版社第二节第二节 生物技术药物生物技术药物二、二、重组蛋白质类药物重组蛋白质类药物第十三章第十三章 生物药物生物药物 4.临床重组蛋白质类药物临床重组蛋白质类药物（2）细胞因子类药物）细胞因子类药物 人干扰素：干扰素（人干扰素：干扰素（IFN）是一种通过干扰病毒复制，保）是一种通过干扰病毒复制，保护同种细胞，避免入侵病毒向同种细胞扩散感染的细胞因子护同种细胞，避免入侵病毒向同种细胞扩散感染的细胞因子。人细胞介素（人细胞介素（IL）：由白细胞分泌产生的一类具有免疫调）：由白细胞分泌产生的一类具有免疫调节作用的细胞因子。它是由一个和几个基因表达合成，是一类节作用的细胞因子。它是由一个和几个基因表达合成，是一类相对分子质量较小的蛋白多肽，多在相对分子质量较小的蛋白多肽，多在6104以下以下.以以人重组白细人重组白细胞介素胞介素-2为例介绍。为例介绍。化学工业出版社化学工业出版社第二节第二节 生物技术药物生物技术药物三、三、核酸类生物技术药物核酸类生物技术药物第十三章第十三章 生物药物生物药物 从从分分子子生生物物学学的的角角度度来来看看，核核酸酸类类药药物物从从三三方方面面发发挥挥治治疗疗疾疾病病的的作作用用：利利用用正正常常功功能能基基因因置置换换异异常常基基因因、增增补补缺缺陷陷基基因因；利利用用反反义义核核酸酸抑抑制制病病变变基基因因表表达达；利利用用基基因因疫疫苗苗表表达达抗抗原原物物质质，刺刺激激机机体体的的体体液液免免疫疫和和细细胞胞免免疫疫功功能能，清清除除病病原原物物质质，达达到到治治疗疗和和预预防防疾疾病病的的目目的的。因因而而，核核酸酸类类生生物物技技术术药药物物包包括括三三类类，即即反反义义技技术术药药物物、基基因因治治疗药物和疗药物和DNA疫苗疫苗。化学工业出版社第二节第二节 生物技术药物生物技术药物四、四、抗体类生物技术药物抗体类生物技术药物第十三章第十三章 生物药物生物药物 抗抗体体类类生生物物技技术术药药物物是是指指利利用用单单克克隆隆抗抗体体技技术术和和基基因因工工程程技技术术制制备备的的，用用于于治治疗疗、诊诊断断和和预预防防疾疾病病的的具具有有免免疫疫原原性性的的生生物物技技术术药药物物，包包括括完完整整的的单单克克隆隆抗抗体体分分子子、抗抗体体可可变变区区、单单链链抗抗体体、抗抗原原结结合合片片段段Fab或或F（ab）2，以以及及其他为改善抗体药物的某些性质而产生的各种抗体衍生物。其他为改善抗体药物的某些性质而产生的各种抗体衍生物。