2型糖尿病诊疗规范2023版.docx

2型糖尿病诊疗规范2023版糖尿病的基本病理生理为绝对或相对胰岛素分泌不足及胰岛素敏感性下降和胰高血糖素活性增高所引 起的代谢紊乱，包括糖、蛋白质、脂肪、水及电解质等，严重时常导致酸碱平衡失常；其特征为高血糖、 糖尿、葡萄糖耐量减低及胰岛素释放试验异常。临床上早期无症状，至症状期才有多食、多饮、多尿、烦 渴、善饥、消瘦或肥胖、疲乏无力等症群，久病者常伴发心脑血管、肾、眼及神经等病变。2型糖尿病常伴 动脉粥样硬化（AS）、非酒精性脂肪肝和肥胖，此4种代谢性疾病可能形成代谢性炎症综合征（metabolic inflammatory syndrome, MIS）。严重病例或应激时可发牛.酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒而威胁 生命，常易并发化脓性感染、尿路感染、肺结核等。自从胰岛素及抗菌药物问世后酮症及感染已少见，病死 率明显下降。如能及早防治，严格和持久控制高血糖、高血压、高血脂可明显减少慢性并发症。越来越多 的临床研究提示T2DM可缓 解（remission） o【流行病学与特点】国际糖尿病联盟（IDF）的数据估计，2019年，全球糖尿病发病率在9. 3%,累计4. 63亿人，到2030年 上升至10.2% （5. 78亿人），2045年至10. 9% （7亿人）。我国首次糖尿病调 查于19781979年在上海，10万 人口中发现患病率为10. 12%。（标化患病率9.29%。）， 19801981年在全国14个省30万人口中患病率 为6.09%。（标化患病率6. 74%。）。本病多见于中老年，患病率随年龄而增长，自45岁后明显上升，至60 岁达高峰。我国糖尿病绝大多数属2型，1型糖尿病患病率为万分之0.61到0.83。近年研究显示青少年人 群2型糖尿病患病率快速增加，几乎与1型糖尿病各占一半。20（）7-2008年，CDS组织全国14个省市开 展了糖尿病流行病学调查，我国20岁及以上成年人的糖尿病患病率为9. 7%。2013年，我国慢性病及其危 险因素监测显示，18岁及以上人群糖尿病患病率为10. 4%。住院和社区整群抽样糖尿病患者常伴有肥胖、 脂肪肝和动脉粥样硬化，这些伴有代谢性疾病的患病率都超过50%。上述4种代谢性疾病都与慢性低度炎 症有关，因此如果伴有上述4个疾病中的2个或以上，可考虑诊断MIS。T2DM特征为：起病较慢；典型病例见于中老年人，偶见于幼儿；血浆胰岛素水平仅相对性不足， 且在糖刺激后呈延迟释放，有时肥胖患者空腹血浆胰岛素基值可偏高，糖刺激后胰岛素亦高于正常人，但 比相同体重的非糖尿病肥胖者为低；遗传因素主要涉及表观遗传：®ICA常呈阴性；胰岛素效应往往 较差；早期时生活干预或单用LI服抗糖尿病药物，一般可以控制血糖。2型糖尿病患者主要由于胰岛素抵抗合并有相对性胰岛素分泌不足所致。有些需用胰岛素以控制高血糖 症。在这类患者中可能有些是特殊类型的糖尿病。大部分的患者伴肥胖，肥胖症本身可引起胰岛素抵抗。 即使以传统体重指标鉴定并不肥胖的患者，仍可在内脏有体脂的积聚。由于高血糖症发展甚慢，早期症状 很轻微而不典型或无症状，故常经过许多年始被确诊，然而，患者很容易发生大血管和微血管并发症。面对 胰岛素抵抗和高血糖症，尽管B细胞分泌更多的胰岛素，血胰岛素水平常高于正常，仍不能使血糖正常化， 说明p细胞分泌功能有一定缺陷，不足以代偿胰岛素抵抗。【发病机制、病理生理与病理】2型糖尿病发病机制十分复杂，是遗传因素和环境因素相互作用的多基因遗传复杂疾病。2型糖尿病的2. HbAlc2. HbAlc<6. 5% （良好）6 5%-7 5% (一船)3.血压<130/80mmHg.血脂总胆固S? <4. 5mmol/LHDL-Oi.Ommol/L甘油三酯vl. 5mmol/L4 .尿白蛋白男 性 <2.尿自蛋白/肌酹比5mgzmmol 22mg/g Z1女性值<3. 5mg/minolD 31mg/g(Z <205 .主动有氧活动150min/周注：血糖控制目标必须个体化，对生洁自理能力差的以及老年患者，尤其是帚易发生低血糖症者, 不必勉强追求理想控制目标，以不发生危害性更大的低血糖症为宜。