肾病科副蛋白相关肾脏病诊疗规范2023版.docx

副蛋白相关肾脏病诊疗规范2023版副蛋白相关肾脏病是指浆细胞或B细胞异常生成的副蛋白引起的肾脏疾病。副蛋白类 型有：轻链、重链、免疫球蛋白，以及轻、重链的淀粉样变蛋白等。病因按照细胞克隆性 增生程度，分为达到恶性血液病标准的（多发性骨髓瘤、瓦氏巨球蛋白血症等）和未达到 恶性标准的（冒烟型骨髓瘤、冒烟型瓦氏巨球 蛋白血症等）两大类。后者又称有肾脏意义 的单克隆免疫球蛋 白病（monoclonal gammopathy of renal significance, MGRS ）。副蛋白相关肾脏病根据病理免疫荧光表现，分为有或无单克隆副蛋白沉积两大类。前 者根据其沉积物的超微结构，乂可分为有序沉积和无序沉积。有序沉积包括纤维丝样沉积 （轻、重链淀粉样变，纤维样肾小球病）、微管样沉积（免疫触须样仔小球病、I型和n 型冷球蛋白血症肾损害）、结晶体或包涵体样沉积（轻链近段肾小管病、晶体储积性组织细 胞病、晶体型冷球蛋白肾损害）：无序沉积（指呈点状、颗粒状沉积）包括单克隆免疫球 蛋白沉积病、增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积以及少见的疾病（如单克隆免疫 球蛋白相关的抗肾小球基底膜病、膜性肾病等）。肾脏病理无单克隆副蛋白沉积的，其发病 机制主要是单克隆免疫球蛋白引起的补体调节异常，包括单克隆免疫球蛋白相关的C3肾 病、单克隆免疫球蛋白相关的血栓性微血管病。一、单克隆免疫球蛋白沉积病单克隆免疫球蛋白沉积病（monoclonal immunoglobulin deposit disease, MIDD）分为三 个亚型：最常见的是轻链沉积病（light chain deposition disease, LCDD）,沉积物是单克隆 的轻链（92%是K型，且大多是VkIV亚型）；重链沉枳病（heavy chain deposition disease, HCDD）,沉积物是单克隆的重链（缺乏第一恒定区的7重链）；轻重链沉积病（light and heavy chain deposition disease, LHCDD）,沉积物是单克隆的轻、重链。MIDD几乎所有 患者血清游离轻链比例异常，73%患者血清蛋白电泳发现M蛋白。LCDD常见病因为多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。临床表现为不同程度的蛋白尿，伴/不伴 镜下血尿，偶有肉眼血尿。半数患者出现慢性间质性肾炎的表现。血、尿中发现游离的轻 链蛋白。尿本周蛋白阳性。几乎诊断时就出现肾衰竭。合并轻链管型肾病者，常表现为急 性肾损伤。肾脏病理：光镜：肾小球系膜呈均一的结节状硬化，PAS染色强阳性，银染弱阳性， 刚果红染色阴性。有肾小管损伤、菱缩，肾小管基底膜增厚、皱缩、分层，其外缘有PAS 阳性、嗜伊红、折光的缎带状沉积物。肾间质不同程度纤维化，可伴单个核细胞浸润。小 动脉壁增厚，基底膜外PAS阳性物沉积。免疫荧光：抗轻链抗体染色见单克隆轻链沉积 于肾小球系膜结节、基底膜、鲍曼囊壁；而肾小管基底膜外呈强阳性、光滑线样 沉积。 电镜：点状、颗粒状电子致密物沉积于肾小球系膜结节、基底腴、鲍曼囊壁、肾小管基底 膜、小血管壁。鉴别诊断：首先，本病要同轻链型肾淀粉样病变鉴别。后者的轻链以八为主，病理上 沉积物刚果红染色阳性，偏振光镜下呈绿色双折光，电镜下沉积物呈细纤维结构。其次， 要同糠尿病肾病的kimmelstiel-wilson结节鉴别。后者结节大小不一，PAS染色较弱，银 染更强，抗轻链染色阴性，入球小动脉壁透明样变，肾小球见微血管瘤。治疗主要控制原发病。