儿科学-杨速飞-巨幼红细胞贫血.ppt

巨幼细胞性贫血巨幼细胞性贫血Megaloblastic Anemia马志贵马志贵,儿科学儿科学教授教授四川大学华西第二医院儿童血液肿瘤科四川大学华西第二医院儿童血液肿瘤科血液的构成血液的构成-模式图模式图血液有形成分血浆；凝血因子和抗体RBCWBCPt (100-300)109/l 男性：400-500万/立方毫米女性：350-500万/立方毫米粒细胞无粒细胞中性粒细胞：50-70%嗜酸性粒细胞：0.5-5%嗜碱性粒细胞：0-0.75%淋巴细胞：20-40%单核细胞：1-8%血细胞生成血细胞生成-模式图模式图 增殖分化造血的过程造血的过程-模式图模式图贫血贫血 (Anemia)(Anemia)Anemia=Bloodlessness,指血液的缺乏（字面上）指单位容积外周血中红细胞（RBC）总数，或血红蛋白（Hb）浓度，或RBC压积低于正常值下限WHO：单位容积外周血中Hb量低于正常参考值的95%作为贫血的诊断标准贫血的诊断标准（我国）贫血的诊断标准（我国）血血红红蛋白（蛋白（Hb)Hb)量量：新生儿（14天）：145g/L 6月6 岁：110g/L 6岁14岁：120g/L 海拔每升高1000米，相应诊断标注中的Hb 4%-全国新生儿会议，1982年贫血的分类贫血的分类根据贫血的严重程度：轻度Hb（90110g/L，中度(6090g/L)和重度(60g/L)。根据红细胞的大小：正细胞性，小细胞性（单纯性和低色素性），和大细胞性根据贫血的病因：红细胞生成不足和红细胞破坏增加或丢失过多与红细胞相关的几个指标与红细胞相关的几个指标MCV：Mean Corpuscular Volume,平均红细胞容积（fl)MCH:Mean Corpuscular Hemoglobin,平均红细胞血红蛋白含量,MCH=每升血液中血红蛋白浓度(g)1012/每升血液中红细胞个数 MCHC:Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration,平均RBC血红蛋白浓度,MCHC=每升血液中血红蛋白浓度（g）/每升血液中红细胞比容铁代谢的几个指标铁代谢的几个指标SI，Serum Iron,血清铁，指血清中的游离的铁,是转铁蛋白(Transferrin)和铁核心Fe3+形成的复合物 SF，Serum Ferritin,血清铁蛋白,简称铁蛋白。是去铁蛋白(apoferritin)和铁核心Fe3+形成的复合物 TIBC，Total Iron Binding Capacity，总铁结合力。是指每升血清中的转铁蛋白所能结合的最大铁量，实际反映转铁蛋白的水平。TS，Transferrin Saturation血清转铁蛋白饱和度，指血清铁与转铁蛋白结合能力的比值，即血清铁除以总铁结合力的百分比。贫血的临床表现贫血的临床表现缺铁性贫血缺铁性贫血由于铁摄入或者吸收障碍，体内需求增加，或者丢失过多而引起的体内铁供应不足导致红细胞内的血红蛋白(Hb)合成障碍形态学上表现为小细胞低色素性贫血是各年龄组，尤其是儿童贫血的主要原因正常外周血正常外周血RBCRBC形态形态RBCs:central pallor about 1/3 the size of the RBC;minimal size and shape variations.IDA:RBCIDA:RBC呈小细胞低色素呈小细胞低色素RBCs：体积减小，中央淡染区扩大体积减小，中央淡染区扩大缺铁性贫血的诊断依据缺铁性贫血的诊断依据血象：小细胞低色素性贫血（MCV80Fl)铁代谢指标：SI，SF，TIBC，TS 其他：喂养不当史，铁吸收障碍，失血史（包括寄生虫感染）定义和基本概念(definition basic