内分泌科性分化异常病诊疗规范2023版.docx

性分化异常病诊疗规范2023版性分化异常病又称性发育异常(disorders of sex development, DSD),发病率约为1/4 500,曾经用雌 雄间体、假两性畸形、真两性畸形和性反转等术语描述性发育疾病。值得强调的是，具有类似的外生殖器 表型的性发育异常综合征患者，其病因和内分泌激素改变可截然不同。目前推荐按照染色体核型分析结果 给DSD进行分类(扩展阅读18-11-0-1)。以下择要分别叙述。(一)雄激素合成或功能障碍1 .雄激素合成障碍(1) LH受体基因突变：本病为常染色体隐性遗传，HCG/LH受体基因突变，在胚胎发育早期缺乏HCG 对胎儿睾丸间质细胞(又称Leydig细胞)的刺激作用，Sydig细胞发育缺如或不全，导致睾酮水平减低或缺 如，从而使46, XY个体的内外生殖管道分化异常导致假两性畸形。外生殖器男性化的程度取决于Leydig 细胞表面HCG/LH受体缺陷的程度，可从完全缺乏男性化到小阴茎。睾丸活检仅可见支持细胞、Leydig细 胞缺如，偶见精曲小管，但无精子发生。血清FSH、LH水平升高，睾酮、雌二醇水平降低，HCG刺激后 血清睾酮水平无明显变化。(2) Smith-Lemli-Opitz综合征(史-莱-奥综合征)：Smith-Lemli-Opilz综合征(SLOS)是一种以胆固醇生物 合成缺陷和先天性多发畸形为特征的疾病，是由于编码7-脱氢胆固醉还原酶(7-dchydrocholesterol reductase, 7DHCR)的基因突变所致。先天畸形常以不同程度的组合形式出现：小头畸形，智力低下，容貌异常(上睑 下垂、鼻孔外翻、短鼻、腭裂、小颌畸形、低耳位多指症、并趾症，特别是第2、3趾等)、肌张力减退，男 性外生殖器发育不全、尿道下裂、新生儿巨结肠、内分泌失常、心脏及肾畸形、脂溶性维生素缺乏及皮肤 对阳光过敏等，呈常染色体隐性 遗传，性别不限。 先天性睾酮合成障碍：本节仅叙述StAR和P450氧化 还原酶、5a-还原酶2缺陷，其他内容可参见 本篇第四章第二节中的“七、先天性肾上腺皮质增生症”。DSlAR缺陷(先天性类脂质肾上腺增生)：由于类固醇生成急性调节蛋白(SIAR)基因突变，S【AR缺陷， 胆固静转运障碍，胆固醇不能转变为A5-孕烯醇酮导致糖皮质激素、盐皮质激素和性类固醇激素产生减少， 会有肾上腺皮质功能不足。其临床特点包括：男性与女性在出生时均表现为女性外生殖器，染色体检查可 明确染色体性别；多数患者在婴儿期死于肾上腺危象，尸检见肾上腺增大呈黄色且含脂质呈泡沫、海绵状脂 类染色阳性的皮质细胞。处理与治疗：一般出生后2周内出现，伴高血钾、低血钠等肾上腺功能不全的特 征。一旦诊断确立，应立即给予糖皮质激素和盐皮质激素治疗；多数情况下，46, XY的患者因生殖器缺 陷，多数患者家属选择按女性抚养。46, XX的患者在青春期应适当补充女性激素。2)细胞色素P450氧化还原酶玦陷综合征：细胞色素P450氧化还原酶(P450 oxidorcductasc, POR)缺陷 是一类新报道的先天性肾上腺皮质增生症。患者表现为不同程度的两性畸形，肾上腺皮质功能减退，女性 轻型可仅表现为多囊卵巢综合征：部分患者伴有Antley-Bixler综合征的骨骼异常，包括短头畸形、面骨发 育不良、前颅窝短、肱骨梯骨骨性连接、蜘蛛足样指等。患者的基础皮质醇和ACTH可在正常范围，血性 腺类固醉激素降低或在正常低限；而血孕酮、脱氧皮质酮和皮质酮水平升高。