(一)饮食治疗饮食治疗是糖尿病的基本治疗方法，各种类型的糖尿病患者都应该坚持科学合理的饮食 建议以平衡饮食(balance diet)替代饮食控制,至少让患者知道油炸食物、腌制品、红肉等不宜食用，而 应该多食蔬菜粗粮等多纤维食品。使之配合运动和药物的作用，良好控制血糖、血脂(数字资源19-4-1-1糖 尿病平衡饮食)。糖尿病平I.饮食治疗的原则调控每口摄入的总热量。均衡饮食，合理安排各种营养成分。 规律、定量饮食，少食多餐。与运动、药物治疗密切配合。(4)戒烟、限酒。饮食治疗个体化，满足生长发育，妊娠、哺乳妇女的特殊需要。(6)严格遵守，长期坚持。2.每日总热量的估计以成人为例：控制每日热景摄入，以维持成人理想体重，保证儿童正常的生长发 育，对妊娠和哺乳的妇女要保证充足的营养，对合并其他慢性消耗性疾病的患者应有利于其康复。(1)对每日总热量的限制以维持标准体重为原则，可按下列公式粗略计算：热最(Kcal)=身高(cm)-10() x0. 9x30营养状况的评价：实际体重在标准体重上下10%范围内为正常体重，超过标准体重20%为肥胖，超 过10% 20%为超重，低于标准体重10%-20%为体重不足，低于20%为消瘦。也可以用体重指数BMI=体 重(kg)/身高2(m?)n评价。(3)劳动强度的评价：见表19-4-1-4。(4)计算总热卡：见表1941-5。表19-4-1-4劳动强度的评价劳动强度劳动种类10轻体力劳身体主要处于坐位或站立为主的动工作，如办公室工作、读书、装配、酒店服务员、实验室工作、教师讲课、中等体力 搬运轻东西、持续长距离行走、劳动 环卫工作、庭院耕作、油漆、管道工、重体力劳 重工'业、重农业、室外建筑、搬动运、铸造、收害I、挖掘、钻井、采矿、表19-4-1-5不同劳动强度每kg体重每日所需热量劳动强度超重、肥胖正常体重体重不足、消瘦休息状态63kJ( l5kcal)83kJ(20kcal) 105kJ(20kcal)轻 体力劳动 105kJ(25kcal) 126kJ(30kcal) 146kJ(35kcal)中体力劳动】26kJ(30kca1) !46kJ(35kcal)168kJ(40kcal)重体力劳动 146kJ(35kcal) 168kJ(40kcal)188kJ(45kcal)注：儿童、妊娠和哺乳妇女按168kJ(40kcaD计算。3 .各种营养物质的分配和摄入量(1)碳水化合物：占总膳食热量的50%-55%,多用米面和一定杂粮，女性以200 - 250人大米，男性以 300350附d大 米为宜。 蛋白质：约占15%20%。推荐每日摄入0.8l.2g/kg标准体重，处生长发育阶段的儿童或糖尿病合 并感染，妊娠、哺乳、营养不良以及慢性消耗性疾病者这一比例应当适当增加。可每日附kg体重 计算：儿童每日2g/kg体重。糖尿病肾病患者减至体重。其中动物蛋白占到1/3以上。(3)脂类：脂类30%。每日0.6L()g/kg体重。单不饱和脂肪酸占10%-15%,多不饱和脂肪酸V 10%, 避免反式不饱和脂肪酸，胆固醇口?。】3)若血清LDLM lOOmmol/dl,则饱和脂肪酸V7%,胆固醇 200mg/do(4)维生素、无机盐与微量元素：维生素和矿物质充足，尤其是维生素B类和钙。食盐小于36g/d。如 无心脏和肾，肝病变，进水不限量。膳食纤维：2035g/d0(6)戒烟、限酒：红酒每天少于150ml,白酒每天不超过30ml。酒精可增加低血糖的危险性，应与食物同 时摄入。4 .膳食设计每克碳水化合物、蛋白质均产热16.7kJ(4kcal),每克脂肪产热37.7kJ(9kcal)。按照每日所 需总热量和各营养素的比例，将热量换算为食物重量。膳食设计时先计算碳水化合物，然后计算蛋白质量， 再计算脂肪需要量，最后用炒菜油补足脂肪的需要量。三餐能量一般按1/5、2/5、2/5或1/3, 1/3, 1/3分配。 可根据个人饮食习惯，病情和配合药物治疗的需要适当调整。血糖指数(glucose index, GI)和血糖负荷(glucose load, GL)的概念及其在饮食治疗中的应用：GI是指食 入含50g碳水化合物的食物后在一定时间(一般为2小时)体内血糖反应水平，与食入相当量的葡萄糖后血 糖反应水平的百分比值，反映食物与葡萄糖相比升高血糖的速度和能力。通常将葡萄糖的GI值定为100o 一 般GI匚55为低GI食物，55-70为中GI食物，70为高GI食物。