内分泌科下丘脑-垂体性闭经诊疗规范2023版.docx

下丘脑-垂体性闭经诊疗规范2023版正常月经由中枢神经系统、下丘脑-腺垂体-卵巢之间相互调节而控制。任何因素直接 或间接影响下丘脑-垂体功能，导致下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH),以及腺垂体 分泌促性腺激素(GnH)的功能低下或紊乱，从而影响卵巢功能引起停经6个月以上的闭经 时，称为卜丘脑-垂体性闭经(hypotha- lamic-pituitary amenorrhea) o【病因、发病机制与临床表现】(一)下丘脑性闭经1 .功能性下丘脑性闭经(functional hypothalamic amenorrhea, FHA)为最常见的下丘脑 性闭经的原因，影像学上无异常，常因紧张、恐惧、忧虑、环境改变、地区迁移、显著或 快速体重下降、剧烈运动及寒冷刺激等导致下丘脑功能紊乱。功能性下丘脑性闭经主要包 括三种类型：应激相关、运动相关和体重下降相关，三种类型可同时存在。功能性下丘脑 性闭经者GnRH释放频率及幅度卜降，同时伴有卜丘脑-垂体-肾上腺轴活动增加和下丘脑 -垂体-甲状腺轴功能异常(常表现为低T3综合征)，以及能量缺乏。瘦素可诱发部分患者 GnRH脉冲式分泌，恢复其月经周期。环境物质，如双酚A、多氯联苯等可影响下丘脑 GnRH分泌和Kisspeptin系统，导致下丘脑性闭经。2 .颅内器质性病变肿瘤如催乳素瘤、颅咽管瘤等：先天性畸形(错构瘤)；炎症；结节 病、黄色瘤及组织细胞病等；血管性损害；创伤、变性、吓咻病、Wernicke综合征；以上 病变均可导致下丘脑功能紊乱而致闭经。Kallmann综合征为遗传性疾病，表现为低促性 腺激素、低性腺激素及嗅觉障碍。3 .慢性消耗性疾病如慢性肝肾疾病、结核病、神经性厌食等引起的营养不良，可影响 GnRH和GnH的合成与分泌而 致闭经。4 .药物影响避孕药可抑制GnRH导致闭经。抗精神病 药物和抗抑郁药物可阻断多巴胺 受体而升高催乳素水平，导致闭经和溢乳。阿片类药物、乙醇可抑制GnRH,抗癫痫药物 丙戊酸钠可导致卵巢多囊样改变和闭经。5 .多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)主 要由于下游性激素对下丘脑- 垂体反馈异常、胰岛素抵抗、高雄激素状态所致闭经或月经稀发。多见于年轻妇女，有闭 经、不育、多毛、肥胖及卵巢呈多囊性增大等表现。6 .其他内分泌疾病的影响如甲状腺功能减退或亢进、仔上腺皮质功能减退或亢进、 高催乳素（PRL）血症及糖尿病等，都能干扰下丘脑-垂体-卵巢轴功能而致闭经。先天性肾上 腺皮质增生症因雄性激素增多引起闭经。（一）垂体性闭经由于垂体器质性病变或功能失调，影响GnH的分泌，从而影响卵巢功 能引起闭经。1 .垂体受损垂体瘤、垂体放疗或手术、脑外伤、颅内炎症 等可压迫或破坏具有分泌GnH 功能的细胞；希恩综合征（Sheehan syndrome）系产后大出血造成腺垂体缺血坏死,上述情况 使垂体GnH分泌减少而导致闭经。2 .原发性垂体促性腺功能低下此病罕见，表现为单一性的促性腺激素缺乏，病因不明。 主要症状为原发性闭经，性腺、生殖器官和第二性征不发育，血FSH、LH和雌激素水平低 下。【诊断与鉴别诊断】（一）详细病史通过病史和检查首先摒除生理性闭经或生殖器宜病变。进一步了解闭经前 是否有环境变迁,精神创伤，慢性疾病，应用避孕药及有关镇静剂和抗交感神经药物，视力、 视野改变，头痛，体重改变及其他内分泌腺瘤的特征。（一）辅助诊断1-功能试验（1）孕激素试验：口服甲鞋孕酮10mg/d,连用810天后 停药，停药后37天内有阴 道出血者为阳性，提示下生殖道通畅，内膜已经雌激素刺激增生，为1度闭经；若停药后 无阴道出血者为阴性,在排除妊娠后，提示下生殖道或子宫异常或体内的雌激素水平低下。 雌、孕激素试验：用于孕激素试验阴性的患者。口服戊酸雌二醇24mg/d或结合 雌激素0.6251.25mg,连用2030天，然后加服甲轻孕酮10mg/d,停药后37天内有阴 道出血者为阳性，提示子宫内膜反应正常，为n度闭经；无阴道出血者为阴性，提示病变 部位在子宫。I度和II度闭经都有可能是下丘脑或垂体性闭经,确诊还需要一系列各种激素的检测。3 .卵巢功能的测定基础体温、子宫颈黏液检查、阴道脱落细胞涂片，测定血、尿中雌 激素和孕激素水平、抗米勒管激素（AMH）等。4 .垂体功能测定使用雌、孕激素的患者需停药至少2周后检测。临床上FSH增高的 意义较大，如血FSH高于40IU/L （相隔1个月，两次以上测定）提示病变在卵巢，FSH高于 20IU/L,提示卵巢功能减退。