二、增生性肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积(proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits, PGN- MID)是肾小球呈增生性改变，且有单克隆免 疫球蛋白沉积，常为能固定补体的单克隆IgG3x03/4以上的患者有血尿，半数以上呈肾病综合征范围的蛋白尿，2/3以上肾功能不全。 仅1/3患者血中可测得单克隆免疫球蛋白。1/3患者可完全或部分缓解，1/3患者呈慢性肾 脏病，1/5患者进入终末期肾病。病理表现：光镜：主要表现为膜增生性病变，肾小球基底膜双轨征，偶有系膜增生。 罕见呈膜性病变。免疫荧光：单克隆IgG于系膜、毛细血管壁不规则、粗颗粒状沉积， 最常见为K型的IgG3,其次为K型的IgGl。与之相关的，可见C3沉积，也可见Clq。球 外无IgG沉积,电镜：系膜与内皮下见电子致密物无序沉积，通常与免疫复合物沉积的 特征类似。肾小管基底膜无沉积物。治疗：如果检测到浆细胞的克隆性增生，可选硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松的联合 方案；如果检测到B细胞的克隆性增生，可选利妥昔单抗、环磷酰胺、地塞米松的联合方 案。如果没有检测到细胞克隆性增生，但是血液或尿液，以及肾脏中发现单克隆免疫球蛋 白：如果是IgM,因为多系CD20阳性细胞生成的，可选利妥昔单抗，或利妥昔单抗联合 环磷酰胺、地塞米松，或利妥昔单抗联合苯达莫司汀(bendamustine)；如果不是IgM, 那么其生成细胞可能是B细胞或浆细胞，可在试用利妥昔单抗无效后,选用抗浆细胞治疗。如果没有检测到细胞克隆性增生，血液或尿液无单克隆免疫球蛋白，仅肾脏中发现单 克隆免疫球蛋白：肾功能正常和尿蛋白小于lg/d:选肾素血管紧张素系统阻断剂。肾 功能进展和尿蛋白大于lg/d ：肾脏沉积的是IgM,选利妥昔单抗：肾脏沉积的是非IgM, 先试用利妥昔单抗，无效则换用抗浆细胞治疗。三、冷球蛋白血症肾脏损害冷球蛋白血症分为三种类型：I型冷球蛋白是单克隆性 的，常见于多发性骨髓瘤。II 型冷球蛋白含有多克隆IgG和单克隆IgM, 95%由丙型肝炎病毒引起。HI型是冷球蛋白含 有多克隆IgG和多克隆IgM。近半数为丙型肝炎病毒引起，其他为自身免疫病、恶性淋巴 增殖性疾病。冷球蛋白可导致高黏滞血症，或在寒冷刺激下凝固，引发血管炎性病变；也可同相应 抗原（如IgG-HCV）形成免疫复合物而致病。临床上多见于中年女性，以全身性、反更发作性、感染性血管炎为特点。以皮肤紫瘢、 乏力、关节炎为典型三联征。遇冷皮肤出现紫瘢和寒冷性尊麻疹最常见。25% 50%患者 合并肾脏损害，常在全身病变4年后出现，有蛋白尿、镜下血尿、高血压，轻、中度肾功 能减退。肾脏病理：光镜：系膜增生，毛细血管内增生。毛细血管祥内见冷球蛋白组成的栓 子，内皮下见大量沉积物，苏木精-伊红染色（又称HE染色）时为嗜伊红性，过碘酸希夫 （periodic acid Schiff, PAS）反应呈阳性，Masson染色为红色，非嗜银，刚果红染色呈阴 性。基底腴呈双轨样增厚。30%可见中、小动脉肉芽肿性血管炎。免疫荧光：可见毛细 血管祥腊肠样沉积物的成分通常是轻链，呈单克隆性的IgM与C3,可伴补体C4、Clq。 电镜：系膜、内皮下可见电子致密物。内皮下沉积物量大时形成新基底膜，产生双轨征。 沉积物可呈直径约30nm的管状结构，或呈束状曲线样，横切面则呈轮状改变，毛细血管 内出现含有大吞噬性溶酶体的单核细胞。肾脏病治疗：丙型肝炎病毒引起的，用无干扰素的直接抗病毒方案。对存在危及生命 的快速进展性并发症（如冷球蛋白血症相关的高黏滞综合征、皮肤血管炎引起的难治性溃 疡、冷球蛋白比容超过10%的肾小球肾炎），无论丙型肝炎是否活动，都应采用血浆置换 联合大剂量激素和利妥昔单抗（或环磷酰胺）。病情控制后，续予抗丙型肝炎病毒治疗。如 果是乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）引起的，需在免疫抑制治疗前或同时抗病毒治疗。