食物摄入后血糖水平还与食物中碳水化合11 物的含量有关。将摄入碳水化合物的质量和含量结合起来，就产生了 一个新的概念，即血糖负荷（GL）。GL 值的大小为食物GI值与其碳水化合物含最乘积的百分比。GL值V 10为低GL食物，1020为中GL食物， GLD20为高GL食物。下表1941-6列出 常见食物GI值和相应的GL值。表19-4-1-6食物血糖指数和血糖负荷食品分类分类GL名名称GIA 4名称粮食30糯面包0疏 八、蔬菜1扁芋头L西22鲜胡萝水果6香铺萄ti梨4其他3蜂鸡蛋橘例如，西瓜有相对高的葡萄糖指数（72）,但每个单位西瓜中含有相对低的碳水化合物（6）,所以糖负荷相 对较低，72x6/100 = 4.3,对血糖的影响也相应较低。而烤土豆的葡萄糖指数是85,每个单位中包含30g碳 水化合物，对血糖的影响就高得多，85x30/100 = 25. 5。GL已是心肌梗死的一个独立危险因素。研究结果 显示综合考虑血糖指数和血糖负荷有助于餐后血糖波动的控制，并能减少心血管病的危险因素。（一）运动疗法1 .糖尿病运动疗法的作用和意义可增强组织对胰岛素的敏感性；调节糖代谢、降低血脂；有利于 血糖的控制，加速脂肪分解，降低体脂和控制肥胖；改善心肺功能，降低血压；改善凝血功能，降低 心血管危险；促进心理健康、改善睡眠，提高机体的适应性。L适应证和禁忌证 主要适用于轻中度T2DM患者，尤其 是肥胖者.T1 DM患者接受胰岛素治疗病情稳定 者亦可。合并各种急性感染，伴有心功能不全或心律失常，患有严重糖尿病慢性并发症，新近发生的血管栓塞， 空腹血糖大于16.7mmol/lL,立位低血压，糖尿病急性并发症等情况下不宜进行运动疗法。2 .实施 运动项目：有氧代谢运动特点是强度低、有节奏、不中断和持续时间较长，但简单易坚持，此类运 动包括：步行、慢跑、骑车、游泳、太极拳、徒手体操、羽毛球、扭秧歌、做健身操等。运动量：运动量二运动强度x运动时间，运动强度可以用运动后心率来衡量，如实际运动后心率（靶 心率）（次/min尸170-年龄（岁），则这样的运动量属于中等。一般以达到靶心率后持续2030分钟为好。运 动后精力充沛、不易疲劳，心率常在运动后10分钟内恢复至安静时心率数说明运动量比较适合。也可测 定心率指数（运动后心率除以运动前心率）来判断是否到达有氧代谢运动。如果心率指数介于之间 可 以认为达到有氧代谢运动。每周至少运动35次，累计时间150分钟为好。（3） 运动时间的选择推荐餐后30分钟1小时后运动为宜。（4） 几种常用的运动方法I）步行：走平路速度在80l（）0m/min比较适宜，每天走3 000m,如果体力不能耐受或时间不允许，可以走10分钟，休息5分钟再走，或者稍放慢速度，不急于求成，循序渐进。122）慢跑：可自10分钟开始，逐步延长至3040分钟，慢跑速度100m/min比较合适，可以跑步和走 路交替进行，也可穿插必要的间歇时间。运动时间和运动强度共同决定了运动量，两者可协调配合。3）骑自行车：可用功率自行车在室内锻炼，运动强度为450-700kg/Um-min。也可在室外，但应注 意安全，最好在晨间或运动场内进行，速度以815Wh为宜。4）有氧运动：复旦大学附属华山医院研究显示，有氧运动降低空腹血糖和血糖波动。判断有氧运动 的方法有三种：每分钟60步以上并持续10分钟以上；运动后心率较运动前增加30%50% o（三）口服抗糖尿病药目前临床使用的口服抗糖尿病药主要包括非促胰岛素分泌剂和促胰岛素分泌剂 （磺酰豚类、格列奈类）。上述药物的作用机制是针对T2DM各种不同的病理生理过程，并有不同的常规 剂后和剂型（见表19-4-1-7。临床医师应根据降糖效应、安全性、副作用、耐受性、依从性，降糖外的作 用及患者胰岛损伤和胰岛素抵抗的程度、经济状态等，综合平衡多方面因素后选择适当的口服抗糖尿病药， 常能获得比较满意的效果。最近专家强调在设计降糖时必须考虑和观察低血糖和心管危险因素是否下降。I.双弧类双孤类主要改善胰岛素敏感性，减少肝葡萄糖的生成，抑制葡萄糖在肠道的吸收，轻度改善外 周组织对葡萄糖的利用等多种作用，降低空腹和餐后血糖，减轻胰岛素抵抗，改善血脂谱及适当地减轻体 重，但对胰岛素分泌并无刺激作用，故不引起高胰岛素血症，被公认为胰岛素增敏剂之如单用本剂， 对正常人或患者不致引起低血糖症.