优化抗菌药物治疗演示课件.ppt

优化优化抗菌药物治疗抗菌药物治疗临床药学部临床药学部 朱孝芹朱孝芹 2013-10优化抗菌药物治疗的重要性优化抗菌药物治疗的重要性l抗菌药物使用时间短（心脏病、糖尿病常抗菌药物使用时间短（心脏病、糖尿病常年用药）。年用药）。l耐药发展快，寿命短。耐药发展快，寿命短。l抗菌药主要来源于细菌代谢产物，能产生抗菌药主要来源于细菌代谢产物，能产生代谢产物的抗生素是有限的。代谢产物的抗生素是有限的。l杀灭细菌要找到靶位，靶位已被占得差不杀灭细菌要找到靶位，靶位已被占得差不多。多。主要内容主要内容 l抗菌药物分类及作用机制抗菌药物分类及作用机制l各论（各类抗菌药物作用特点及主要代表药物）各论（各类抗菌药物作用特点及主要代表药物）l抗菌药物耐药机制及应对耐药的抗生素选择抗菌药物耐药机制及应对耐药的抗生素选择l优化抗菌药物治疗的具体方法优化抗菌药物治疗的具体方法 一、抗菌药物分类及作用机制一、抗菌药物分类及作用机制按化学结构分类按化学结构分类（）抗生素）抗生素 （）化学合成抗菌药化学合成抗菌药一、一、-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 一、喹诺酮类一、喹诺酮类二、氨基糖苷类二、氨基糖苷类 二、磺胺类二、磺胺类三、大环内酯类三、大环内酯类 三、硝基咪唑类三、硝基咪唑类四、林可霉素类四、林可霉素类 （）抗真菌药）抗真菌药五五、多肽类、多肽类六、其他抗生素（磷霉素）六、其他抗生素（磷霉素）-内酰胺类抗生素的基本结构：青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类头霉素类 单环-内酰胺类青霉素分类和代表药物青霉素分类和代表药物类别类别药品名称药品名称1.1.窄谱青霉素窄谱青霉素青霉素青霉素G G钾（钠）盐、普鲁卡因青霉素、钾（钠）盐、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素苄星青霉素、青霉素、2.2.耐酶青霉素耐酶青霉素苯唑西林、甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林苯唑西林、甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林3.3.广谱青霉素广谱青霉素氨苄西林、阿莫西林氨苄西林、阿莫西林4.4.抗假单孢菌青霉素抗假单孢菌青霉素哌拉西林、替卡西林哌拉西林、替卡西林5.5.广谱青霉素类抗生素广谱青霉素类抗生素氨苄西林氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、克拉维酸、+酶抑制剂酶抑制剂替卡西林替卡西林/克拉维酸、哌拉西林克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦6 6、广谱青霉素、广谱青霉素阿莫西林阿莫西林/氟氯西林、氟氯西林、+耐酶青霉素耐酶青霉素阿莫西林阿莫西林/双氯西林双氯西林头孢菌素分菌素分类和代表和代表药物物第一代第一代头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢硫脒（国）头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢硫脒（国）第二代第二代头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟多、头孢替安头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟多、头孢替安第三代第三代氨噻肟类氨噻肟类（能进入炎症脑脊（能进入炎症脑脊液）液）短效：头孢噻肟、头孢唑肟、头孢甲肟短效：头孢噻肟、头孢唑肟、头孢甲肟长效：头孢曲松、头孢地秦长效：头孢曲松、头孢地秦（免疫调节作用）（免疫调节作用）翁基翁基（抗假单孢菌属类）（抗假单孢菌属类）酰基酰基（抗假单孢菌属类）（抗假单孢菌属类）头孢他啶头孢他啶头孢哌酮头孢哌酮第四代第四代头孢吡肟头孢吡肟（对假单孢菌有效）（对假单孢菌有效）头孢菌素抗菌特征比菌素抗菌特征比较头孢菌素头孢菌素阳性菌阳性菌阴性菌阴性菌第一代第一代 +-/+-/+第二代第二代 +第三代第三代 +第四代第四代 +标准接种物（105）和大接种物（107）时抗菌药对产ESBLs大肠埃希菌的MIC（ug/ml）2210242561284644TEM-10PAB-C1042256321284102416TEM-3PAB-C342128321284102432TEM-4PAB-C425643216128851232SHV-2PAB-C148251232128480.25TEM-12PAB-C1242102464321321TEM-43PAB-C4364210242561288102464SHV-7PAB-CS7107105107105107105107105哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦头孢他啶头孢他啶头孢吡肟头孢吡肟头孢曲松头孢曲松酶酶菌株菌株在细菌不同接种物情况下的药物在细菌不同接种物情况下的药物MIC值（值（ug/ml）常见头孢菌素类药物的不良反应1.