肾病科肾脏疾病相关高尿酸血症诊疗规范2023版.docx

肾脏疾病相关高尿酸血症诊疗规范2023版慢性肾脏病（CKD）是产生继发性高尿酸血症的最常见病因,CKD患者高尿酸血症的患病率在40%70%。 与血尿酸正常人群相比，血尿酸水平男性M420|imol/L（ 7. Omg/dl）女性A360p.mol/L（6. Omg/dl）发生终末 期肾病的风险分别增加4倍和9倍。因此，高尿酸血症不仅是CKD发病的独立危险因素，也是促进其进展 的独立危险因素 飞【发病机制】（一）肾脏在血尿酸代谢中的重要作用人体内瞟吟来源有两种：内源性瞟吟来源于自身合成和核酸降 解（约600mg/d,占80%）,外源性瞟吟来自摄入瞟吟饮食（约lOOmg/d,占20%）,共700mg。在正常 状态下，其中2/3经肾脏排泄，1/3从肠道排泄，另有极少量由汗腺排泄。已知肾脏尿酸的代谢过程包括滤 过（肾小球100%滤过）一重吸收（98%在近端肾小管S1段重吸收）一分泌（50%在S2段分泌）一分泌后 重吸收（40%44%在S3段分泌后重吸收）四个步骤，最后6%-10%肾小球滤过的尿酸排出体外。高尿酸 血症的病因包括尿酸排泄减少、尿酸生成增加和混合型三大类。（二）肾脏疾病导致高尿酸血症发病机制肾小球和肾小管功能正常是保证尿酸排泄的重要条件，约90% 的高尿酸血症患者可能存在肾小球滤过和/或肾小管分泌功能障碍。CKD患者由于肾组织血管内皮受损， 组织缺血、缺氧，导致次黄瞟吟、瞟吟氧化酶表达增高使尿酸产生增多；局部或血乳酸水平增高、入球小 动脉收缩引起肾小球滤过率下降，尿酸排泄减少；利尿剂使用或者仔小管功能受损导致尿酸重:吸收及分泌 异常，均可导致血尿酸水平增高。多种单基因遗传病表现为遗传性肾脏尿酸排泄异常，基因多态性变异也与尿酸水平密切相关。最常见 的单基因遗传病为常染色体显性遗传的家族性青年型高尿酸血症性肾病（familial juvenile hyperuricemia nephropathy, FJHN ） 0 常染色体显性髓质囊性肾病（medullary cystic kidney disease, MCKD 是另一种 具有高尿酸血症和痛风临床表现的遗传性肾病，肾功能不全起病较FJHN晚，肾组织学检查示肾皮髓质和 髓质呈囊性变，并且髓质结缔组织增多。其他单基因遗传病还包括尿酸转运蛋白或其调控因子异常疾病（肾 性低尿酸血症1型和2型、假性甲状旁腺功能减退症1B型）、遗传性近端小管功能异常（范科尼综合征4 型.Fanconi-Bickel综合征）、其他水分子屏障疾病（Alstrom综合征），以及远端小管渗透压梯度异常疾病（高 尿酸血症、肺动脉高压、肾衰竭和代谢性碱中毒综合征），这些疾病均可导致尿尿酸排泄异常（表17-22-0-1 口。续表疾病(MIM)遗传方式致病基因基因位置突变蛋白临床表现尿酸排泄异常的机制RHUC2( 612076)常隐SLC2A94pl6. 1葡萄糖转运子9运动后急性肾衰竭，低尿尿酸重吸收转运障碍 酸血症PHPI B( 603233)常显STX1620ql3. 32突触融合蛋白16单纯肾脏甲状旁腺抵抗，尿酸转运子1活性降低， 低钙血症、高磷血症和外尿酸重吸收障碍 周血甲状旁腺激索水平升高；低尿酸血症FRTS4( 6160226)常显HNF4A20ql3. 12肝细胞核因子4a出生巨大儿合并高胰岛近端肾小管耀体功能障 素血症，青年发病近端肾碍小管整体功能障碍的糖尿病，近端肾小管病变；低尿酸血症FBS( 227810)常隐SLC2A23q26. 2葡萄糖转运子2糖原蓄积，近端肾小管病近端肾小管整体功能 变和肾脏高灌注;低尿酸障碍血症,ALMS (203800)常隐ALMS12pl3. 