近年的研究发现双服类通过调控信号转导及转录激活因子（STAT0抑 制巨噬细胞的MI极化，抑制炎症。二甲双弧餐时服用，从小剂量开始，初始剂量为500m&/d,每日1次或 2次，每13周增加500mg, 23次/d,最有效的剂量是2 OOOmg/d,最大剂量是2 550mg/do二甲双弧适用于经单纯饮食治疗和体育锻炼不能满意控制的T2DM,尤其是肥胖患者疗效更佳；用磺 酰碾类药物，效果不理想者，可联合此药物；胰岛素治疗的1、2型糖尿病患者，加服双弧类药物可减少 胰岛素用量。二甲双弧是目前唯一一个 既兼顾多个疗效（异病同治），又兼顾费用及安全的降糖药物，几 乎各个糖尿病指南均将二甲双弧推荐为T2DM治疗的一线用药。二甲双孤单药治疗不会导致低血糖的发生，但长期的剧烈运动后可发生低血糖。二甲双孤可增加乳酸 酸中毒的危险，但 非常罕见，其发生率低于1/100（XX）,故不应在肾功能不全、任 何形式的酸中毒、充血性 心力衰竭、肝病和严重缺僦患者中使用，在男性血肌BF二1. 5mg/dl或女性二L4mg/dl者禁用，如肌酹 清除 率不正常亦禁用，定期检查肾功能。其最常见的胃肠道不良反应是腹泻、厌食、恶心、金属味等，通过调 节剂量可以有效避免。在危重、不能进食、接受放射显影造影剂的患者应停用，并使用胰岛素一直到再次 服用二甲双弧。由于该类药在肝代谢，故不应在肝疾病或重度酒精摄入的患者中使用。临床用药证实二甲 双弧不仅降他糖、体重，改善脂肪肝，而且减少心血管事件的危险性，提示二甲双弧具有防治代谢性炎症 综合征的作用。同时为异病同防提供经验和方法。1 .磺酰IR类（1） 作用机制:磺酰类药物是通过与胰岛B细胞膜上 的磺酰豚受体结合，关闭B细胞ATP-丈通道，导致p细胞去极化，促进钙离子内流增加，促进胰岛素释放，发挥降糖作用。其降糖作用有赖于尚存的相 当数量（30%以上）有功能的胰岛p细胞组织。此外，目前认为磺酰JR类药物不是单纯的胰岛素促分泌剂，13有一定的胰外降糖作用，包括增强靶组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素受体和/或受体后缺陷等作用。（2） 适应证和禁忌证：磺酰麻类适用于：饮食治疗和体育锻炼不能获得良好控制的非肥胖T2DM患者；肥胖T2DM患者应用双弧类降糖药血糖控制仍不满意，或因胃肠道反应不能耐受，可加用或改用 磺酰麻类降糖药;磺酰豚类继发性失效后可与胰岛素联合;每口胰岛素需要量在0.3U/kg体重以下者。 下述情况禁用磺酰豚类药物而应予胰岛素治疗：®TIDM患者；糖尿病急性并发症者；T2DM合并严重 慢性并发症；急性严重感染、手术、创伤等应激；严重肝、肾功能不全。（3） 磺酰豚类失效：糖尿病患者初用横酰脉类药物，应用足量（如每天格列齐特24（）mg口，1个月后未见明显的降糖效应门，称为原发性失效。其发生率约为20%-30%,可能与缺乏饮食控制， 严重的胰岛B细胞功能损害等有关，此时应加用或改用a-葡萄糖昔酶抑制剂或胰岛素等治疗。使用磺酰麻 类药物已取得良好疗效，但在使用过程（1个月以上，多数在1年以上）中突然或逐渐疗效消失，虽使用至 足量（次足量）仍不能达到良好的血糖控制（空腹血糖仍然高于H.lmmol/L,14主要口服降糖药的特点药理作用优点缺点价降低肝糖输出已在临床应用多年不增加体重不导致低血糖用能仝降价心rfn管胃肠道反应（腹泻，腹痛）乳酸酸中毒（罕见）低促进胰岛素分泌已在临床应用多年 降低心血管事件 UKPDSO低血糖体重增加可能干扰心肌缺血预适 应继发性失效低促进胰岛素分泌有效降低餐后血糖 剂量灵活低血糖体重增加可能干扰心肌缺血预适高增加胰岛素敏感性不导致低血糖升高HDL-c降低甘油三酯（毗格 列酮）可能降低心血管 事件（毗格列酮，体重增加心衰，水肿骨折升高LDL-c口罗格列酮） 可能增加心肌梗死风险（罗高表 1941-7类别通用名剂量分子机制双肌类二甲双肌500mg 2g/ d激活AMP.激酶磺豚类（第二代）格歹本脉1. 25mg 每日 1次关闭P细胞膜上的格列毗睦2. 5mg每日1次ATP敏感性钾 通道格列齐80mg 每日 2 s 3格列美18mg每日1格列奈类那格列奈60120mg每日3次关闭P细胞膜上的ATP敏感性钾瑞格列0. 