EGFR靶向治疗演示课件.ppt

EGFR靶向治疗靶向治疗:从传统治疗到循证医学到个体化治疗从传统治疗到循证医学到个体化治疗 韩宝惠教授韩宝惠教授上海胸科医院肺内科上海胸科医院肺内科传统医学肺癌治疗原则传统医学肺癌治疗原则 肺癌多学科治疗的核心：肺癌多学科治疗的核心：肺癌多学科治疗的核心：肺癌多学科治疗的核心：局部与全身治疗的有机结合局部与全身治疗的有机结合局部与全身治疗的有机结合局部与全身治疗的有机结合 治疗的安排要符合肿瘤细胞生物学规律治疗的安排要符合肿瘤细胞生物学规律 肿瘤细胞减量肿瘤细胞减量-免疫、骨髓功能恢复免疫、骨髓功能恢复-全身治疗全身治疗 局部与全身何为重点、先后次序局部与全身何为重点、先后次序 充分考虑治疗的利弊和负担充分考虑治疗的利弊和负担完全切除完全切除NSCLCNSCLC辅助化疗辅助化疗?！完全切除的完全切除的NSCLC T1NSCLC T1、T2T2（N0-1N0-1）、）、T3N0M0T3N0M0是否术后辅助化疗是否术后辅助化疗-40-40年争论年争论术后辅助化疗术后辅助化疗-ASCO 2003-2005IALT/2003CALGB 9633JBR 10/ANITA病例病例 (3533)1867344482/840分期分期I,II and IIIIBIB and II辅助化疗辅助化疗Different CDDP-based CT RTPCT+CBDCAwithout RTNVB+CDDPwithout RT5-Y 无病生存无病生存39.4%vs 34.3%61%vs 50%Follow-up until 4 yrs 61%vs 48%5-Y 生存率生存率44.5%vs 40.4%71%vs 59%Follow-up until 4 yrs69%vs 54%获益人群获益人群III期/N2IB期期IIAB/II、IIIA完全切除肺癌术后辅助化疗完全切除肺癌术后辅助化疗-!问题：问题：辅助化疗的受益人群？术后复发高危人群？预测治疗的分子指标辅助化疗的受益人群？术后复发高危人群？预测治疗的分子指标-个体化的治疗！个体化的治疗！循证医学：进展期循证医学：进展期NSCLCNSCLC：化疗？：化疗？BSCBSC？生存百分比生存百分比生存期生存期 (月月)9 9个随机个随机 多中心多中心810810例临床研究：化疗：例临床研究：化疗：BSC MST BSC MST 改善改善1.51.5月；月；1 1年生存率提高年生存率提高 10%10%循证医学：最佳化疗周期？循证医学：最佳化疗周期？1 12 23 34 45 56 67 78 8完全切除完全切除IB-IIIAIB-IIIA期期 NSCLC NSCLC 术后术后4 4次化疗次化疗随访随访 不完全切除不完全切除 术后化疗术后化疗-复发治疗复发治疗-三线治疗三线治疗不可切除（不可切除（IIIB-IVIIIB-IV）NSCLCNSCLC：一线治疗：一线治疗4-64-6周期周期 二线二线治疗治疗4 4周期周期 三线三线治疗治疗 靶向靶向 参考参考“慢性慢性 病病”治疗治疗？最佳化疗周期最佳化疗周期-循证医学答案循证医学答案v表皮生长因子及受体（表皮生长因子及受体（EGF/EGFREGF/EGFR）v血管生长因子及（血管生长因子及（VEGF/VEGFRVEGF/VEGFR）受体）受体小分子酪氨酸激酶抑制剂小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(TKI)单克隆抗体单克隆抗体二十一世纪靶向治疗二十一世纪靶向治疗-个体化的选择个体化的选择Iressa Tarceva C-225 Avastin.目前的靶向治疗药物目前的靶向治疗药物抑制抑制ErbBErbB途径的可能策略途径的可能策略MoAbs to blockligand binding orreceptor dimerizationSmall-moleculekinase inhibitors competitivereceptor antagonistsLigand-toxin orAb-toxin conjugatesAntagonistAntagonistMoAbMoAbKinaseKinaseInhibitorInhibitorLigand-Ligand-toxintoxinC-225 ABX-EGF h-R3 C-225 ABX-EGF h-R3 EMD7200 