对凝血功能的影响2.抗生素相关性腹泻3.双硫仑反应 口服口服头孢菌素菌素 特点：主要用于轻中度感染和重症感染的序贯治特点：主要用于轻中度感染和重症感染的序贯治疗。疗。临床常用的有：临床常用的有：一代：头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄（原药型）一代：头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄（原药型）二代：头孢克洛、头孢丙烯（原药型）二代：头孢克洛、头孢丙烯（原药型）头孢呋辛酯、头孢替安酯、头孢孟多酯（酯化型）头孢呋辛酯、头孢替安酯、头孢孟多酯（酯化型）三代：头孢克肟、头孢地尼、头孢布烯（氨噻烯型）三代：头孢克肟、头孢地尼、头孢布烯（氨噻烯型）头孢泊肟酯、头孢托仑酯、头孢特仑酯（强）、头孢泊肟酯、头孢托仑酯、头孢特仑酯（强）、头孢他美酯（弱）头孢他美酯（弱）头霉素霉素类1.抗菌活性类似二、三代头孢菌素抗菌活性类似二、三代头孢菌素2.厌氧菌厌氧菌3.对对-内酰胺酶稳定，对产内酰胺酶稳定，对产ESBLs菌有效。菌有效。4.对假单孢菌无效对假单孢菌无效结论：适用于腹部外科、妇产科、口腔科等的结论：适用于腹部外科、妇产科、口腔科等的G-需氧菌与厌氧菌需氧菌与厌氧菌的混合感染，可替代青霉素类、头孢菌素类或氨基糖苷类联的混合感染，可替代青霉素类、头孢菌素类或氨基糖苷类联合甲硝唑的给药方案。也可作为合甲硝唑的给药方案。也可作为ESBLs菌感染的选用药物。菌感染的选用药物。碳青霉碳青霉烯类1.更广谱、更高效更广谱、更高效 对对G+、G-菌、需氧菌、厌氧菌、多重耐药菌均有菌、需氧菌、厌氧菌、多重耐药菌均有强大作用。（对嗜麦芽假单孢菌天然耐药）强大作用。（对嗜麦芽假单孢菌天然耐药）2.对产对产ESBLs和和Ampc酶细菌有效酶细菌有效3.对假单孢菌有效对假单孢菌有效碳青霉碳青霉烯类-亚胺培南胺培南 1.本品对粪肠球菌、非产本品对粪肠球菌、非产-内酰胺酶的耐青霉素菌株、多数黄内酰胺酶的耐青霉素菌株、多数黄杆菌属、嗜麦芽窄食单孢菌和部分伯克霍尔德菌耐药。杆菌属、嗜麦芽窄食单孢菌和部分伯克霍尔德菌耐药。2.本品是本品是-内酰胺酶的强诱导剂，对最近接受过内酰胺酶的强诱导剂，对最近接受过亚胺培南治疗，亚胺培南治疗，需降阶梯需降阶梯选药的住院病人应选用耐酶的抗菌药物选药的住院病人应选用耐酶的抗菌药物。3.由于治疗中可迅速发生对由于治疗中可迅速发生对亚胺培南耐药，不单独用于铜绿假亚胺培南耐药，不单独用于铜绿假单胞菌感染。合用氨基糖苷类，对肠球菌属和部分铜绿假单胞单胞菌感染。合用氨基糖苷类，对肠球菌属和部分铜绿假单胞菌具有协同作用。菌具有协同作用。4.本品与抑制性神经递质本品与抑制性神经递质-氨基丁酸竞争与受体结合，提高中氨基丁酸竞争与受体结合，提高中枢神经系统兴奋性，易导致癫痫发作，有中枢神经系统基础疾枢神经系统兴奋性，易导致癫痫发作，有中枢神经系统基础疾患、肾功能减退（患、肾功能减退（Ccr20ml/min)Ccr 美罗培南美罗培南 抗抗G G-菌：美罗培南菌：美罗培南 亚胺培南亚胺培南美罗培南1gq8h0.5、1、2或3h(2000例)水平目水平目标标%（TA%）有效率（有效率（%）点滴点滴时间时间（小（小时时）0.5 1.0 2.0 3.0 甲氧西林敏感的甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌 98.398.899.499.6阴沟阴沟肠肠杆菌杆菌 98.298.799.599.7粘粘质质沙雷菌沙雷菌 97.398.098.599.3鲍鲍氏不氏不动动杆菌杆菌 83.185.889.993.7铜绿铜绿假假单单胞菌胞菌 82.585.189.193.4对铜绿单胞菌和鲍曼不动杆菌对铜绿单胞菌和鲍曼不动杆菌3h静脉点滴有显著优势。静脉点滴有显著优势。不同MIC值，美罗培南不同使用方法l0.5g,q8h,静脉点滴静脉点滴60分钟分钟l1.0g,q12h,静脉点滴静脉点滴60分钟分钟l0.5g,q6h,静脉点滴静脉点滴60分钟分钟l1.0g,q8h,静脉点滴静脉点滴60分钟分钟l1.0g,q6h,静脉点滴静脉点滴60分钟分钟l1.0g,q8h,静脉点滴静脉点滴2小时小时l2.0g,q8h,静脉点滴静脉点滴3小时小时MIC值 2mg/L4mg/L8mg/L16mg/L美罗培南美罗培南 延长维持时间，增加延长维持时间，增加%T%TMICMIC，对美，对美罗培南的罗培南的MICMIC为为8g/mL8g/mL及及16g/mL16g/mL的中介的中介和耐药株也能够治疗。