concepts)叶酸和维生素B12代谢(metaboism of folic acid cobalamin)病因和发病机制(etiology pathogenesis)诊断(diagnosis)治疗(treatment)巨幼细胞性贫血：内容巨幼细胞性贫血：内容介介绍绍 定定义义和基本概念和基本概念巨幼细胞性贫血是指红细胞以“巨幼样变”(megaloblastic transformation)为共同形态学特征的一组贫血，是临床上大细胞贫血(macrocytic anemia)的最常见类型DNA生物合成和细胞分裂障碍：病理生理关键环节，细胞核Hb生物合成：相对正常，细胞浆核浆发育不同步(nuclear-cytoplasmic dyssynchronization)：细胞核发育和成熟落后为巨幼样变的基础，可同时累及三系细胞叶酸、维生素B12缺乏或代谢障碍：最常见病因巨幼细胞贫血为造血系统表现，尚可出现神经精神等其他表现叶酸和维生素叶酸和维生素B B1212代谢代谢叶酸(folic acid,folate)(pterolylpolyglutamates PteGlus)和VitB12均为水溶性B族维生素与胸腺嘧啶脱氧核苷(thymidine)(DNA合成)和蛋氨酸生物合成密切相关，具有极为重要的生物学功能VitB12即钴胺素(cobalamin)，包括5-脱氧腺苷钴胺素(5-deoxyladenosyl-Clb)、甲基钴胺素(methyl-Clb)、羟钴胺素(hydroxo-Clb)三种天然形式，以及氰钴胺维生素(cyano-Clb)。钴胺素是人体唯一储存的水溶性Vitamin年龄Folic acidVitamin B120-6 months650.47-12 months800.51-3 yrs1500.94-8 yrs2001.29-13 yrs3001.814-18 yrs4002.419 yrs4002.4Pregnant women6002.6Lactating women5002.8VitB12需求量1 g/d，食物含量20-30 g/d，每日摄入量2-3 g/d叶酸、叶酸、VitBVitB1212每日推荐每日推荐摄摄入量入量(g/d)叶酸和叶酸和VitB12代代谢谢的比的比较较叶酸VitB12理化性质水溶性B族维生素水溶性B族维生素食物来源绿色蔬菜、水果和豆类禽蛋、乳类、猪牛肉和鱼水溶性yesyes储存量和部位肝脏，约7mg(5-10mg)3mg(2-5mg)，肝脏肠道吸收部位十二指肠和空肠回肠代谢功能一碳基团转运DNA和蛋氨酸合成机体储存量45月所需212年所需Dietary deficiency常见少见巨幼细胞贫血yesyes神经精神症状noyes叶酸和叶酸和VitBVitB1212代代谢谢的来源的来源叶酸主要来源于绿色蔬菜、肝脏和肉类。每日需要量200400g，每日更新率（turn-over rate）2%4%。单纯停止摄入数月后即可发生缺乏VitB12只能由微生物合成，因此主要来源于动物性食物(肉类、禽蛋和乳汁品)，每日需要量13g，每日更新率（turn-over rate）仅0.03%0.06%。单纯停止摄入数年才会发生缺乏叶酸摄取和吸收主要是一个受体介导的过程，肠道吸收过程远较VitB12简单食物中的叶酸多谷氨酸首先被水解为单体，主要经十二指肠和小肠近端叶酸受体叶酸受体(转运蛋白)吸收入血，转运至肝脏，并代谢为5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate,5-MTHF)。遗传性叶酸受体/转运蛋白缺乏导致“遗传性叶酸吸收异常”(hereditary folate malabsorption,HFM)，但极为罕见。甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和谷氨酸亚胺甲基转移酶(glutamate formiminotransferase)缺乏也可导致先天性叶酸代谢异常叶酸吸收和转运叶酸吸收和转运食物Cbl进入胃腔与动物性蛋白结合胃蛋白酶和胃酸促进Cbl游离与壁细胞和唾液腺细胞分泌的R蛋白结合十二指肠中胰酶降解Cbl-R蛋白复合物，释放出Cbl与内因子(intrinsic factor,IF)结合在回肠远端，Cbl-IF与粘膜细胞表面受体cubilin结合，进入细胞与氰钴胺转运蛋白(transcobalamin,TC)结合，最终经门脉系统吸收入血将Cbl转运至各组织细胞。Cbl-TC复合体经内吞方式进入细胞，最终酶解代谢为两种活性成分甲基氰钴胺（methylcobalamin）和腺苷氰钴胺（adenosylcobalamin）钴胺素吸收和转运钴胺素吸收和转运巨幼细胞性贫血的发病机制巨幼细胞性贫血的发病机制叶酸 四氢叶酸合成DNA 胞核 HB合成正常 胞浆叶酸还原酶VB12催化核发育落后胞浆胞体大、核分叶过多VB12N髓鞘中脂蛋 周围N变性N精神症状白形成有关胃肠道粘膜 舌炎胃炎等消化道症状代谢所必需CblCbl细细胞内代胞内代谢过谢过程程腺苷钴胺素（AdoCbl）催化甲基丙二酰辅酶A（methylmalonylCoA）代谢为琥珀酰辅酶A（succinylCoA），参与线粒体三羧酸循环Cbl为蛋氨酸合成酶的辅因子，胞浆内催化同型半胱氨酸（homocysteine）代谢为蛋氨酸（methionine）。这一代谢过程与叶酸代谢密切相关叶酸和叶酸和CblCbl代代谢谢密切相关密切相关叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶(DHFR)四氢叶酸5,10-亚甲基四氢叶酸5-甲基四氢叶酸甲酸基(formyl)四氢叶酸这一与蛋氨酸合成偶联的代谢反应将N5-methyl THF重新转化为THF，完成叶酸循环。否则叶酸将阻滞于N5-methyl THF（Trap）V itB12为DNA和蛋氨酸合成所必须。VitB12缺乏时血清叶酸水平降低叶酸和V itB12缺乏均导致同型半胱氨酸血症临床上，血临床上，血清叶酸水平清叶酸水平降低和同型降低和同型半光氨酸水半光氨酸水平增高均无平增高均无法鉴别叶酸法鉴别叶酸或或VitB12VitB12缺缺乏所致巨幼乏所致巨幼红细胞贫血红细胞贫血钴钴胺素缺乏影响叶酸循胺素缺乏影响叶酸循环环(methyl-THF(methyl-THF trap)trap)摄入减少(decreased intake)吸收障碍(impaired absorption)需求增加(increased demand)利用或代谢异常(impaired utilization or metabolism)叶酸摄入不足为营养性巨幼细胞贫血最常见病因，而单纯VitB12摄入不足所致MA少见成人叶酸需求量0.4mg/d，储存量7mg，每天更新率5%。停止摄入后数月即发生叶酸缺乏叶酸肠道吸收过程相对简单遗传性叶酸代谢相关酶缺陷罕见钴胺素吸收和代谢涉及多个步骤，任何环节异常均可导致VitB12缺乏VitB12每日更新率极低，停止摄入后数年才会发生缺乏。很少因单纯摄入不足导致缺乏叶酸和或VitB12缺乏病因病因 (Etiology)(Etiology)叶酸摄取不足：单纯羊乳喂养空肠异常导致叶酸吸收障碍：（1）腹部疾病；（2）空肠切除术后；（3）热带口炎性腹泻药物影响肠道叶酸吸收叶酸需求增加：（1）妊娠；（2）早产；（3）慢性溶血系性贫血；（4）恶性肿瘤；（5）慢性炎性疾病叶酸丢失增加：（1）长期透析治疗；（2）某些皮肤疾病先天性叶酸吸收和代谢异常：（1）遗传性叶酸吸收障碍；（2）谷氨酸亚胺甲基转移酶缺乏 其他原因：酒精中毒；AED药物；口服避孕药等叶酸缺乏的原因原因(causes of folate deficiency)钴钴胺素缺乏的原因胺素缺乏的原因1.