5 - 4mg 每日 3廛瞠烷二酮 类毗格列1545mg每日1激活核转录因子PPAR-7罗格列酮28mg每日1次药理作用优点缺点价抑制碳水化合 物在肠道的消化与 吸收不导致低血糖降低餐后血糖可能降低心血管事件 口 STOP-降HbAlc作用弱胃肠不 适（胀气，腹泻）需频繁调 整剂量中等促进胰岛素分 泌（血糖依赖性）抑制胰高糖素 分泌不导致低血糖耐受性好降HbAlc作用弱 尊麻疹（血管性水肿）可能诱发胰 腺炎高可能降低肝糖输出可能升高肠促不导致低血糖降低LDL-c降HbAlc作用弱便秘升高甘油三酯高影响下丘脑对代谢的调节增加胰岛素敏不导致低血糖可能降低心血管事 件（Cycloset 安全性研究）降HbAlc作用弱眩晕/晕厥恶心疲劳高类别通用名剂量分子机制a-糖昔酶抑 制剂。阿卡波25-100mg 每日抑制肠道a.糖 昔酶米格列25lOOmg每日伏格列油糠的0. 2-0. 3 mg 每H 3次DPP-4抑制 剂西格列lOOmg每日次抑制DPP-4活 性增加餐后肠促胰 素水平(GLP-1, GIP)维格列25lOOmg每日沙格列2. 5 - 5mg 每日 1利拉利5mg每Fl 1次胆酸螯合剂考来烯胺4-5g每日3次在肠道内与胆 酸结合，促进肝脏 胆酸合成多巴胺受体激动剂a漠隐亭(速释片)C2.55mg,每日1次激洁爹直胺受体注：仅在欧洲,1/美国使用，”在美国未获批准，。在欧洲已撤市。基本病理生理过程为由于超重或肥胖导致胰岛素抵抗(insulin resistance),胰岛素抵抗导致的代谢压力，促 使胰岛13细胞代偿性增加胰岛素分泌，持续存在的胰岛素抵抗使胰岛B细胞从代偿逐渐演变到失代偿，即 出现血糖升高，发生2型糖尿病。(一)胰岛素抵抗1 .胰岛素信号转导通路异常T2DM是一类最为常见的糖尿病，其特征为胰岛素抵抗与胰岛素分泌相 对缺乏。2型糖尿病的确切病因尚不清楚，与遗传和环境因素有关。T2DM有很强的家族聚集倾向，一级 亲属中存在糖尿病患者的人群易患糖尿病。其他危险因素包括增龄、肥胖、缺少体力活动等。胰岛素信号 转导是维持血糖稳定的重要环节，各种危险因素，通过影响胰岛素信号转导，降低外周组织胰岛素敏感性， 是T2DM发生最为重要的病理生理过程。胰岛素受体前异常：受体前胰岛素抵抗主要与循环中存在胰岛素抗体有关，胰岛素抗体与胰岛素结 合，阻碍了胰岛素与受体的结合，从而不能激活胰岛素信号转导通路。胰岛素受体异常：由于编码胰岛素受体基因突变，导致胰岛素受体结构改变，胰岛素信号转导障碍。 临床上表现为典型的胰岛素抵抗，包括矮妖精貌综合征(leprechaunism) , A型胰岛素抵抗和 Rabson-Mendenhall 综合征。胰岛素受体后信号转导异常：受体后信号转导异常机制十分复杂，也是T2DM胰岛素抵抗最为常 见的缺陷。受体后缺陷涉及受体自身磷酸化障碍；IRS的丝期酸位点磷酸化，抑制酪氨酸位点磷酸化；PI3K 和Akt活性受到抑制，蛋白酪氨酸磷酸酶IB(PTP-IB)活性增加等。PTP-1B属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族， 通过使胰岛素受体或其底物上的激酣活化部分酪氨酸残基去磷酸化，对胰岛素信号转导进行负性调节： PTP-1B过表达降低酪氨酸激酶活性，胰岛素信号下传障碍，导致胰岛素抵抗。Akt2主要表达在胰岛素敏感 性组织。A加2基因敲除小鼠出现外周组织的胰岛素抵抗和胰岛B细胞减少，出现2型糖尿病。George等 发现4血2单基因突变家系成员出现明显的胰岛素抵抗和糖尿病表型。野生型的Akt2活化后作用于F0XA2 转录因子，导致F0XA2从胞核转位至胞质，下调F0XA2介导的尸EPCK基因表达。突变型Akt2丧失上述功 能，导致PEPCK基因过度表达，肝糖生成增加和外周饰萄糖利用减少，肝脏和外周组织出现严重胰岛素 抵抗。2 .胰岛素抵抗发生机制T2DM是复杂的遗传因素和环境因素共同作用的结果，其特征为伴有胰岛素 抵抗和P细胞功能双重缺陷。当存在胰岛素抵抗时，如果P细胞能代偿性增加胰岛素分泌，则可维持血糖 正常；当B细胞功能有缺陷、对胰岛素抵抗不能完全代偿时，就会出现血糖升高，发生T2DM。人们普遍 认为胰岛素抵抗在T2DM发生发展中起主要作用。大量流行病学研究提示，胰岛素抵抗在T2DM诊断前5-10 年就已经存在。