和耐药株也能够治疗。美罗培南的中枢神经毒性比亚胺培南低的多单环-内内酰胺胺类-氨曲南氨曲南特点：特点：1.1.对对G G-需氧菌，包括假单孢菌有效需氧菌，包括假单孢菌有效2.2.对对G G+需氧菌、厌氧菌无活性需氧菌、厌氧菌无活性3.3.免疫性较青霉素和头孢菌素低，除头孢免疫性较青霉素和头孢菌素低，除头孢他啶外，与其他头孢菌素不发生交叉过他啶外，与其他头孢菌素不发生交叉过敏。敏。-内内酰胺胺酶抑制抑制剂比比较酶抑制剂酶抑制剂抑酶谱抑酶谱抑酶强抑酶强度度入入CSFCSF稳定性稳定性诱导酶的产诱导酶的产生生他唑巴坦他唑巴坦 +克拉维酸克拉维酸 +舒巴坦舒巴坦 +氨基糖苷氨基糖苷类l药物来源分物来源分类可分可分为：l（1）链霉菌属的培养霉菌属的培养滤液中提取者：如液中提取者：如链霉素、新霉素、卡那霉素等。霉素、新霉素、卡那霉素等。l（2）小）小单孢菌属的培养菌属的培养滤液中提取者：如液中提取者：如庆大霉素、西索米星等。大霉素、西索米星等。l（3）半合成抗生素：如阿米卡星、奈替米）半合成抗生素：如阿米卡星、奈替米星等。星等。氨基糖甙类氨基糖甙类l杀菌效应有剂量依赖性；毒性作用有时间依赖性；杀菌效应有剂量依赖性；毒性作用有时间依赖性；较长时间的抗菌药物后效应；具有首次暴露效应较长时间的抗菌药物后效应；具有首次暴露效应 每日一次剂量理论基础每日一次剂量理论基础l抗菌谱：需氧抗菌谱：需氧G-菌，肠球菌，无抗厌氧菌作用菌，肠球菌，无抗厌氧菌作用l可损伤胎儿第八对脑神经，妊娠期不应使用可损伤胎儿第八对脑神经，妊娠期不应使用l可使重症肌无力、帕金森病神经病变加重可使重症肌无力、帕金森病神经病变加重需需要机械通气要机械通气l口服不吸收，主要为肌注或静滴，不宜静推。口服不吸收，主要为肌注或静滴，不宜静推。大大环内内酯类第一代：第一代：红霉素、琥乙红霉素、乙酰螺旋霉素、麦红霉素、琥乙红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、吉他霉素迪霉素、交沙霉素、吉他霉素第二代：第二代：罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素第一代大第一代大环内内酯类特点特点l窄谱，但比青霉素略广，主要作用于需氧窄谱，但比青霉素略广，主要作用于需氧G+菌及军团菌（首菌及军团菌（首选），衣原体和支原体等。选），衣原体和支原体等。l快速抑菌剂，其血药浓度低。快速抑菌剂，其血药浓度低。l不易透过血脑屏障。不易透过血脑屏障。l红霉素类红霉素类:不耐酸，需制成肠溶剂型，胃肠道不良反应大，不耐酸，需制成肠溶剂型，胃肠道不良反应大，且生物利用度低。且生物利用度低。l酯化红霉素类，具有肝毒性，国内外已趋向于不用琥乙红霉酯化红霉素类，具有肝毒性，国内外已趋向于不用琥乙红霉素、无味红霉素。素、无味红霉素。l一代其他品种抗菌作用都未超过红霉素，但胃肠反应轻，肝一代其他品种抗菌作用都未超过红霉素，但胃肠反应轻，肝毒性低。毒性低。第二代大第二代大环内内酯类特点特点l抗菌谱拓宽，覆盖了淋球菌、弓形体、分支杆菌。抗菌谱拓宽，覆盖了淋球菌、弓形体、分支杆菌。l抗菌活性提高，尤其是克拉霉素，抗菌效力强于红霉素。抗菌活性提高，尤其是克拉霉素，抗菌效力强于红霉素。l耐酸，口服生物利用度优于一代。耐酸，口服生物利用度优于一代。l半衰期长，长效。（克拉霉素：半衰期长，长效。（克拉霉素：t1/2为为3-4h；罗红霉素：；罗红霉素：10-13h；阿齐霉素：；阿齐霉素：41h)。l组织浓度比血浓度高，可达同期血药浓度的组织浓度比血浓度高，可达同期血药浓度的10-100倍。倍。l胃肠道不良反应低。胃肠道不良反应低。成人肺炎支原体肺炎诊治专家共识成人肺炎支原体肺炎诊治专家共识1.亚洲地区亚洲地区CAP中非典型致病原流行状况的调查结果显示，亚洲地中非典型致病原流行状况的调查结果显示，亚洲地区区CAP中肺炎支原体肺炎占中肺炎支原体肺炎占12.2，而我国上海和北京两地，而我国上海和北京两地CAP中肺炎支原体肺炎的比例却分别高达中肺炎支原体肺炎的比例却分别高达26.7和和22.3。2.在不久前完成的一项在不久前完成的一项7个城市个城市l2家医院参加的全国性成人家医院参加的全国性成人CAP致病致病原调查中，肺炎支原体肺炎的比例也达到了原调查中，肺炎支原体肺炎的比例也达到了20.7，已经超过了，已经超过了肺炎链球菌，成为成人肺炎链球菌，成为成人CAP的首要致病原。的首要致病原。3.支原体在支原体在1898年被发现，是一种简单的原核生物，没有细胞壁，年被发现，是一种简单的原核生物，没有细胞壁，其大小介于细菌和病毒之间。