1Alstrom综合征蛋白1进行性视神经萎缩，感音肾脏纤毛发育异常，水分 神经性耳弯，扩张型心肌干屏障减弱病，高尿酸血症HUPRAS( 613845)常隐SARS219q 13.2线粒体丝氨酸IR-NA连接酹远端小管细胞内线粒体早产，肺动脉高压和发育功能障碍，Na'-K - 迟滞，远端肾小管疾病，ATP的活性降低 低镁、低钠、低容量、低氯性代谢性碱中毒，高尿酸血症注：MIM.人类孟德尔遗传疾病编码；HNFJL家族性青年型高尿酸血症性肾病I型：IINFJ2.家族性青年型高尿酸血症性肾病2型；RACD.肾囊肿糖 尿病综合征：MCKD.髓质囊性肾病：RHUCI.肾性低尿酸血症I型：RHUC2.肾性低尿酸血症2型：PHPIB.假性甲状旁腺功能减退症1B型；FRTS4.范科尼 综合征4型；FBS. Fanconi-Bickcl综合征：ALMS. Alstroni综合征：HUPRAS高尿酸血症、肺动脉高压、肾衰竭和代谢性碱中毒综合征。(三)高尿酸血症导致CKD进展的细胞生物学机制从病理生理机制上看，尿酸是一把“双刃剑”。生 理浓度的血尿酸是细胞外环境中有效的抗氧化剂，清除人体60%的自由基。但高血尿酸却是细胞内的促氧 化剂，通过诱导细胞的氧化应激导致线粒体功能失调、炎症反应和肾素-血管紧张素系统的活化等机制导 致内皮功能障碍、血管平滑肌细胞增殖、间质炎症浸润，进一步导致CKD肾小球硬化和间质纤维化。【诊断与分型】高尿酸血症是指在正常瞟吟饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸男性和绝经后女性420jjimo/L,非绝 经期女性360»mol/Lo根据严格限制瞟吟饮食5天后血尿酸和尿尿酸排泄情况，高尿酸血症分为排泄不良 型、生成过多型和混合型。尿尿酸排泄情况可用尿尿酸排泄率(urinary uric acid excretion, UEm)和尿酸排泄 分数(fractional excretion of uric acid, FEUA )两个指标来表示。I.排泄不良型 UEa<3 600p.mol 或 600mg/d,并且 FEua<5. 5%o2 .生成过多型UEl,a>3 600»mol或600mg/d,并且FEuaM5. 5%为尿酸生成增多型。3 .混合型UEm>3 600p, mol或600mg/d,并且FEua < 5. 5%为尿酸生成增多型。CKD患者一方面肾小球滤过率下降，导致肾脏滤过的尿酸减少；而另一方面CKD患者往往合并酸中毒, 竞争性抑制肾小管的尿酸排泄，导致血尿酸升高。故CKD时尿尿酸排泄情况多为排泄不良型。【治疗】(-)CKD非透析患者高尿酸血症的治疗1 .降尿酸药物治疗时机 无痛风患者在非药物治疗3个月后血尿酸M42()ULmo/L时，可给予降尿酸药物 治疗；痛风患者血尿酸M36Oj, mol/L,严重痛风患者血尿酸M 300 (jimol/L时。，应给予降尿酸药物治疗。2 .血尿酸控制靶目标根据目前已有临床依据，合并痛 风的CKD患者控制血尿酸<360jjLmol/L：合并 严重痛风的CKD患者(痛风石、慢性关节病变、痛风反复发作M2次/年)控制血尿酸<300|xmolZ/L；其他 CKD患者一般建议血尿酸<420|imol/L,不建议应用药物长期控制血尿酸< 180»mol/Lo3 .非药物治疗避免摄入高瞟吟食物如动物内脏、肉类、海鲜和豆类等；多饮水，保持每日尿量2 000ml以上；避 免饮酒及富含果糖的饮料；低盐饮食，规律锻炼。 全面筛查并积极控制高血压、糖尿病、高脂血症、肥 胖、冠心病、心力衰竭、外周动脉疾病及吸烟 等高尿酸血症危险因素工避免应用可升高血尿酸的药物，包括廛嗪类和祥利尿齐U、某曲抗结核药、小剂量水杨酸类药物、某 些降糖药(磺酰类和双肌类降糖药)、含有乙醇的药物、左旋多巴、环抱素A、他克莫司等。(4)适当碱化尿液，尿pH为6. 2-6. 8有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出，尿pH>7.0易形成草酸钙及 其他种类结石，因此碱化尿液过程中要密切监测尿液pH并及时调整用药方案。