MDX-447 EMD7200 MDX-447 ZD1839ZD1839 Tarceva CI-1033 Tarceva CI-1033EKB-569 PKI66EKB-569 PKI66存活存活(抗细胞凋亡抗细胞凋亡)PI3-KPI3-KEGFR-TKEGFR-TKEGFREGFR配体配体RASRASRAFRAFSOSSOSGRB2GRB2PTENPTENAKTAKTSTATSTAT3 3MEKMEK基因转录基因转录细胞周期进展细胞周期进展DNADNAMycMycMycMycCyclin D1Cyclin D1JunFosJunFosP PP PMAPKMAPK增生增生/成熟成熟放化疗耐药性放化疗耐药性血管形成血管形成转移转移Balaban et al 1996Balaban et al 1996;Akimoto et al 1999;Wells 1999;Woodburn 1999;Akimoto et al 1999;Wells 1999;Woodburn 1999;Hanahan 2000Hanahan 2000;Raymond et al 2000 Raymond et al 2000 Cyclin D1Cyclin D1pYpYpYpYpYpY“易瑞沙易瑞沙”治疗的作用机理治疗的作用机理IDEAL 1 IDEAL 1 和和 IDEAL 2IDEAL 2 的临床试验设计的临床试验设计吉非替尼吉非替尼250 250 毫克毫克/天天吉非替尼吉非替尼500500 毫克毫克/天天继续用吉非替尼治疗，直至疾病进展或出现继续用吉非替尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应不可耐受的毒性反应IDEAL,IDEAL,易瑞沙易瑞沙TMTM 治疗晚期肺癌的剂量评价研究治疗晚期肺癌的剂量评价研究随机分组随机分组lIDEAL 1(n=209)IDEAL 1(n=209)以前有以前有1 1次次 或或 2 2次治疗次治疗lIDEAL 2(n=216)IDEAL 2(n=216)以前有以前有 2 2次治疗次治疗Fukuoka et al 2003;Kris et al 2003Fukuoka et al 2003;Kris et al 2003主要终点指标主要终点指标l客观肿瘤缓解客观肿瘤缓解l症状改善症状改善 (IDEAL 2)(IDEAL 2)l安全性安全性(IDEAL 1)(IDEAL 1)IDEAL 1IDEAL 1IDEAL 2IDEAL 218.418.4病人病人 (%)(%)0 010102020303040405050606054.454.4CR+PRCR+PRCR+PR CR+PR +SD+SDIDEAL1&2IDEAL1&2肿瘤有效率和疾病控制率肿瘤有效率和疾病控制率42.42.2 2PR+SDPR+SD11.811.8PRPRCR,CR,完全缓解完全缓解;PR,PR,部分缓解部分缓解;SD,;SD,病情稳定病情稳定Fukuoka et al 2003;Kris et al 2003Fukuoka et al 2003;Kris et al 2003IDEAL 1 IDEAL 1&2:2:根据症状改善统计的总体生存率根据症状改善统计的总体生存率几率几率1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.0IDEAL 1IDEAL 1随机分组后月份随机分组后月份有改善有改善无改善无改善272740401818303013.313.33.53.5病人数病人数(n)(n)死亡数死亡数(n)(n)中位时间中位时间 (月月)0 02 2 4 46 68 8 1 10 0 1212 1414 1616 1818 2 20 0444458582626565613.613.63.73.7病人数病人数 (n)(n)死亡数死亡数(n)(n)中位时间中位时间 (月月)1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.0几率几率IDEAL 2IDEAL 2随机分组后月份随机分组后月份0 02 24 46 68 8 1 10 0 1212 1414 1616 1818 2 20 0Douillard et al 2002;Lynch et al 2003Douillard