其大小介于细菌和病毒之间。-内酰胺类缺乏作用靶点，大环内酰胺类缺乏作用靶点，大环内酯类、氟喹诺酮类、四环素类是常用药物。内酯类、氟喹诺酮类、四环素类是常用药物。4.4.在我国北京、上海两家医院，儿童呼吸道感染患者中肺炎支原体在我国北京、上海两家医院，儿童呼吸道感染患者中肺炎支原体对大环内酯类抗生素的耐药率已经超过了对大环内酯类抗生素的耐药率已经超过了80。最近，北京朝阳。最近，北京朝阳医院报道的一组成人肺炎支原体感染患者中，肺炎支原体对红霉医院报道的一组成人肺炎支原体感染患者中，肺炎支原体对红霉素的耐药率也达到了素的耐药率也达到了69，由于其对肺炎链球菌的耐药率也很高，由于其对肺炎链球菌的耐药率也很高，现不单独用于现不单独用于CAP治疗。治疗。阿奇霉素-用法用量1、将本品用适量注射用水充分溶解，配制成1ml含0.1g溶液，再加入至250ml或500ml 的0.9氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，最终阿奇霉素浓度为1.02.0mg/ml静脉滴注2、滴注时间：1.0mg/ml，滴注3小时；2.0mg/ml，滴注1小时血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度时间时间时间时间首剂加倍首剂加倍l估算多剂量给药达到稳态时体内药物的累积程度估算多剂量给药达到稳态时体内药物的累积程度图图2-7 2-7 相同给药方案下去甲麻黄碱和苯巴比妥的时量曲线相同给药方案下去甲麻黄碱和苯巴比妥的时量曲线引自引自Rowland Rowland M,Tozer TN.M,Tozer TN.临床药动学临床药动学.湖南科学技术出版社湖南科学技术出版社,1999.,1999.30mg，q8h t1/2=4h t1/2=100h 新英格兰医学杂志l给予为期五天剂量的阿奇霉素的疗法称为Z-Pak，是一种为治疗支气管炎、耳部感染和其他一些感染性疾病而常被开具的抗生素。然而，在治愈疾病的同时它可能会造成危害。l在2012年5月17日出版的新英格兰医学杂志发表的一项研究发现开始一个为期五天的Z-Pak疗程比用抗生素阿莫西林所造成的心脏病相关死亡高出2.5倍。有心力衰竭、糖尿病，或之前有过心脏病发作，以及那些曾接受心脏搭桥手术或支架的患者其风险更高。l如果你在进行Z-Pak治疗时感到头晕或发生昏厥，要立即向医生报告。大环内酯类联合其他抗菌药物对细菌生物被膜作用研究进展 医药导报2012年8月第31卷第8期l大环内酯类药物能抑制生物被膜的形成，减少细菌黏附，增强其他药物渗透性，但不能杀灭生物被膜内的病原菌。l但上述仅仅是在实验室或体外细菌培养方面的研究进展，而不是生物被膜在临床实践领域方面的研究成果。细菌粘附于接触表面，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂质蛋白等，将其自身包绕其中而形成的大量细菌聚集膜样物。临床药师对1例静滴阿奇霉素致肝功能异常药学监护思考 中国保健营养l肝脏是药品浓集、转化和代谢的主要器官，在药品代谢中起着重要的作用。阿奇霉素主要经肝胆系统代谢，血药半衰期可长达3548小时，有关研究证实阿奇霉素在肝脏中的浓度可超过血浆浓度25200倍，用药时间过长易导致药物在肝脏中的蓄积，加重对肝脏的毒性，导致肝功能受损。l由于阿奇霉素半衰期长，且具有典型的抗生素后效应，在停药的72小时内仍然能够保持最小有效抑菌浓度。阿奇霉素静脉输液给药发生肝损害的不良反应明显高于口服给药，非病情需要或病情稳定时，建议序贯疗法使用口服制剂。THANK YOUSUCCESS2023/2/1639可编辑浅谈阿奇霉素的临床应用及其抗生素后效应 北方药学2012年第9卷第8期l小儿急性呼吸道感染抗生素合理使用指南中推荐的口服用法即“用3停4”为1疗程。有研究表明，阿奇霉素三天停四天的序贯疗法与连续给药对比，抗菌效果相似，但肝功能的损害明显低于连续给药组。糖糖肽类-万古霉素万古霉素l对对G+球菌、杆菌均有强大作用。球菌、杆菌均有强大作用。l对对MRSA、MRCNS、肠球菌有效。、肠球菌有效。l具有耳毒性和肾毒性具有耳毒性和肾毒性l仅用于严重仅用于严重G+菌感染，不做常规使用。菌感染，不做常规使用。l对难辨梭菌有较强活力，可治疗伪膜性肠炎。对难辨梭菌有较强活力，可治疗伪膜性肠炎。l替考拉宁抗菌谱同万古霉素，但不良反应低（替考拉宁抗菌谱同万古霉素，但不良反应低（6-13%），万），万古霉素为古霉素为25%。l替考拉宁对金葡菌（包括替考拉宁对金葡菌（包括MRSA)、链球菌、肠球菌及艰难梭、链球菌、肠球菌及艰难梭菌的作用优于万古霉素，对菌的作用优于万古霉素，对MRCNS作用较万古霉素差。作用较万古霉素差。