常用药物包括碳酸氢钠、 枸椽酸及其钠钾合剂等。4 .降尿酸药物治疗抑制尿酸生成的药物：通过抑制瞟吟分解代谢的关键酶，从而抑制尿酸合成。目前临床最常用的为 黄瞟吟氧化陋(XO)抑制剂，常用药物如下：别瞟醇：别瞟醇及其活性代谢产物矜膘吟醇分别与次黄瞟吟 和黄瞟吟竞争性与XO结合，从而抑制尿酸合成，但仅对还原型XO有效。成人初始剂量每次100mg,逐 渐增加剂量使血尿酸达标，GFR<60nJ/(min 1.73m2),别瞟醇推荐剂量为5(M00mg/d, GFR<15ml/(min L73m2)时禁用。别瞟醇活性产物轻瞟吟醇通过肾脏排泄，在肾功能减退可出现积聚，增加过敏反应风险, 建议用药前检测HLA-B5801基因。若在根据eGFR调整的合适剂量下血尿酸无法达标，应改用非布可他或 联合使用促尿酸排泄药物。非布司他：此药为非瞟吟类黄瞟吟氧化酶高选择性抑制剂，对还原型和氧化 型XO均有显著的抑制作用。作用时间较长，适合每天一次用药；49%通过肾脏排泄，45%通过粪便排泄, 属于双通道排泄药物，因此GFRM30ml/(min 1.73m?)患者无需调整剂量。推荐起 始齐IJ量为2070mg/d,如 果24周后血尿酸没有达标，剂量递增20mg/d.当目标低于靶目标60P.mol/L,可以酌情递减20mg/d0可用 于别瞟醇过敏或HLA-B580基因阳性或治疗不缓解的CKD患者，严重肝功能损害者慎用，注意个别患者也 可发生过敏反应。促进尿酸排泄的药物：抑制尿酸盐在肾小管的主动重吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低血尿酸的 浓度。代表药物为苯漠马隆。该药为非选择性抑制尿酸盐阴离子转运体(URAT1)和葡萄糖转运蛋白9(GLUT9) 活性。肾功能正常起始剂量为50lOOmg/d, eGFR为3060ml/( min-1.73m2)者推荐起始剂量为50mg心 严重肾功能损害者门eGFR<30ml/(min-1.73血2)口和患有严重肾结石患者禁用。治疗期间需增加饮水(2 000ml/d以上)以增加尿量促进尿酸排泄；同时使用碱化尿液药物，治疗过程中要定期随访尿pH和泌尿系统 超声。新型降尿酸药物：托匹司他：与非布司他结合位点相同，通过高选择性抑制氧化型和还原型XO, 减少尿酸生成。该药100%从肝脏代谢，代谢产物从胆汁排出，肾脏安全性高。成人起始剂量为20m/d,最 大剂量为80mg/d、2次/d。促进尿酸分解药物：尿酸氧化酶可催化尿酸分解为分子量更小、水溶性更高 的尿囊素，从而降低血尿酸水平。代表药物主要包括拉布立陶和培戈洛海，可以作为常规治疗无效患者的 二线药物。(4)其他具有降尿酸作用的药物：氯沙坦：可通过抑制URAT1活性促进尿酸排泄，可以降低CKD患 者尿酸水平并延缓肾病进展；钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)：目前上市药物卡格列净、达格列净、 恩格列净均有不同程度降尿酸作用，适用于对于2型糖尿病合并DKD患者。联合治疗：如果单药治疗不能使血尿酸水平达标，则可以考虑联合治疗。5 . CKD患者急性痛风发作CKD患者急性痛风发作时已在服用降尿酸药物治疗者无需停药，尚未服降尿 酸药物者需等待痛风缓解后再给予降尿酸药物治疗。(I)糖皮质激素：糖皮质激素是治疗CKD患者急性痛风发作的有效药物。单关节急性发作，可行关节 内注射糖皮质激素，以减少药物的全身反应；对于多关节或严重的急性发作时可使用泼尼松2M30mg/d 口 服，至发作开始缓解后逐渐减量，一般使用710天减停。(2)秋水仙碱：在痛风发作初始24小时内，若45ml/minW cGFR60ml/min时，首剂0. 5mg, 68小时 给予0.25mg/次，第200.25mg,之后每2日0.25mg至痛风症状减轻。