et al 2002;Lynch et al 2003终点终点主要终点主要终点:l生存期生存期次要终点次要终点:lTTFTTFlORRORRlQoL,QoL,症状症状l安全性安全性探索指标探索指标:l肿瘤标志物分析肿瘤标志物分析 (如如 EGFR)EGFR)ISELISEL（二线随机对照）试验设计（二线随机对照）试验设计根据肿瘤组织学、性别、化疗不耐受根据肿瘤组织学、性别、化疗不耐受/难治性、难治性、PSPS和吸烟史分层和吸烟史分层吉非替尼吉非替尼 (250(250 mgmg/d d)+最佳支持治疗最佳支持治疗安慰剂安慰剂+最佳支持治疗最佳支持治疗随机分组随机分组(2:1(2:1 比例比例)注注:CT,CT,化疗化疗;最佳支持治疗最佳支持治疗;TTF,TTF,到治疗失败时间到治疗失败时间;ORR,ORR,客观有效率客观有效率;QoL,QoL,生命质量生命质量病人特征病人特征:v组织学组织学 /细胞学确诊细胞学确诊NSCLCNSCLCv局部晚期或转移局部晚期或转移v曾曾1 12 2种方案化疗种方案化疗v大多数患者不能耐受大多数患者不能耐受化疗或最后一次化疗化疗或最后一次化疗 14.710.0一年生存率（一年生存率（%）5543二线疗法二线疗法化疗化疗N=27化疗化疗N=17客观缓解率客观缓解率（%）3323.5疾病控制率（疾病控制率（%）7463.3*K Kubota et al.Fist-line single agenat of gefitinib in patients with advanced non-K Kubota et al.Fist-line single agenat of gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer.Lung Cancer(NSCLC).Proc.Annu Meet Am Soc Clin Oncol.2004;small-cell lung cancer.Lung Cancer(NSCLC).Proc.Annu Meet Am Soc Clin Oncol.2004;Abstract No:7059 *K Kasahara,et al.JLCS2004Abstract No:7059 *K Kasahara,et al.JLCS2004NSCCL:TKINSCCL:TKI治疗与治疗与EGFREGFR基因突变基因突变服用服用IressaIressa治疗有效的病人和女性、东方人、从不吸烟、治疗有效的病人和女性、东方人、从不吸烟、支气管肺泡癌或者具有前者特征的腺癌相关支气管肺泡癌或者具有前者特征的腺癌相关对对IressaIressa和和TarcevaTarceva有效与有效与ATPATP结合区域的结合区域的EGFREGFR激酶的突变有关激酶的突变有关10%-25%10%-25%的的NSCLCNSCLC在临床治疗中有效，在临床治疗中有效，与与EGFREGFR的突变无关的突变无关IDEAL IDEAL 临床试验临床试验表皮生长因子受体突变状况和无疾病进展生存期表皮生长因子受体突变状况和无疾病进展生存期无疾病进展生存期（月）无疾病进展生存期（月）无临床事件的病人比例无临床事件的病人比例IIIIIII III0.00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.00 02 24 46 68 810101212病人组病人组“易瑞沙易瑞沙”250/500mg 250/500mg 和和EGFREGFR突变突变 阳性阳性 (n=14)(n=14)“易瑞沙易瑞沙”250/500mg 250/500mg 和和EGFREGFR突变阴性突变阴性 (n=65)(n=65)INTACT Studies INTACT Studies EGFR EGFR突变与患者生存关系突变与患者生存关系IIIII I IIII0.00.00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.00 04 48 81212161620202424Survival time(months)Survival time(months)Proportion event freeProportion event freeTick marks indicate censored