林可霉素林可霉素类（林可霉素、克林霉素）（林可霉素、克林霉素）l抗菌谱较红霉素窄，对大多数抗菌谱较红霉素窄，对大多数G+球菌和厌氧菌球菌和厌氧菌（难辨梭菌除外）有效，对（难辨梭菌除外）有效，对G-菌作用差（耐药）菌作用差（耐药）。l骨组织中浓度高，可透过胎盘和有炎症时血脑骨组织中浓度高，可透过胎盘和有炎症时血脑屏障，新生儿、孕妇禁用。屏障，新生儿、孕妇禁用。l主要经胆汁、粪便排泄，可致肠道菌群失调和主要经胆汁、粪便排泄，可致肠道菌群失调和严重伪膜性肠炎。严重伪膜性肠炎。喹诺酮类喹诺酮类第一代：萘啶酸、吡洛酸第一代：萘啶酸、吡洛酸第二代：吡哌酸第二代：吡哌酸第三代（第三代（组）：诺氟沙星、环丙沙星、组）：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星氧氟沙星第三代（第三代（组）：司帕沙星、左氧氟沙星组）：司帕沙星、左氧氟沙星第四代：莫西沙星、加替沙星、吉米沙星第四代：莫西沙星、加替沙星、吉米沙星喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类l口服口服AUC高，可透过炎性血脑屏障，高，可透过炎性血脑屏障，t1/2长，长，组织分布好，细胞内浓度高，可用于前列腺、组织分布好，细胞内浓度高，可用于前列腺、骨关节和中枢神经系统感染。骨关节和中枢神经系统感染。l环丙沙星对环丙沙星对G-活性强。活性强。l左氧氟沙星对左氧氟沙星对G+活性强。活性强。喹诺酮类主要不良反应喹诺酮类主要不良反应l过敏反应，斑丘疹多见。过敏反应，斑丘疹多见。l光敏反应，应用本类药物后晒太阳，会引起光敏反应。光敏反应，应用本类药物后晒太阳，会引起光敏反应。l关节损害，跟腱炎，国外有应用培氟沙星后剧烈运动后出现关节损害，跟腱炎，国外有应用培氟沙星后剧烈运动后出现跟腱断裂的报道。有跟腱炎要避免使用这类药物。跟腱断裂的报道。有跟腱炎要避免使用这类药物。l心脏毒性，使心脏毒性，使QT间期延长间期延长室性心动过速室性心动过速心脏骤停。心脏骤停。格帕沙星（葛兰素公司开发）上市后，几个病人因上述原因格帕沙星（葛兰素公司开发）上市后，几个病人因上述原因死亡，上市不到一年就退市了，损失十几亿美元。司帕沙性死亡，上市不到一年就退市了，损失十几亿美元。司帕沙性和洛美沙星使用也因此受到限制。和洛美沙星使用也因此受到限制。喹诺酮类主要不良反应喹诺酮类主要不良反应l肝毒性，肝毒性，ALT、AST升高，辉瑞公司的曲伐沙星可引起肝功能衰升高，辉瑞公司的曲伐沙星可引起肝功能衰竭，在美国已撤市。竭，在美国已撤市。l溶血反应，替马沙星（史克公司）抗厌氧菌活性强，上市后在大溶血反应，替马沙星（史克公司）抗厌氧菌活性强，上市后在大量人群中使用发现有量人群中使用发现有6人因溶血出现肾功能衰竭死亡，被退出市人因溶血出现肾功能衰竭死亡，被退出市场。场。l干扰糖代谢，影响血糖水平，而且不能预测引起低血糖，还是高干扰糖代谢，影响血糖水平，而且不能预测引起低血糖，还是高血糖。尤其低血糖发生后危害极大。血糖。尤其低血糖发生后危害极大。FDA在在2001-1-1至至2005-6-30共收到加替沙星致血糖紊乱报道共收到加替沙星致血糖紊乱报道338例，死亡例，死亡20例，例，2006年年5月月15日，百时美日，百时美-施贵宝将加替沙星从美国和加拿大撤市。我国施贵宝将加替沙星从美国和加拿大撤市。我国也在说明书中提示糖尿病患者禁用。也在说明书中提示糖尿病患者禁用。l中枢神经毒性，本类药物偶可引起抽搐、癫痫、神志损害改变、中枢神经毒性，本类药物偶可引起抽搐、癫痫、神志损害改变、视力损害等严重中枢神经系统不良反应，本类药物不用于癫痫或视力损害等严重中枢神经系统不良反应，本类药物不用于癫痫或其他中枢神经系统基础疾病的患者。其他中枢神经系统基础疾病的患者。【药理药理】8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药，C-7位上的氮双环位上的氮双环结构加强了抗革兰抗革兰阳性菌的作用阳性菌的作用，故抗革兰阳性菌的作用强于传统氟喹诺酮类药，同时与其它氟喹诺酮类药相比，更少或更晚引起对革兰阳性菌耐药。另外，分子中的甲氧基则加强抗厌氧菌甲氧基则加强抗厌氧菌作用。药效学药效学7硝咪唑类硝咪唑类（甲硝唑、替硝唑）（甲硝唑、替硝唑）l对对G+及及G-厌氧菌具有强大杀菌作用。（包括破厌氧菌具有强大杀菌作用。（包括破伤风杆菌），对一些原虫也有活性。伤风杆菌），对一些原虫也有活性。l对需氧菌无效，用于需氧对需氧菌无效，用于需氧/厌氧菌混合感染，厌氧菌混合感染，需联合用药。孕妇禁用，哺乳妇女至少停药需联合用药。孕妇禁用，哺乳妇女至少停药5-7天。天。l替硝唑对脆弱拟杆菌及梭状牙胞杆菌属活性比替硝唑对脆弱拟杆菌及梭状牙胞杆菌属活性比甲硝唑强。半衰期甲硝唑强。半衰期12-14h。