如LH低于5IU/L表示促性腺激素功能不足，提示病因在中 枢。测定PRL可明确是否有高催 乳素血症。5 .促性腺激素释放激素（GnRH）兴奋试验如LH较基础值上升23倍或升高10IU/L、FSH上升1. 52倍或增加2IU/L,说明垂体功能正常而病因在下丘脑。基数低、反应差或 无反应者，病因在垂体。垂体在长期抑制状态下可出现惰性反应，须重复试验，经多次试 验均无反应时，才有较大的临床意义。6 .其他诊断措施垂体磁共振检查可摒除垂体肿瘤及其他鞍区疾病；此外还应测定24 小时尿游离皮质醇、血皮质醇、甲状腺功能、睾酮、硫酸脱氢表雄酮、17-瓮孕酮等，以除 外相关疾病引起的闭经。腹腔镜检查，可直接观察子宫和卵巢的形态，必要时卵巢活检可 协助诊断。一些致病基因明确的下丘脑垂体病变导致的闭经还可行基因检测，如 KAL-1.GPR54 等。【治疗】（一）病因治疗精神、神经因素所致，须进行心理干预、疏导；治疗慢性疾病，增加营养； 药物所致闭经者在条件允许的情况下停用相关药物；下丘脑-垂体肿瘤引起的闭经，应酌情 手术。（一）内分泌治疗1 .雌孕激素药物治疗（1）雌孕激素人工周期疗法：戊酸雌二醇Img 口服每天一次，共1022天。最后710 天每天加用甲轻孕酮（安宫 黄体酮）10mg 口服，停药后来月经,并于月经的第5天重复上述 用药。适用于不需生育的II度闭经患者，以维持健康的生理需要。戊酸雌二醇2mg/d 口 服，一个周期共21天。最后7 1（）天每天加用甲龛孕胴lOmg 口服，停药后来月经，并于 月经的第5天重复上述用药。适用于有生育需要的患者，为维持子宫发育的受孕准备。（2）单用孕激素：I度闭经患者每隔3040天肌内注射 黄体酮，每天20mg,共5天；或 口服甲轻孕酮，每天10mg,共10天。避孕药疗法：可以使用复方口服避孕药（雌孕激素合齐IJ）周期性治疗，36周期为一 个疗程。特别适用于多囊卵巢综合征患者或胰岛素抵抗的高雄激素血症患者。2 .氯米芬（克罗米芬）氯米芬为62%顺式和38%反式两种异构体的消旋混合物，顺式具 较强抗雌激素效应，反式具较强雌激素活性。其在下丘脑部位阻断内源性雌激素的负反馈 作用，使GnRH分泌增加，促FSH分泌而促使卵泡发育、成熟和排卵，其主要对象为具有 一定雌激素水平的无排卵患者。于月经或撤药性出血的第5天开始，每天口服50mg,共5 天，一般在停药后7天出现排卵前的中期LH、FSH峰。若出现排卵，则下一周期剂量不 变，连续应用3个周期，若为生育，可连续使用68个周期。若无排卵则下一周期每天增 加50mg (即100mg/d),连服5天。每一周期如此递增，宜.至200250mg/4)3 .垂体促性腺激素(GnH)疗法适用于垂体促性腺激素功能低下的闭经。首先用促使卵 泡生长发育的制剂人类绝经期促性腺激素(HMG),剂量从每天75150IU开始，35天 后按E2水平(或宫颈评分)或卵泡启动情况调整用量。若E2未倍增，可增加50%-100% 的剂品；若有效应按原剂量继续使用” 一般为7-14天，待卵泡接近成熟水平时用人绒毛膜 促性腺激 素(HCG),肌内注射5 000-10 000IU以促排卵。4 .性腺激素释放激素(GnRH)或性腺激素释放激素类似物(GnRHa)是下丘脑病变导致的GnRH不足闭经者的首选药物，使用脉冲微泵设备皮 下给药，GnRH 5|xg/90minGnRHal|xg/90min 一次，以促使下丘脑-垂体-卵巢(H-P-O)轴功能的正常运转，以恢复月 经和排卵。5 .甲状腺激素、肾上腺皮质激素及性激素替代疗法适用丁腺垂体功能衰退引起的多 腺体功能减退者。(三) 澳隐亭(bromocryptine)适用于存在高催乳素血 症患者，起始剂量为0.625-1. 25mg,每天一次，逐渐加量至最低有效剂量维持，通常为2. 515mg,能抑制PRL的分泌， 恢复卵巢功能。(四) 手术和放射疗法适用于下丘脑和垂体肿瘤。(五)关注并发症功能性下丘脑性闭经患者峰值骨量和骨密度降低,骨折风险增加, 闭经6个月及以上的患者建议检查骨密度。此外，这些患者心血管并发症、抑郁和焦虑风 险增力口，在诊疗过程中需进行相应评估和干预。推荐阅读CATHERINE M G, KATHRYN EA, SARAH L B, et al. Functional hypotha- lamic amenorrhea： an endocrine society clinical practice guideline J . Clin Endocrinol Metab, 2017, 102 (5) ： 1413-1439.