observationsTick marks indicate censored observationsGroupGroupIRESSA and IRESSA and EGFREGFR M+M+Placebo and Placebo and EGFREGFR M+M+IRESSA and IRESSA and EGFREGFR M MPlacebo and Placebo and EGFR EGFR M MMonths:0 4 8 12 16 20Months:0 4 8 12 16 20At risk:312 251 183 135 44 6At risk:312 251 183 135 44 6EGFR-TKIEGFR-TKI的突变状况和肿瘤的缓解：已的突变状况和肿瘤的缓解：已发表数据发表数据文献文献N突变型突变型野生型野生型N(%)N(%)缓解者缓解者N(%)N(%)缓缓解者解者Lynch et al 2004 168(50%)8(100%)8(50%)1(12.5%)Paez et al 2004 95(55%)5(100%)4(45%)0(0%)Pao et al 2005 6017(28%)17(100%)43(72%)5(12%)Huang et al 2004 168(50%)7(87.5%)8(50%)2(25%)*Rosell et al 2004 6819(28%)16(84%)49(72%)7(14%)Han et al,2005 9017(18.9%)11(64.7%)73(81.1%)10(13.7%)Tokumo et al,2005219(42.9%)8(88.9%)12(57.1%)2(16.7%)Kosaka et al 2004 5933(55.9%)24(72.7%)26(44.1%)2(7.7%)Koyama et al 2004 218(38.1%)8 (100%)13(61.9%)6(46.2%)Kondo et al 2004 73(42.8%)3 (100%)4(57.2%)1(25%)总计总计367 127(34.6%)107(84.2%)缓解者缓解者 240(65.4%)36(15.0%)缓解者缓解者 20/127 20/127 例突变型基因的非缓解者，以及例突变型基因的非缓解者，以及3636例野生型基因的缓解者例野生型基因的缓解者EGFR-TKI EGFR-TKI 研究带来的启示研究带来的启示vIDEAL1&2:IDEAL1&2:确认剂量确认剂量/疗效疗效,初步的种族差异初步的种族差异,EGFR,EGFR+无差异无差异vINTACT 1&2:INTACT 1&2:联合化疗不增加疗效联合化疗不增加疗效(GP&TC)(GP&TC)vEAP:EAP:确认三线疗效确认三线疗效,明确东西方人种的疗效差别明确东西方人种的疗效差别vISEL:ISEL:有效率未转化为生存优势有效率未转化为生存优势(P=0.089),(P=0.089),v但亚组分析肯定了对亚洲、非吸烟者的疗效但亚组分析肯定了对亚洲、非吸烟者的疗效vSIGN:SIGN:确认与标准二线治疗疗效相当确认与标准二线治疗疗效相当,副作用更小副作用更小2 3 5 6 72 3 5 6 7 8 8 1717 2020 2121 2424 32 34 39 40 47 52 53 61 62 6432 34 39 40 47 52 53 61 62 64del R748-E749insKdel R748-E749insKNSCCL:TKINSCCL:TKI治疗与治疗与EGFREGFR相关检测相关检测 EGFR EGFR 蛋白表达的蛋白表达的 IHC IHC 分析分析FISHFISH（Fluorescence in Situ Fluorescence in Situ HybridizationHybridization）基因复制数分析基因复制数分析 EGFR EGFR 基因突变的基因突变的 测序测序 分析分析 EGFR EGFR 基因突变的基因突变的 扩增分析扩增分析 EGFR-TKIEGFR-TKI治疗获益人群及带来的思考？治疗获益人群及带来的思考？亚裔、女性、不吸烟、腺癌、亚裔、女性、不吸烟、腺癌、BACBACEGFR EGFR 突变、双肺弥漫性腺癌病变及肺癌血道肺转移突变、双肺弥漫性腺癌病变及肺癌血道肺转移 EGFR-TKIEGFR-TKI的治疗应选择什么人群？