30ml/minWeGFR<45ml/min减量50% , eGFR<30mI/min 避免使用。(3)非笛体抗炎药(NSAIDs)：不作为治疗CKD急性痛风发作的首选药物。(-)血液透析患者的高尿酸血症和痛风的治疗1 .降尿酸药物治疗时机和血尿酸控制靶目标血液透析患者的血尿酸水平存在周期性变化，单次透析后下 降60%以±0 一般认为非糖尿病肾病、高龄、营养不良的血液透析患者，透析前血尿酸3=540p, mol/L时 可给予降尿酸药物治疗，合并痛风患者的治疗时机和血尿酸控制靶目标参考CKD非透析患者。2 .治疗原则包括：生活方式及饮食结构调整参考CKD非透析患者；保证透析充分性可有效降低血 尿酸，每周透析3次者单室尿素清除指数(spKt/V)>L4o3 .降尿酸药物治疗血液透析患者因肾小球滤过率降低促尿酸申药物常无效，需使用其他作用机制降尿 酸药物。别瞟醇：起始剂量为隔天用lOOmg,透析后使用。若尿酸不达标，应每25周增加50mg,同 时监测透析前血清尿酸浓度。非布司他：建议血液透析患者非布司他初始剂量为510m附d, 2周后复查血尿酸水平调整剂量，一般最大剂量为40mg/d,对于不达标者应注意严格控制饮 食，增加透析充分性。透析患者使用培戈洛酶同肾功能正常者，推荐剂量为每2周静脉 注射培戈洛酶8mg。血液透析患者禁用苯漠马隆、丙磺舒、柳氮磺毗呢。4 .痛风发作时药物使用包括：秋水仙碱不能被透析滤过，推荐血透患者使用秋水 仙碱剂最为0. 3mg/次，每周2次，并严密监测。血液透析患者可以低剂量使用NSAIDs 治疗痛风发作。糖皮质激素剂量为0.5mg/(kg-d),并快速减量。(三)腹膜透析患者高尿酸血症的治疗I.降尿酸药物治疗时机和血尿酸控制靶目标对于合并高尿酸血症的腹膜透析患者，治 疗时机为男性口420(山由0人，女性口360(而。1人,人痛风患者的治疗时机和血尿酸控制靶目标 参考CKD非透析患者。5 .生活方式及饮食结构调整参考CKD非透析患者。6 .提高腹膜透析充分性透析充分性标准为每周尿素KUVML7,每周肌酹清除率P50L/1. 73m2 o7 .药物治疗药物选择基本同血液透析。(四)肾移植患者高尿酸血症的治疗肾移植后可发生尿酸排泄减少引发高尿酸血症和痛 风性关节炎，尤其使用环抱素A抗排异者。肾移植患者痛风急性发作一线治疗首选口服 糖皮质激素，治疗方案为泼尼松3040mg/d,连用5天。如果糖皮质激素不耐受或有禁忌， 可以选择低剂最秋水仙碱和NSAlDso我们建议在痛风发作初始24小时内行秋水仙碱0. 5mg/d治疗，且至少3天内不重复使用。肾移植患者长期使用降尿酸药物时应注意：因 硫哩瞟吟代谢过程中将6-疏瞟吟转化为6-硫豚酸需要黄瞟吟氧化参与，因此使用硫哩 瞟吟者应避免使用别瞟醉和非布可他等黄噂吟氧化酶抑制齐从而避免6-硫豚酸累积导致 严重的骨髓毒性的发生。对于需要使用黄瞟吟氧化酶抑制剂治疗痛风的患者，推荐使用 吗替麦考酚酯替代硫哩瞟吟抗器官排异。使用别瞟醉时，应根据血清尿酸水平和肌酎水平 对别瞟醇进行剂量调整，将尿酸水平维持在360p, mol/L(6mg/dl)以下。对肾功能正常或 接近正常的肾移植患者，可考虑使用促尿酸排泄药物或氯沙坦联合用药。(Jl)急性肾损伤高尿酸血症的治疗高尿酸血症是手术后和造影剂所致急性肾损伤的危 险因素，建议男性和绝经后女性血尿酸浓度高于420jxmol/L或者非绝经期女性高于 SSO八mol/L时，在心血管手术或使用造影剂前将血尿酸浓度降至正常水平。此外，由于急 性肾损伤患者容易合并容量过负荷，对于少尿或无尿的急性肾损伤患者，水化和碱化尿液 需谨慎。推荐阅读中国医师协会肾脏内科医师分会.中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南(2017 版)J.中华医学杂志，2017, 97(25)： 1927-1936.