禁忌：l有活动性中枢神经系统疾患和血液病者禁用。l孕妇及哺乳期妇女禁用。厌氧菌分类 厌氧菌分为厌氧芽孢杆菌和无芽孢厌氧菌。厌氧芽孢杆菌属梭菌属革兰氏阳性菌，临床常见的有破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、肉毒梭菌及艰难梭菌。主要引起外源性感染。无芽孢厌氧菌为多个属的球菌和杆菌。大多为人体正常菌群的成员，主要引起内源性感染。在临床厌氧菌感染中，无芽孢厌氧菌的感染率占90%，以混合感染多见。与人类疾病相关的主要无芽孢厌氧菌杆菌球菌革兰氏阴性 类杆菌属、普雷沃菌属、朴啉单胞菌属、梭杆菌属韦荣球菌属革兰氏阳性 丙酸杆菌属、双歧杆菌属、真杆菌属、放线菌属消化链球菌属肺部厌氧菌感染：l肺部厌氧菌感染的诊断极端困难，原因是任何通过口咽的分泌物均可被污染，故咳出来的痰送厌氧菌培养，均不能作为厌氧菌感染诊断的依据。目前采用环甲膜穿刺法，收集标本进行厌氧菌培养，是比较安全可靠的方法。l本组所分析的肺部感染患者中，厌氧菌感染占66%，其原因可能与下列因素综合作用有关:慢性肺部疾病，因长期缺氧，使氧化一还原电位(Eh)降低，有利于厌氧菌在组织中生长繁殖。年老体弱l及长期服用糖皮质激素等，引起全身免疫机能下降。此外，口腔卫生不良及咳嗽反射受抑制，也是肺部厌氧菌感染的常见背景。l肺部厌氧菌感染的病原与临床分析实用内科杂志1988年第8期厌氧菌感染的临床特征 排出物呈黄绿色、有恶臭，与肿瘤相关的感染，发生在使用氨基糖甙类抗生素的感染；病程呈亚急性或慢性；涂片有菌,而需氧菌培养无细菌生长；用青霉素类抗生素药物治疗症状无明显缓解；应用替硝唑；甲硝唑治疗有效。脓胸的药物治疗l等测定了美罗培南从血液到胸水的穿透率（胸水血液）为。而克林霉素的穿透率为l甲硝唑的穿透率为。作者未查到关于奥硝唑对胸膜穿透性的资料，本病例从该病人的治疗结果可推测奥硝唑对胸膜穿透性也较好。临床药师参与脓胸药物治疗病例分析药学服务与研究与厌氧菌有关的感染：l2.1五官系统：慢性中耳炎、窦炎、齿龈炎、扁桃体炎等。五官系统：慢性中耳炎、窦炎、齿龈炎、扁桃体炎等。l2.2呼吸系统：吸入性肺炎、支气管扩张、肺脓肿以及脓胸等呼吸系统：吸入性肺炎、支气管扩张、肺脓肿以及脓胸等l2.3腹腔与肠道：阑尾炎、憩室炎、腹膜炎、肝脓肿、腹腔脓肿、支气管肺腹腔与肠道：阑尾炎、憩室炎、腹膜炎、肝脓肿、腹腔脓肿、支气管肺炎、支气管肺癌等。炎、支气管肺癌等。l难辨梭状芽胞杆菌则可引起伪膜性肠炎。难辨梭状芽胞杆菌则可引起伪膜性肠炎。l2.4外伤或手术引起的创伤感染、缺氧性坏疽和坏死性肌膜炎等。外伤或手术引起的创伤感染、缺氧性坏疽和坏死性肌膜炎等。l2.5女性生殖系统：产后感染、脓性流产、盆腔或附件脓肿、子宫内女性生殖系统：产后感染、脓性流产、盆腔或附件脓肿、子宫内l膜炎、子宫积脓等。膜炎、子宫积脓等。l2.6皮肤脓疡、甲沟炎、乳房或腋下脓肿等。皮肤脓疡、甲沟炎、乳房或腋下脓肿等。l论厌氧菌感染用药中国医药指南2012年1月第10卷第1期l无芽胞庆氧菌不产生外毒素，这是它们与梭状无芽胞庆氧菌不产生外毒素，这是它们与梭状芽胞杆菌明显不同的地方。类杆菌属能产生多芽胞杆菌明显不同的地方。类杆菌属能产生多种对人体有毒性的酶，主要有神经氨酸酶、胶种对人体有毒性的酶，主要有神经氨酸酶、胶原酶、原酶、DNA酶等，这些酶都与细菌的侵袭力有酶等，这些酶都与细菌的侵袭力有关。革兰氏阴性无芽胞厌氧杆菌也能产生内毒关。革兰氏阴性无芽胞厌氧杆菌也能产生内毒素，引起脓毒性休克和弥漫性血管内凝血。素，引起脓毒性休克和弥漫性血管内凝血。无芽胞厌氧菌感染人民军医1989年第1期磺胺磺胺类l广谱：对广谱：对G+及及G-菌均有抗菌作用，耐药菌均有抗菌作用，耐药严重，现已少用。严重，现已少用。l易导致肝肾损害及周围神经炎。易导致肝肾损害及周围神经炎。l致畸，孕妇、过敏者禁用。致畸，孕妇、过敏者禁用。l磺胺嘧啶：为流脑的首选药物。磺胺嘧啶：为流脑的首选药物。l磺胺甲基异恶唑：应多喝水避免结晶尿磺胺甲基异恶唑：应多喝水避免结晶尿析出。析出。三三.细菌耐菌耐药机制机制灭活酶产生灭活酶产生孔蛋白改变孔蛋白改变主动外排主动外排其他机制其他机制靶点改变靶点改变灭活酶种类灭活酶种类l-内酰胺酶内酰胺酶l氨基糖苷类钝化酶氨基糖苷类钝化酶:磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶l氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶l其它：磷霉素、红霉素乙酰化酶其它：磷霉素、红霉素乙酰化酶 林可霉素、克林霉素乙酰化酶等林可霉素、克林霉素乙酰化酶等最主要的灭活酶最主要的灭活酶l目前已发现目前已发现300多种多种l新的种类不断出现新的种类不断出现l对对-内酰胺抗生素造成严重威胁内酰胺抗生素造成严重威胁临床关注的重要临床关注的重要-内酰胺酶内酰胺酶l超广谱-内酰胺酶(ESBLs)l高产头孢菌素酶(AmpC酶)l碳青霉烯类酶(Ambler B类 金属酶;Ambler A,D类-内酰胺酶)产产ESBLs菌感染可选择的药物菌感染可选择的药物1.碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南2.酶抑制剂复合制剂：哌拉西林酶抑制剂复合制剂：哌拉西林/他唑巴坦、头他唑巴坦、头孢哌酮孢哌酮/舒巴坦舒巴坦3.头霉素类：头孢美唑、头孢西丁、头孢米诺头霉素类：头孢美唑、头孢西丁、头孢米诺4.氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星5.喹诺酮类？：环丙沙星、左氧氟沙星，依据药喹诺酮类？：环丙沙星、左氧氟沙星，依据药敏试验。敏试验。6.四代头孢菌素？：依据药敏试验，原则上是不四代头孢菌素？：依据药敏试验，原则上是不安全的。安全的。Ampc酶酶 Ampc酶是酶是G-杆菌（阴沟杆菌、枸橼酸杆菌（阴沟杆菌、枸橼酸杆菌）所产生，由杆菌）所产生，由Ampc基因编码产生的染基因编码产生的染色体介导的头孢菌素酶的代表酶，野生株色体介导的头孢菌素酶的代表酶，野生株低水平表达，接触三代头孢菌素后可使低水平表达，接触三代头孢菌素后可使Ampc酶量增加，去除诱导剂后，酶表达水酶量增加，去除诱导剂后，酶表达水平将恢复至正常基础水平。平将恢复至正常基础水平。首选作用底物是头孢菌素、首选作用底物是头孢菌素、且不被且不被克拉维酸克拉维酸所抑制所抑制,产产ESBL与与AmpC的耐药谱差别的耐药谱差别 ESBL AmpC 耐药谱耐药谱多重多重 多重多重l对三代头孢对三代头孢多耐药多耐药 耐药耐药l头孢吡肟头孢吡肟多敏感多敏感 敏感敏感l哌酮哌酮/舒巴坦舒巴坦大多敏感大多敏感 耐药耐药l哌拉哌拉/他唑巴坦他唑巴坦大多敏感大多敏感 耐药耐药l头霉素头霉素大多敏感大多敏感 耐药耐药l碳青霉烯类碳青霉烯类敏感敏感 敏感敏感产产Ampc酶细菌感染治疗酶细菌感染治疗选择药物选择药物l他唑巴坦对他唑巴坦对Ampc酶分子有较好的灭活作用，酶分子有较好的灭活作用，哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦可抑制高产他唑巴坦可抑制高产Ampc酶细菌的酶细菌的耐药。耐药。l亚胺培南、美罗培南亚胺培南、美罗培南l四代头孢四代头孢l氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素l喹诺酮类及磺胺类根据药敏结果选用喹诺酮类及磺胺类根据药敏结果选用 耐甲氧西林耐甲氧西林G+球菌感染球菌感染万古霉素万古霉素 万古霉素推荐用于：万古霉素推荐用于：1.1.甲氧西林耐药甲氧西林耐药G G+球菌所致的严重感染球菌所致的严重感染 2.2.粒缺合并粒缺合并G G+球菌感染者球菌感染者 3.3.青霉素过敏或其他抗生素治疗无效的严重青霉素过敏或其他抗生素治疗无效的严重 G G+球菌感染球菌感染 4.4.甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致的假膜性甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致的假膜性肠炎肠炎非发酵菌属感染药物选择非发酵菌属感染药物选择l绿脓杆菌：碳青霉烯类、阿米卡星、头孢他啶、绿脓杆菌：碳青霉烯类、阿米卡星、头孢他啶、头孢哌舒、头孢吡肟头孢哌舒、头孢吡肟l不动杆菌：碳青霉烯、头孢哌舒不动杆菌：碳青霉烯、头孢哌舒l嗜麦芽窄食单孢菌：替卡西林嗜麦芽窄食单孢菌：替卡西林/克拉维酸、头孢哌克拉维酸、头孢哌舒、氧氟沙星、舒、氧氟沙星、SMZ/TMP 以上根据以上根据2008年度全国细菌耐药情况监测结年度全国细菌耐药情况监测结果推荐用于经验用药，具体要根据本地区、本院果推荐用于经验用药，具体要根据本地区、本院的流行病学趋势和细菌敏感情况经验用药，还需的流行病学趋势和细菌敏感情况经验用药，还需根据药敏试验和临床情况调整用药。根据药敏试验和临床情况调整用药。四、优化抗菌药物治疗四、优化抗菌药物治疗Dep.of Emergency Medicine【粉乖留爪粉乖留爪】抗生素使用理想目标抗生素使用理想目标1.有效控制感染，达到最佳疗效；有效控制感染，达到最佳疗效；2.有效预防和减少抗生素的毒副作用；有效预防和减少抗生素的毒副作用；3.剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株；剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株；4.避免导致病人体内正常菌群失调；避免导致病人体内正常菌群失调；5.