什么时机？什么组合？的治疗应选择什么人群？什么时机？什么组合？一线？二线？三线？一线？二线？三线？单药？联合？同步？序贯？单药？联合？同步？序贯？巩固？后续？维持？巩固？后续？维持？选择正确指征选择正确指征选择正确药物选择正确药物选择正确的剂量选择正确的剂量选择正确的时间选择正确的时间分子靶向治疗分子靶向治疗-个体化的选个体化的选择择获益人群获益人群？（筛选：临床指标（筛选：临床指标+基因突变基因突变+DNA+DNA测序测序+基基因复制因复制 FISH+FISH+蛋白质谱蛋白质谱+免疫组化免疫组化+？）？）优势组合优势组合 -最佳生存最佳生存 NSCLCNSCLC：铂类化疗铂类化疗CRCC1 GST-紫杉类化疗紫杉类化疗 -tubulin微管活性微管活性EGFR-TKIEGFR 突变突变EGFR-AbEGFR 过表达过表达VEGFR-TKIVEGR 突变？突变？VEGFR-AbVEGFR 过表达？过表达？肺癌治疗展望肺癌治疗展望传统医学（以经验医学为主）传统医学（以经验医学为主）个体经验、局部经验、偏倚（个体经验、局部经验、偏倚（Bias)Bias)循证医学循证医学 最新最可靠的科学研究证据最新最可靠的科学研究证据 术后辅助化疗术后辅助化疗 进展期进展期NSCLC NSCLC 铂类化疗优于铂类化疗优于BSCBSC、三代化疗、二线化疗、靶向治疗三代化疗、二线化疗、靶向治疗.个体化治疗个体化治疗 (药物基因学药物基因学)（Pharmacogenomics Pharmacogenomics）获益人群的最佳（优势）组合有望最先获得突破获益人群的最佳（优势）组合有望最先获得突破 进展期进展期NSCLCNSCLC：1Y1Y2Y2Y 3Y 3Y More More.Medicine is Medicine is Personal!Personal!We are all We are all different!different!Felix.W Felix.W Ph.D.Ph.D.最近的最近的EAPEAP研究报告结果总结研究报告结果总结病病人人(%)(%)GipsGips(n=66)(n=66)J J nnenne(n=172)(n=172)ParkPark(n=98)(n=98)HaringhuizenHaringhuizen(n=92)(n=92)ArgirisArgiris(n=31)(n=31)Fukuoka et al 2003;Kris et al 2003;WCLC 2005Fukuoka et al 2003;Kris et al 2003;WCLC 2005IDEAL 1IDEAL 1(250(250 毫克毫克/天天)IDEAL 2IDEAL 2(250(250 毫克毫克/天天)IDEALIDEAL中有效率中有效率IDEALIDEAL中疾病控制率中疾病控制率EAPEAP中有效率中有效率EAPEAP中疾病控制率中疾病控制率表皮生长因子表皮生长因子受体受体 配体配体AktAkt（生存）（生存）表皮生长因子表皮生长因子受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶结构域结构域MAPKMAPK（增殖）（增殖）“易瑞沙易瑞沙”表皮生长因子受体表皮生长因子受体 基因扩增基因扩增 突变突变 表达表达相关的受体相关的受体ErbB2ErbB2等，可以和表皮生长因子受体等，可以和表皮生长因子受体 形成二聚体，并影响对形成二聚体，并影响对“易瑞沙易瑞沙”治疗治疗所产生的缓解。所产生的缓解。下游的信号转导下游的信号转导表达和活化的水平。表达和活化的水平。其他因素其他因素对其他通路的激活或抑制。对其他通路的激活或抑制。易瑞沙治疗的作用机理易瑞沙治疗的作用机理Typical cytotoxicTypical cytotoxicMTDMTDOBDOBD ToxicityToxicityAntitumourAntitumoureffecteffectEffectEffectTargetTargetDoseDoseOBD OBD MTDMTDAdapted from Rowinsky 2000Adapted from Rowinsky 2000TargetTargetToxicityToxicityAntitumourAntitumoureffecteffectOBDOBDMTDMTDEffectEffectOBD