尿气相色谱质谱检测有助于 诊断。3）类固醉5a-还原酶缺乏：5a-还原酶缺乏主要指5a-还原酶2型（SRD5A2）缺乏。此酶使睾酮转化为双氢 睾酮，双氢睾酮是比睾酮更强的雄激素，当此酶缺乏时，血浆睾酮正常或升高，血浆LH可在正常范围或 轻度升高。以往有研究将睾酮/双氢睾酮比值的切点定于10或& 5.HCG兴奋试验也可协助诊断。近来研究 显示用尿类固醇激素代谢谱检测5a-还原类固醇/5p-还原类固醇比值降低具有较高敏感性，其中5a-四氢皮质 醇/四氢皮质醇的诊断意义更大。生殖器皮肤成纤维细胞SRD5A2活性测定有重要临床价值，SRD5A2基因 分析发现相关突变更具诊断性价值。其临床表现为染色体核型为46, XY,为常染色体隐性遗传。外生殖器异常，有睾丸或隐睾。多数患者 具有阴蒂样小阴茎，表现为会阴阴囊型尿道下裂，阴道开口在尿生殖窦内的假阴道。极少数阴道盲端开口 在尿道内.所有的患者均有附睾、输精管和精囊。儿童发现者隐睾的发生率明显高于成年发现者。多数患 者幼年以女性性别抚养，青春期后出现变声、喉结、阴蒂肥大等男性化表现，但多无乳房发育。患者可有从 会阴尿道的勃起及射精，面部毛少或无，且体毛减少。婴儿期和儿童早期诊断的患者应按男性抚养并进行性转变，应给予双氢睾酮的乳膏使阴茎发育，以利尿 道下裂手术的矫正。对已按女性抚养但在青春期前后和成年后才诊断的患者应仔细做心理评价，若发现某 些患者认同女性性别身份，此时应帮助其作为女性抚养，切除睾丸，阴蒂整形，青春期后给予雌激索替代。2.雄激素功能障碍该部分主要阐述雄激素不敏感综合征。 发病机制：为X性连锁隐性遗传，分完全型、部分型和轻微型。主要为雄激素受体作用缺陷。雄激 素受体基因的突变导致雄激素抵抗。雄激素受体基因突变多于150种。血浆睾酮水平正常至升高伴血浆LH 水平轻至中度升高。LH释放增多导致Leydig细胞合成和分泌更多的睾酮，转化为雌激素亦相应增多，使 患者有不同程度乳房发育。尿雌激素和血浆雌二醇水平一般处于女性正常范围的低限。临床表现：完全型，染色体为46.XY,表型为女性，青春期乳房发育阴道盲端、子宫缺如（或痕迹 子宫）、阴毛和腋毛极少或缺如，智力正常，原发闭经，性心理为女性。部分型，外生殖器基本为男性, 小阴茎，隐睾多见，可伴有尿道下裂，无子宫和输卵管，常有乳房发育，青春期有阴毛、腋毛生长。性激 素水平与完全型相似。轻微型，患者多有正常的男性表型，睾酮正常或轻度升高，往往因为不孕不育就诊。诊断：确诊依赖生殖器皮肤成纤维细胞培养测定雄激素受体活性，或雄激素受体的基因检测等；测 定睾酮/双氢睾酮比值往往与5a-还原前缺乏有一定重叠。（4）处理与治疗：完全性雄激素不敏感的患者，多建议保留女性社会性别，可在青春期乳房发育后切除 睾丸，行雌激素替代。阴道过短者，可用阴道扩张器使其增大。不完全型抚养性别应根据诊断时患者年龄 和外生殖器畸形的程度而定。中到重度的外生殖器男性化缺陷患者应按女性抚养，青春期前切除性腺，必 要时进行阴蒂成形手术，青春期补充雌激素。具有轻度尿道下裂的患者可按男性抚养，尿道下裂和男性乳房 发育可手术矫正。（三）其他I.男性生殖发育异常综合征 泄殖腔外翻：是最少见、最严重的先天性异常，又称膀胱肠裂。男性患儿膀胱尿道连接处与直肠相 通，常伴多器官的严重畸形，多数婴儿出生后不能存活，治疗困难，以成形手术为主修复尿路、肠管、腹 壁及外生殖器，但效果欠佳。Robinow综合征：先天骨骼发育异常、脊椎异常，生殖器官发育不良，有特殊的像胎儿一样的面部 外观的症群，常染色体隐性或显性遗传。 