选药、给药途径、给药方式合理。选药、给药途径、给药方式合理。给药浓度浓度依赖浓度依赖时间依赖时间依赖给药次数给药次数抗生素类别抗生素类别pk/pdpk/pd参数参数药物药物时间依赖性时间依赖性TMICTMIC40%40%青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、（短（短PAEPAE）碳青霉烯类、克林霉素、恶唑烷类、碳青霉烯类、克林霉素、恶唑烷类、氟胞嘧啶、大环内酯类氟胞嘧啶、大环内酯类时间依赖性时间依赖性AUCAUC2424/MIC/MIC四环素、万古霉素、替考拉宁、四环素、万古霉素、替考拉宁、（长（长PAEPAE）氟康唑、阿齐霉素氟康唑、阿齐霉素浓度依赖性浓度依赖性AUCAUC2424/MIC/MICG+35G-100氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑Cmax/MICCmax/MIC88两性霉素两性霉素B B、酮内酯类、酮内酯类PAE(post-antibiotic effect)：PAE也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间时间依赖杀菌时间依赖杀菌浓度依赖杀菌浓度依赖杀菌抗生素后效应抗生素后效应细菌数量细菌数量死亡率死亡率症状和体征的识症状和体征的识别别抗菌药物在体内的作用主要决定抗菌药物在体内的作用主要决定于药代动力学和于药代动力学和 MIC.时间浓度TotalFreeMICDudley MN,Griffith D.Animal models of infection.In:Nightingale CH,Murakawa T,Ambrose PG,eds.Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Practice.1st ed.New York,NY:Marcel Dekker;2001.抗菌药物在体内起效的过程抗菌药物在体内起效的过程l溶解l吸收l分布l代谢l排泄药动学药动学药效学药效学起效起效剂量剂量细菌学治愈细菌学治愈:97%临床治愈临床治愈临床感染的症状与体症临床感染的症状与体症迅速消退迅速消退防止耐药菌的传播防止耐药菌的传播细菌学清除细菌学清除规范的给药方式意味着规范的给药方式意味着足够的抗生素治疗足够的抗生素治疗规范的给药方式规范的给药方式-足量抗生素治疗的结果足量抗生素治疗的结果敏感菌敏感菌耐药菌耐药菌Dagan et al.Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782TMIC40-50%细菌学治疗失败：细菌学治疗失败：63%临床治愈临床治愈临床的症状与体症消退缓慢临床的症状与体症消退缓慢临床治疗失败的危险性临床治疗失败的危险性增加临床并发症的危险增加临床并发症的危险耐药菌的产生耐药菌的产生耐药菌的传播耐药菌的传播敏感菌敏感菌耐药菌耐药菌不规范的给药方式意味着不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗不足量抗生素治疗耐药菌持续存在并繁殖耐药菌持续存在并繁殖不规范的给药方式不规范的给药方式-不足量抗生素治疗的结果不足量抗生素治疗的结果Dagan et al.Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782TMIC30-40%临床显效不等于细菌学治愈临床显效不等于细菌学治愈临床显效不等于细菌学治愈临床显效不等于细菌学治愈不规范的给药方式不规范的给药方式-不足量抗生素治疗的结果不足量抗生素治疗的结果l对于临床医生的潜在威胁：对于临床医生的潜在威胁：病人治疗失败的可能性明显增加病人治疗失败的可能性明显增加病人病情的延误以及并发症所带来精神和肉病人病情的延误以及并发症所带来精神和肉体的痛苦。体的痛苦。病人病情的延误以及并发症所带来经济上的病人病情的延误以及并发症所带来经济上的损失。损失。整体病房对于此耐药菌株的抗生素敏感率下整体病房对于此耐药菌株的抗生素敏感率下降，临床治疗的有效率下降降，临床治疗的有效率下降实施医师法及实施医师法及“新条例新条例”后，不规范用药易后，不规范用药易所造成的医疗纠纷。所造成的医疗纠纷。为了保护病人利益，医生切身利益，避免医疗纠纷为了保护病人利益，医生切身利益，避免医疗纠纷为了保护病人利益，医生切身利益，避免医疗纠纷为了保护病人利益，医生切身利益，避免医疗纠纷必须严格按照各产品说明书处方，并督促护士严格执行医嘱必须严格按照各产品说明书处方，并督促护士严格执行医嘱必须严格按照各产品说明书处方，并督促护士严格执行医嘱必须严格按照各产品说明书处方，并督促护士严格执行医嘱危重病人优化抗感染治疗策略l抗菌药物管理策略