MTDOBD MTDNovel targeted agentsNovel targeted agentsOBD,optimal biological doseOBD,optimal biological doseMTD,maximum tolerated doseMTD,maximum tolerated doseDoseDoseEGFR EGFR 抑制剂与细胞毒药物的比较抑制剂与细胞毒药物的比较Optimal dose(O.B.D.)VS.Optimal dose(O.B.D.)VS.maximally tolerated dosemaximally tolerated dose韩国韩国IressaIressa一线治疗研究一线治疗研究Lee et al,ASCO 2005 Lee et al,ASCO 2005 A Ab#7072,b#7072,Control ArmControl Arm GenotypicGenotypicArmArm RandomizeRandomize NoNo ERCC1 ERCC1 mRNAmRNA Yes Yes NoNo YesYes NoNo YesYes Docetaxel/Gem Docetaxel/Gem Gem/Cisplatin Gem/Cisplatin Gem/CPT-11 Gem/CPT-11 Docetaxel 75 mg/m2 d 1 Cisplatin 75 mg/m2 q 21 dGem 1250 mg/m2 Cisplatin 75 mg/m2 d1 Gem 1000 mg/m2 d 1,8 Docetaxel 40 mg/m2 d 1,8 q21d Gem 1000 mg/m2 d 1,8 CPT-11 100 mg/m2 d 1,8 q21d ERCC1 ERCC1 mRNAmRNA b b-TubulinTubulin alterationalteration Docetaxel/Cisplatin Docetaxel/Cisplatin Docetaxel/Cisplatin Docetaxel/Cisplatin Genotypic International Lung Trial(GILT)Genotypic International Lung Trial(GILT)in Advanced NSCLC in Advanced NSCLC 肿瘤治疗的可能靶点肿瘤治疗的可能靶点细胞信号靶点细胞信号靶点 细胞表面受体：细胞表面受体：EerB-REerB-R家族，家族，c-kit,c-kit,胰岛素样生长因子受体（胰岛素样生长因子受体（IGFIGF），），整整合素合素 细胞内因子细胞内因子 ：Ras,Raf,MAPRas,Raf,MAP激酶，激酶，PI3PI3激酶，蛋白激酶激酶，蛋白激酶C C，STATSTAT，ALKALK，粘附蛋白（粘附蛋白（FAKFAK），），JNKJNK激酶激酶 核转移蛋白因子：核转移蛋白因子：激素样受体如雌激素、雄激素受体，激素样受体如雌激素、雄激素受体，C/N-myc;C/N-myc;NF-NF-B;Bcl-2;p53B;Bcl-2;p53细胞周期靶点：细胞周期靶点：细胞周期素细胞周期素TKITKI，细胞周期素，细胞周期素凋亡靶点：凋亡靶点：Bcl-2,NF-Bcl-2,NF-B,p53,TRAIL,FasB,p53,TRAIL,Fas诱导分化靶点：诱导分化靶点：维甲酸，维甲酸，维生素维生素D D核激素受体核激素受体肿瘤新生血管靶点肿瘤新生血管靶点 ：VEGFRVEGFR，基质金属蛋白酶，基质金属蛋白酶，内皮素整合因子内皮素整合因子 VB3,VB3,新生血管抑制物，血管抑制素、内皮新生血管抑制物，血管抑制素、内皮抑制素）抑制素）转移靶点：转移靶点：基质金属蛋白酶，化学因子受体基质金属蛋白酶，化学因子受体细胞表面抗原细胞表面抗原靶点：靶点：CD20CD20，CDE22CDE22，PSMAPSMA，CD52CD52，MUC1MUC1，CD56CD56，C242C242其它潜在的重要靶点：其它潜在的重要靶点：法尼基酶，蛋白酶法尼基酶，蛋白酶20S20S，端粒酶，端粒酶，DNADNA甲基化酶，甲基化酶，热休克蛋白热休克蛋白Hsp-90Hsp-90THANK YOUSUCCESS2023/2/1544可编辑