Aarskog综合征：又名面部生殖器发育不全，是X染色体连锁的隐性遗传病，由于X性染色上的 基因突变所致，该病非常罕见。它的主要特征是身材矮小及面部、手指脚趾、生殖器的异常。(4)手足生殖器综合征hand-foot-genilal ( HFG) syndrome：常染色体显性遗传，女性出现部分或分叉子 宫，或双子宫，提示副中肾管发育障碍，输尿管口在膀胱的位置异常，男性尿道下裂。患者拇指短，第一(大) 趾短，小拇指向内弯曲，腕关节和踝关节骨臆愈合延迟。(5)胭窝蹊状皱髭综合征(乂称翼状赘皮综合征)：常染色体显性遗传综合征，主要表现为胭窝蹊状皱裳, 可伴有唇腭裂、下唇痿管、并指(趾)、胫骨发育不全、大阴唇缺如、隐睾和阴囊缺损等畸形。智力发育多 正常。发生率大约为1/30万。治疗以整形手术为主。2,副中肾管存留综合征(persisted Mullerian duct syndrome, PM DS)(1)机制与表现：本症又称腹股沟子宫疝(herniauteri inguinale),临床上罕见，由于抗副中肾管激素或其 受体缺陷所致。这类疾病可能是由于影响抗副中肾管激素(antimullerian hormone, AMH)的结构、合成、分 泌时间和作用的多种异常所致。因副中肾管原基未受抑制从而导致子宫、输卵管的存在。但在性分化的关 键时期，雄激素的分泌是适当的，故中肾管和外生殖器分化正常。患儿睾丸发育良好，有正常男性的生殖管 道和外阴，但可常见腹股沟疝，疝囊由藏有睾丸和分化发育的副中肾管器，或较为少见的是盆腔中有睾丸及 副中肾管器，后者之子宫壁或阔韧带中藏有输卵管。诊断：患者腹股沟疝伴隐睾者应考虑本病之可能；超声探查以判断疝囊内容物的性质；AMH 测定。因AMH来自睾丸支持细胞，故以此判断有无分泌功能的睾丸组织存 在。但AMH阴性，除可能为睾 丸缺如外，也提示睾丸严重发育不全。3 .睾丸退化(消失)综合征(胚胎睾丸退化综合征) 发病机制：推测在胚胎发育早期，睾丸存在，但在1214周，性分化未完成前，睾丸可能发生了梗 死，睾丸发生萎缩、变小或消失，表现为促性腺激素升高和睾丸功能低下。临床表现：由于睾丸发生萎缩的时间不同，临床表现不一。患者的表现型变化很大，从女性内外生 殖器、无性腺或条索样性腺、外生殖器难以分辨，到无性腺无睾丸的具有正常外生殖器的男性。处理与治疗：应在青春期给予与抚养性别相符的性激素治疗，但不能恢复生殖能力。4 .尿道下裂尿道下裂是一种常见的先天性泌尿生殖系统畸形，多种46, XY性发育异常有尿道下裂，伴 有小阴茎。近年来研究表明先天性单纯性尿道下裂的发生率在我国和其他各国呈持续增加的趋势，近年发 现性染色体X开放阅读框架6基因(chromosome X open reading frame 6, CXorf6 )突变，可能是男性不同程 度的孤立性尿道下裂的候选基因。5 .先天性促性腺激素低下性性腺功能减退低促性腺激素性性腺功能减退包括一组疾病，先天性GnRH3 神经元缺陷、垂体促性腺激素缺乏或分子结构异常、慢性全身性疾病、精神应激、严重体重下降或长期剧 烈运动都可引起促性腺激素缺乏。此外，促性腺激素缺乏也是一些先天性综合征(如Prader-WHli综合征、 Laurence-Moon-Biedl综合征等)的组分。临床最多见的是伴嗅觉缺失的Kallmann综合征，患者同时可有唇 腭裂、先天性耳聋等异常。促性腺激素缺乏的程度也具有不均一性，可表现为完全无青春期性成熟、青春 期延迟和不同程度的过渡类型。6 .