因此，胰岛素抵抗还是日后发生T2DM最好的临床预测指标。目前已有的证据显示，T2DM是一种慢性非特异炎症性疾病，炎症是胰岛素抵抗的触发因素，是T2DM 的发病基础。炎症是机体消除损害因素、对局部组织损伤进行修复的过程，由非特异性免疫和特异性免疫 介导。脂肪组织和肝脏分泌的多种炎症因子如肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP) 和纤溶酶原激活抑制物-l(PAU)等可以影响机体的能量摄入储存和代谢，干扰胰岛素信号通路转导，是导致 胰岛素抵抗的主要分子机制。生理情况下，胰岛素与胰岛素受体结合使受体磷酸化，导致IRS的酪氨酸激酶餐后2小时血糖高于14mmol/L),称继发性失效，发生率约为20%-30%,其发生率随 使用时间的延长而增多。继发性失效与胰岛素3细胞功能下降和外周组织的胰岛素抵抗等 密切相关，应重新审查适应证及可能存在的可消除性诱因。继发性失效者宜联合应用其他类型的抗糖尿病药物或改用胰岛素治疗。不良反应：低血糖反应、体重增加、高胰岛素血症，其中低血糖反应常在夜间、空 腹或餐后46小时发生，通常与过量服用、饮食不配合、体力活动增加、酒精摄入或肾功 能不全等有关，尤其在老年患者多见。其他少见的副作用有胃肠道反应、皮肤反应(皮肤 瘙痒、红斑、剥脱性皮炎等)、血液系统反应(白细胞减少、粒细胞缺乏、贫血、血小板减 少等)、中毒性肝炎等，一旦出现，应立即停药，并给予相应处理。(5)注意事项：应从低剂量开始，根据血糖结果调整药量。餐前半小时服用疗效最佳, 因为服后1-5小时药效最强，而餐后1小时又是血糖最高，故两个高峰重叠就可以取得更 好疗效。磺酰服类药都在肝内代谢，建议定期评估肝功能。应用时还要注意与其他药物的 相互作用，如水杨酸制剂、磺胺类药物、保泰松等。(6)第二代磺酰腺类药物副作用较小，可提供更佳的预期疗效。其次应根据患者的一 般情况如年龄、并发症、患者的依从性、肝肾功能及药物的临床特点等选用不同的药物。 如对老年、合并糖尿病并发症尤其是肾并发症或肝肾功能较差的患者，应选用短半衰期的 速效药物，防止低血糖的发生；而依从性差的患者，则可选用使用方便，作用时间较长的 药物，以达到良好的血糖控制；肾功能较差的患者可选用格列座酮，以防止药物蓄枳引起 的低血糖反应。再次选择时还要考虑到药物的缺血预适应，对有心、脑等缺血性疾病的 T2DM患者，应选用对B细胞膜ATP-K;有高亲和力和高选择性的磺酰碾类。临床研究证 实格列齐特、格列毗嗪缓释片等在治疗浓度下不阻断心、脑ATP-对开放所激发的舒血管效 应。第二代横酰豚类有格列本脓、格列毗嗪、格列齐特、格列唾酮及格列美麻等药。 格列本的降糖作用在口服降糖药中最强，最大副作用是较容易引起低血糖，甚至导致严重 或顽固性低血糖及低血糖昏迷。故老年糖尿病，肝、肾功能不全和有心脑血管并发症的患 者，应慎用或禁用。格列毗嗪24小时内经肾排泄达97%。一般不易发生体内蓄积，不会发 生持续的低血糖。在肾功能减退者优先选用，剂量大于15mg时，应分次服用。格列齐特 60%70%从肾排泄，10%20%自胃肠道排出，比较适用于老年糖尿病患者。大多数患者 对此药耐受性好，偶有腹痛、恶心、头晕及皮疹，剂量过大者也可引起低血糖反应。格列 唾酮95%从胆道经肠随粪便排泄，仅5%由肾排出。适用于老年糖尿病、糖尿病伴轻、中度肾功能减退及服用其他磺酰豚类药物反复发生低血糖的患者。2 .格列奈类作用机制：格列奈类药物是一种非磺酰服类的促胰岛素分泌剂，是苯甲酸或苯丙 氨酸的衍生物，与胰岛3细胞膜ATP敏感钾离子通道上的受体结合后，关闭P细胞膜上的 ATP依赖性钾通道，使细胞膜去极化，造成钙离子内流，细胞内钙离子浓度增加而引起胰 岛素的释放，降低餐后血糖。但与磺酰)8类药物的结合位点完全不同，格列奈类药物结合 于ATP依赖性钾通道36kD的磺酰麻类受体，不影响3细胞的胞吐作用。此类药物可有效 增强胰岛素基础和第一相分泌，增强胰岛素脉冲分泌的振幅，对胰岛素第二相分泌无影响 或影响很小。因其起效快，作用时间较短，通常应在进餐当时服用。格列奈类还能保护B 细胞数量，不诱导P细胞凋亡。临床应用：目前应用于临床的有瑞格列奈和那格列奈。适用于饮食控制、降低体 重及运动治疗尚不能有效控制的2型糖尿病患者。