食物中Vit12摄取不足：单纯母乳；长期素食者(strict vegetarian)2.食物中Vit12释放障碍：胃酸不足；食物VitB12吸收障碍3.内因子(IF)分泌不足:(1)恶性贫血；(2)胃大部切除术后；(3)先天性IF缺乏4.VitB12-IF复合物释放障碍：(1)胰酶分泌不足；(2)Zollinger-Ellison 综合征5.影响食物VitB12的因素：(1)肠道菌群失调；(2)阔节裂头绦虫感染6.回肠远端VitB12吸收异常：(1)回肠切除术后；(2)炎性肠病；(3)热带口炎性腹 泻；(4)选择性VitB12吸收障碍伴蛋白尿（Imerslund-Grasbeck 综合征）7.药物影响VitB12吸收，氨基水杨酸、新霉素、秋水仙碱，双胍类和消胆胺等8.一氧化氮灭活5-甲基钴胺素9.先天性VitB12转运和代谢缺陷：(1)transcobalamin-II缺乏或异常；(2)甲基钴胺素和或腺苷钴胺素(adenosylcobalamin)合成障碍巨幼巨幼细胞性胞性贫血的病因和血的病因和发病机制病机制病因和分类病因和发病机制营养性巨幼红细胞贫血叶酸和或VitB12摄入减少恶性贫血内因子缺乏或抗体导致VitB12吸收障碍药物相关性药物（如MTX）影响叶酸代谢和利用核苷类似物影响核酸合成MDS和CDA等造血细胞增殖分化异常和无效造血等影响血细胞DNA合成叶酸和或VitB12缺乏DNA合成障碍核分裂和细胞增殖时间延长Hb合成正常核发育落后、胞体增大巨幼红细胞巨幼粒细胞和分叶过多现象巨大血小板蛋氨酸合成障碍贫血或三系降低神经精神症状血细胞生成减少、破坏增多临临床表床表现现(Clinical Manifestations)(Clinical Manifestations)高峰发病年龄：6个月2岁起病：缓慢一般表现：虚胖或颜面轻度浮肿，毛发纤细发黄，严重者出现皮肤出血性皮疹血液系统表现：面色苍白蜡黄，乏力，常伴肝脾肿大神经精神症状：烦躁不安，易怒等。VitB12缺乏者尚可出现表情呆滞、反应迟钝，运动和智力发育落后甚至倒退,严重者出现肢体震颤、感觉异常、共济失调，甚至抽风消化系统症状：厌食、恶心、呕吐、腹泻、舌炎等（粘膜细胞核酸合成障碍）外周血象外周血象大细胞贫血(macrocytic anemia)：MCV100fl，MCH 32pg严重时出现全血细胞减少网织红细胞减少实验实验室室检查检查(Lab Investigations)(Lab Investigations)巨幼细胞贫血时，红细胞数量程度较Hb 程度更为显著macro-ovalocyte卵圆形，体积小淋巴细胞，中央淡染区减小体积增大幼稚有核红细胞，细胞核非致密细网状结构。多见于骨髓，有时出现于外周血外周血涂片外周血涂片(blood smear)卵圆形大红细胞(macroovalocyte)：外周血多见有时出现“巨幼变有核红细胞”(megaloblast)，红细胞大小不均中性粒细胞核分叶达78叶，高度特异性和敏感性外周血涂片外周血涂片(blood smear)中性粒细胞核分叶过多现象(hypersegmentation)：重要诊断线索巨大血小板(macrothrombocytes)骨髓骨髓检查检查(BM smear)(BM smear)增生明显活跃，红系为主（对无效造血和贫血的代偿）巨幼样变(megaloblastic transformation)：细胞核发育明显落后同时累及三系细胞红系巨幼样变红系巨幼样变骨髓红系细胞体积明显增大，核染色质粗大疏松血清叶酸和血清叶酸和VitB12测测定定确诊巨幼细胞性贫血和鉴别两种原因的重要依据血清VitB12正常值：200800ng/L血清VitB12100ng/L（75pmol/L）可确诊为VitB12缺乏血清VitB12400ng/L（300pmol/L）可排除VitB12缺乏血清叶酸正常值：56g/L。