隐睾症胰岛素样激素3(insulin-like3protein, INSL-3)属于胰岛素或松弛素肽家族，是GREAT/LGR8 的特异性配体。少部分隐睾症的变异病因与INSL-3及GREAT/LGR8基因突变 有关。7 .环境影响环境雌激素物质(environment esirogens, EEs),包括当作药物使用的合成类雌激素、源于食 物中的植物性雌激素、谷物中的真菌性雌激素、大量FI化用品中和工业污染物，以及农药中的雌激素成分 等，能干扰机体正常内分泌功能，作用于激素合成、分泌、传输、作用位点及代谢，影响雄性性分化。此 外，既有弱的雌激素作用，也同时具有抗雌激素样作用的植物雌激素也能导致雄性动物生殖系统的发育异常。 外源性孕激素常被用于妇女避孕和先兆流产的治疗，这有可能增加胎儿尿道下裂的风险，但尚缺乏系统的 研究。其他环境因素：母亲孕前自然流产史、孕期发生先兆流产、孕早期感冒伴发热、孕中期用抗感染和/或 解热止痛药、父亲职业性接触农药、胎儿低出生体重等都可能增加胎儿发生尿道下裂的危险。父亲的生育 能力及母亲的年龄和初产与尿道下裂之间的关系也成为关注的危险因素。46, XX DSD(一)性腺(卵巢)发育异常1 .完全与不完全性XX性腺发育不全完全性XX性腺发育不全：主要特点是正常的46, XX,表现型为女性，无Turner综合征体征。本 组疾病系常染色体基因突变(由于近亲结婚等因素)，可为散发性，家族性者为常染色体显性遗传，10%患 者可耳聋。某些患者有FSH受体突变。遗传的缺陷使原基生殖细胞的移行和性分化障碍。木组患者的性腺 为双侧条索样，女性内外生殖器，外阴呈性幼稚状态，与XY性腺发育不全临床表现基本相同，原发闭经, 乳房等第二性征不发育。FSH与LH水平升高。 不完全性XX性腺发育不全：本组患者在核型、遗传 性、外生殖器及身材体态等方面与完全性无异。 不同之处在于外阴停留在青春期前、卵巢为双侧发育不全或一侧发育不全与对侧条索状。卵巢功能常早衰。 患者血雌二醇水平降低或正常。2 .卵睾性DSD参见前文”【46, XYDSD】”部分内容。3 .睾丸性DSD多由于含有SRF基因的丫染色体片段易位至X染色体或常染色体，S0X9增强子区域的 重复，或者R5-P07基因的重复等。患者染色体核型为46, XX,外生殖器有一定程度男性化，多介于两性 之间，性腺组织学检测可有局部生精细管结构的存在，提示原始性腺发育过程的异常，患者多无生育功能。(一)雄激素过剩1 .胎儿3p-g基类固醇脱氢酶2(HSD3B2)、21-轻化酶(CYP21A2)、P450氧化还原酹(POR)、3-轻化 酶(CYP11B1)异常，糖皮质激素受体突变。2 .胎儿胎盘芳香化酶（CYP19）缺陷，P450氧化还原酶（POR）缺陷。3 .母体雄激素多，如先天性肾上腺皮质增生症（参见本篇第四章第二节中的“七、先天性肾上腺皮质增 生症”）、孕妇患分泌雄激素的肿瘤（如黄体瘤）、摄入外源性雄激素、孕妇在胚胎分化早期服用过量雄激素。（三）其他1-泄殖腔畸形综合征又称一穴肛，较罕见。人在胚胎早期相当于胚胎第三周末，会形成泄殖腔，但在 胚胎七八周时，随着中间隔膜发育，形成正常的直肠和肛管、尿道，若为女性，阴道及女性外阴也将产生。 如果因发育异常，还停留在泄殖腔阶段，就会形成尿道、阴道、直肠共同开口一个腔孔的泄殖腔畸形。其 畸形严重程度主要视泌尿道、生殖道与直肠在腔内开口位置的高低而定。本综合征唯有手术治疗，因根治手术规模较大，除非有尿潴留和大便排出障碍（行膀胱造痿术或结肠造 痿术），手术可以安排在1岁以后实施。