可单独使用，也可与双弧类、嗟馨烷二 酮类联合用药。瑞格列奈92%经胆汁途径排出，不加重仔负担，无因肾功能不全引起的 药物蓄积。妊娠期及哺乳期妇女、T1DM患者、糖尿病酮症酸中毒、严重肝功能不全及对 本品产生变态反应者禁用。 不良反应及注意事项：瑞格列奈的不良反应有低血糖反应、体重增加和高胰岛素血 症，肝、肾功能减退者慎用。那格列奈发生低血糖的可能性小，无明显禁忌证，但中重度 肝疾病应慎用，需定期评估肝功能。3 .嗟腔烷二酮类嗟哩烷二酮类(ihiazolidinediones)降糖药是过氧化物能体增殖物活 化受体Y( PPARY)激动剂，通过结合和激活PPAR-Y,从而改善胰岛素抵抗，促进葡萄糖 吸收和脂肪分化，轻度降低肝葡萄糖输出；保护P细胞功能；减轻血管炎症反应。目前在临床上可使用的有毗格列酮和罗格列酮。罗格列酮单次或分次剂量开始为 4mg/d,必要时12周内增加至8mg/d,最大剂量为8mg/d；毗格列酮开始剂量为1530mg/d, 单药治疗最大剂量为45m附d,联合治疗为30mg/&、廛陞烷二酮类药物增加胰岛素敏感性，同时降低空腹和餐后血糖，防治糖尿病血管并 发症。单一药物治疗糖尿病时，罗格列酮比二甲双弧或格列木麻在延缓药物失效方面的效 果更加显著，罗格列酮能延缓进行性高血糖优于二甲双弧或格列木麻。因此，此类药物适 用于T2DM的胰岛素抵抗及糖耐量减低的治疗，此外，肥胖、高血压、血脂异常、多囊卵 巢综合征等常伴有胰岛素抵抗，也可使用本类药。该类药物可引起轻度体重增加(12kg),轻中度外周性水肿，血细胞比容下降和血容 量增加。研究显示该类药物应用后心衰发生率增加，但心衰病死率没增加，提示心力衰竭 与水钠潴留有关。另外如果谷丙转氨酶(ALT)大于正常上限2. 5倍应避免使用，ALT大于 正常上限3倍应停用。因此肝病或充血性心力衰竭患者禁忌使用廛瞠烷二酮类。我国FDA 将罗格列酮的适应证修改为其他降糖药物无法达到血糖控制目标的T2DM患者。该类药物 也可通过调控STAT抑制巨噬细胞的Ml极化，具有抑制炎症作用。5 - a-葡萄糖昔酹抑制剂a-葡萄糖昔施抑制剂(glucosidase inhibitor)是通过抑制小肠绒毛 中分解寡糖为单糖的葡萄糖昔酶活性，延缓复杂碳水化合物和双糖的分解和消化，延迟并减少肠腔对葡萄糖的吸收，主要降低餐后血糖的作用，而不影响葡萄糖利用和胰岛 素分泌。阿卡波糖主要抑制a-淀粉酶，伏格列波糖主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶。长期应用 可以降低空腹血糖，这是由于持续抑制餐后高血糖而减少了胰岛素的需要量和消除了高他 萄糖毒性，因此减轻了胰腺B细胞的负荷。该药还可以增加外周组织对胰岛素的敏感性、 减轻对胰岛素抵抗的作用。本类药物常用有阿卡波糖acarbose人伏格列波糖、米格列 醇等。适用于单纯饮食治疗和体育锻炼不能满意控制的T2DM,尤其是肥胖者更优，可单 独使用，也可与双弧类、磺酰 服类、胰岛素联合用药；糖耐量减低(IGT1的干预治疗； T1DM患者的餐后高血糖，不能单独用a-葡萄糖昔酶抑制剂，应与胰岛素联合应用。该类 药要和第一口糖类食物同时服用，饮食成分中有一定碳水化合物时才能发效果。因此，比 较适合于传统中国饮食结构的人群。单用此药一般不会引起低血糖，但若与磺酰服类或胰岛素 联合应用时，可能出现低血 糖。此时应使用葡萄糖来纠正，而不能给蔗糖口服，因为复合糖的降解和吸收迟缓，且该 类药可抑制蔗糖吸收。主要的副作用有肠胃胀气、腹胀、腹泻，可能与寡糖排至大肠增加 有关。采用小剂量开始，逐渐加量法，可减轻胃肠道反应。如果同时存在胃肠道疾病，不 宜应用本药，并且应避免与消化酶制剂、抗酸剂同时治疗。此类药物部分从肾排泄，故血 肌酎大于2mg/dl应避免使用。阿卡波糖可引起肝损伤，因此服药第I年每3个月检查血清 转氨酶。6 .二肽基肽酶4 ( DPP-4口抑制剂IGT和T2DM患者餐后GLP-1下降，应用GLP-1的 类似物明显改善血糖，其机制涉及增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖输出， 抑制肠道葡萄糖吸收，及改善P细胞的功能。GLP-1从肠道L细胞分泌至血液循环很快降 解。