VitB12缺乏影响叶酸循环而降低反映近期叶酸摄入水平，溶血情况下假性增高血清叶酸3 g/L，可确诊为叶酸缺乏红细胞内叶酸水平测定：反映体内叶酸储存水平血清甲基丙二酸血清甲基丙二酸(methylmalonic acid)和同型半胱氨酸和同型半胱氨酸测测定定敏感性更高VitB12缺乏时：两者同时升高。敏感性94%，特异性99%叶酸缺乏：仅同型半胱氨酸升高。敏感性94%，特异性99%约1026%的单纯VitB12缺乏者不能检出Other TestsOther TestsLDH和间接胆红素升高：巨幼红细胞成熟障碍，骨髓无效造血增加，红细胞更新和破坏增加血清内因子(IF)水平检测IF和或壁细胞(parietal cell)抗体检测：多见于自身免疫性疾病和甲状腺疾病（自身免疫性甲状腺炎并发恶性贫血）喂养史和疾病史典型临床表现外周血和骨髓典型形态学改变叶酸和或VitB12测定明确导致叶酸和或VitB12缺乏的原因/基础疾病补充叶酸和或VitB12治疗有效诊诊断断(Diagnosis)临床表现基础上，血清VitB12100pg/ml(75pmol/L)可确诊VitB12缺乏，具有很高敏感性和特异性VitB12400pg/ml（300pmol/L）可排除VitB12缺乏MMA（血清甲基丙二酸）血清甲基丙二酸）水平升高仅见于VitB12缺乏，甚至在血清VitB12水平降低前即已升高血清VitB12介于100400pg/ml，测定血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平有助于鉴别叶酸和VitB12缺乏，而且具有更高的敏感性和特异性巨幼红细胞贫血应与其他非巨幼红细胞性大细胞贫血鉴别巨幼样变为巨幼细胞性贫血的显著形态学特征外周红细胞体积更大（一般110fl），卵圆形大红细胞中性粒细胞分叶过多骨髓巨幼样变鉴别诊鉴别诊断断(Differential Diagnosis)一般治疗：注意营养，及时添加辅食，加强护理对因治疗：消除叶酸和或VitB12缺乏的原因或基础疾病VitB12替代治疗存在神经精神症状而高度怀疑VitB12缺乏时，补充VitB12为主；单用叶酸不能改善，甚至加重神经精神症状不能明确叶酸或VitB12，应同时补充两种维生素VitB12 0.5-1mg，一次性im；或0.1mg，im，每周23次，连用数周，直至临床症状好转血象恢复为止。吸收障碍者推荐肌肉注射一般24天后临床症状改善，Ret开始增加，1周达高峰，2周后降至正常；神经精神症状恢复较慢治治疗疗(Treatment)叶酸替代治疗5mg/次，po，tid，连续数周直至临床症状好转血象恢复为止。同时口服VitC，促进叶酸吸收一般2-4天后Ret增加，4-7天达高峰，2-6周网织和Hb恢复 正常两种类型贫血鉴别两种类型贫血鉴别(一一)缺铁性贫血缺铁性贫血巨幼细胞性贫血巨幼细胞性贫血年龄年龄 6m-2y6m-2y原因原因铁缺乏铁缺乏VtB12/叶酸缺乏叶酸缺乏临床临床一般表现一般表现苍白苍白/消瘦消瘦蜡黄蜡黄/虚胖虚胖髓外造血髓外造血有有有有神经系统神经系统较轻较轻较显著较显著 两种类型贫血鉴别两种类型贫血鉴别(二二)缺铁性贫血缺铁性贫血巨幼细胞性贫血巨幼细胞性贫血外周血象外周血象小小细胞细胞低低色素色素大大细胞性细胞性骨髓象骨髓象胞浆落后于胞核胞浆落后于胞核巨幼样变、核幼浆老巨幼样变、核幼浆老铁代谢铁代谢指标指标异常异常正常正常血清血清B12/叶酸叶酸正常正常降低降低Thank You for Your Attention！