轻者可通过会阴部行肛门、尿道及阴道成形术；重者须经腹部和会 阴联合手术；近年来尚开展了腹腔镜手术。术后护理和随访很重要，如大、小便训练等。2 .副中肾管退化/发育不全综合征又称Mayer-Rokitan- sky-Kuster-Hauser综合征（MRKH综合征），副中肾 管发育障碍引起的先天性畸形，约占青春期原发性闭经的20%。患者染色体核型为46, XX,女性内分泌 化验结果多提示卵巢功能正常，有排卵，输卵管、卵巢及女性第二性征正常，主要异常表现为始基子宫或 无子宫、无阴道，其中，约30%患者还伴有肾畸形，约12%伴骨骼畸形。3 .子宫畸形青少年起病的成年型的糖尿病5型（M0DY5）,是一种常染色体显性遗传的糖尿病，与肝脏 肝细胞核因子-1B的突变有关，可伴有多种表型包括泌尿生殖器畸形，如肾脏、子宫畸形等。4 .阴道闭锁（McKusick-Kaufman syndrome, MKKS） MKKS 的特征是表现为多指（趾）畸形（polydactyly postaxial, PAP）、先天性心脏病和女性子宫阴道积水。由于母体雌激素的刺激和宫颈分泌物的积累引起阴 道和子宫扩张造成一个大的囊性腹部肿块，阴道发育不全，横向阴道黏膜。心脏畸形为心房间隔缺损，室 间隔缺损、主动脉小和左心室弹性低，法洛四联症。MKKS的诊断基于临床表现。女性5岁前无法诊断， 还需排除Bardel-Biedl缺乏综合征（BBS）。分子遗传学检测证实MKKS为染色体20Pl2的异常。5 .阴唇粘连阴唇粘连在幼女当中多见，偶尔发生在成人女性。推测相对雌激素水平低是易感原因，虽 然有时需要手术治疗，但局部使用雌激素软膏和按摩能在几周内成功解除阴唇粘连，成人女性阴唇粘连与 割礼、糖尿病、单纯疱疹病毒、疱疮、阴道炎有关。【性染色体异常的DSD性染色体异常的DSD参见本篇第八章第三节“先天性卵巢发育不全症”、第九章第二节“克兰费尔综 合征” O【性分化异常疾病的处理】这类患者必须及早进行针对病因的合理治疗，所以需要及早发现两性畸形并作出止确诊断。（一）仔细检查新生婴儿外阴有无两性畸形女婴有无阴蒂增大、大阴唇或腹股沟肿块、腹股沟疝；男婴有 无睾丸未降、尿道下裂、阴茎过大或过小。（-）染色体性别确定对上述外生殖器模糊的患儿须进行染色体核型、SRF基因检查。（三）社会性别确定对某些性分化异常患者的社会性别确定有时须待以时日，因要考虑青春期外生殖器的 发育和性成熟期性功能的趋向性和更好地适应社会生活的性别。(四)产前诊断和干预通过对绒毛取样后进行核型分析、分子遗传学检测可实现性分化异常的产前筛查, 尤其是先天性肾上腺皮质增生症。此外对这类患者的家庭成员建议进行心理健康评估，提供心理支持。对 先天性肾上腺皮质增生症患者应及早纠正其代谢异常以免引起女孩过度男性化或男孩停止生长(参见本篇 第四章第二节中的“七、先天性肾上腺皮质增生症” )0(五)矫正手术矫正手术应尽早进行，女性在2岁左右、男性在4岁左右进行，以免影响儿童性心理发 展。如果错过良好的矫正时期，已近青春期的患者其性别的确定需不违背其性心理。有时要根据外生殖器 而非染色体性别而定其性别，如完全性睾丸女性化患儿常当女孩抚养，其青春期不能出现男性化，必须及 早切除睾丸：如果女假两性畸形当男孩抚养，亦宜早切除卵巢。在矫治手术后应在青春期按性别予以必要的 性激索替代治疗;推荐阅读1. 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