DPP-4抑制剂阻断GLP-1的降解，DPP-4抑制剂(西格列汀,沙格列汀等)已获批准 临床应用并获得好评。在二甲双JK基础上加用西格列汀的疗效与加用磺酰腺类药物格列 毗嗪相当，而且前者具有耐受性良好的优点，低血糖发生率也降低(5%对32%)。最常见 的不良反应是鼻塞或流涕，以及咽喉痛、上呼吸道感染和头痛。因其79%以原形从尿排 出，故在肾功能减退的患者应减量。DPP-4抑制剂不适用1型糖尿病及糖尿病酮症酸中毒 的治疗。在利格列汀治疗过程中，无需因患者肾功能或肝功能的下降而进行剂量调整。7 .胆汁酸螯合剂胆汁酸螯合剂通过在胃肠道交换胆汁酸中的氯离子，将其从肠肝循环 中螯合出来，阻断胆汁从肠道的再吸收。一般用于降低胆固醇，胆汁酸螯合剂（每次4g, 每天3次）可改善血糖控制，减少肝糖合成并抑制糖原分解，激活GLP-1受体；通过激活 棕色脂肪和肌肉中G蛋白耦联受体TGR5,诱导GLP”释放，改善胰腺功能，减少肝糖输 出，提高葡萄糖耐量。副作用主要表现为便秘、腹泻和腹胀等胃肠道不良反应。&澳隐亭2009年，美国FDA批准速效漠隐亭可以作为饮食运动控制不佳的T2DM患 者的辅助治疗。与以往降糖药物作用机制完全不同，漠隐亭属于种麦角类生物碱，主要 是通过作用于中枢多巴胺D2受体影响营养物质代谢的昼夜节律达到调控血糖的目的。速 效澳隐亭（每天2.5-5mg与安慰剂相比能够降低糖化血红蛋白0.5%0.7%,能够显著降 低空腹及三餐后游离脂肪酸和甘油三酯浓度，减少心血管事件。除此之外对于体重:无明显 影响，而同有轻度降低血压作用。副作用主要是轻度的恶心，低血糖发生率极低。9 .钠-葡萄糖同向转运蛋白抑制剂 钠-葡萄糖同向转运 蛋白（sodium glucose cotransporterO （SGLT是一种广泛分布的膜蛋白。SGLT2抑制剂通过增加肾脏葡萄糖的 清除率降低血糖，可减弱肾脏对葡萄糖的重吸收，使多余的葡萄糖从尿液排出，从而降低 血糖，为糖尿病的治疗提供了新降糖药物。达格列净可改善单用二甲双弧治疗控制不良患 者的血糖水平，还具有降低血压和减轻体重的作用，通过多种机制对心血管系统产生有益 作用，且安全性和耐受性较好。其作用机制不依赖于胰岛素，且能降低体重，不增加低血 糖风险。可增加尿道感染的机会。恩格列净也具有降低心血管风险的作用，能够显著降低心 血管死亡、心肌梗死和卒中的发生率。（四）胰岛素治疗1921年.Banting和Best成功地发现胰岛素并应用于临床取得显著疗 效，自此开创了人类胰岛素治疗的历史。随着现代科学技术的进步，胰岛素制剂及其应用 技术均得到不断完善和发展，胰岛素应用越来越广泛。1型糖尿病患者需外源性胰岛素控 制血糖，并依赖胰岛素而生存。对2型糖尿病而言，胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足均存在。 尽管胰岛素抵抗是其发病的主要原因，但随着病程进展，胰岛素分泌不足便成为主要矛盾， 最终大部分患者亦需外源胰岛素治疗控制血糖。因此，胰岛素治疗几乎是所有类型糖尿病 控制血糖的重要手段。I.胰岛素应用指征1型糖尿病。（1） 2型糖尿病：根据病情及B细胞功能测定，可分长期适应证及短期适应证两类。1）长期适应证包括：胰岛P细胞功能衰竭。目前趋向于对2型糖尿病患者在合理 饮食控制、体力活动并排除各种应 激因素时，若联合足后的口服药应用血糖仍不能达标（空 腹血糖FBG>7. 8mmol/L和/或血糖化血红蛋白HbAlc>7%Q,提示有胰岛素应用的指征。 同时，糖负荷后C肽或胰岛素释放水平亦有较强的指导意义。尤其对体重正常或消瘦的糖 尿病患者，使用胰岛素的态度应该更加积极。由于肝、肾功能不全及药物的副作用，而 无法坚持口服药物治疗。存在严重的糖尿病慢性并发症，如3期及以上的视网膜病变、 临床糖尿病肾病等。2）短期适应证包括：严重急性代谢并发症，如糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性 昏迷和乳酸性酸中毒等。待病情稳定后，可根据其胰岛功能决定是否改用口服降糖药或联 合或单独胰岛素应用.急性或慢性应激状态。急性应激状态如：严重感染，急性脑卒中， 急性心血管事件，开胸、开腹、截肢或骨科大手术的围术期等。慢性应激状态如：慢性活 动性肺结核，慢性活动性肝炎等。“糖毒性”状态，尤对于