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作用神经系统的药物作用神经系统的药物第1页，本讲稿共48页一、镇静催眠药一、镇静催眠药 Sedative-hypnotics1st generation:barbiturates长期用药成瘾，现主要用于抗癫痫2nd generation:Benzodiazepines1960s 发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核。Chlordiazepoxide 氯氮卓系幸运发现3rd generations:Pyrrolidones&Imidazo Pyridines1990s,现主要使用。Zopiclone佐匹克隆催眠作用迅速，提高睡眠质量Zolpidem唑吡旦t1/2=2.5h，撤药无反弹作用，副作用小第2页，本讲稿共48页苯二氮卓类药物的作用机理苯二氮卓类药物的作用机理中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA,介导40%的抑制性神经传导，受体三种亚型：GABAA，GABAB，GABAC），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。苯二氮卓受体与GABAA受体的a亚基复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。GABAA agonist苯二氮卓受体：BZ1（nonsedative),BZ2(镇静催眠）BZ1/2第3页，本讲稿共48页Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物（1960s），副作用小SAR地西泮Diazepam（又名安定Valium），活性高，合成简单，毒性低，代谢生成Oxazepam,活性类似，副作用更低苯二氮卓类催眠镇静药苯二氮卓类催眠镇静药R1R2R3R4XNamesHHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮1357R4吸电子越强，活性增强ABC第4页，本讲稿共48页苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强咪达唑仑Midazolam氯普唑仑Loprazolam在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强第5页，本讲稿共48页R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物RNamesC2H5依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑Brotizolam以噻吩代替苯环，保留安定作用第6页，本讲稿共48页苯二氮卓类药物的结构类型苯二氮卓类药物的结构类型第7页，本讲稿共48页苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系 A环环7位引入吸电子取代基，活性增强，NO2CF3BrCl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低；苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降B环环 是活性必需结构 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降 3位引入羟基使毒性下降 4,5位双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性C环环 是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到2、3或4位，均使活性降低3位取代手性中心与B环构象，取代基为平伏键的对映体活性强第8页，本讲稿共48页苯二氮卓类药物的代表药物苯二氮卓类药物的代表药物Diazepam的合成路线第9页，本讲稿共48页苯二氮卓类药物的体内代谢苯二氮卓类药物的体内代谢例：地西泮 Diazepam，口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性空气中稳定，酸、碱中受热水解理化通性理化通性氟马西尼 Flumazenil单独使用无活性，苯二氮卓受体拮抗剂，用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除第10页，本讲稿共48页非苯二氮卓类非苯二氮卓类GABAA受体激动剂受体激动剂Zopiclone佐匹克隆第一个非苯二氮卓类GABAA受体激动剂催眠作用迅速，提高睡眠质量作用在GABAA受体-Cl-通道复合物的特殊位点，代谢产物唾液排出。拆分为S-zopiclone,提高药效，降低毒性，减少副作用*Zolpidem唑吡旦对GABAA受体亲和力BZR2t1/2=2.5h，撤药无反弹作用，副作用小Zaleplon扎来普隆作用在BZR1logP=1.23t1/2=17h首过效应显著，F=30%第11页，本讲稿共48页作用神经系统的药物作用神经系统的药物镇定催眠药 Sedative-hypnotics drugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepine GABAA agonist抗精神病药抗精神病药antipsychotic drugs经典经典 classical antipsychotic drugs非经典非经典 atypical antipsychotic drugs抗抑郁药antidepressant drugs抗焦虑药、抗躁狂药 antianxiety drugs/antimanic drugs抗帕金森病药 anti-Parkinsons Disease Drugs抗阿尔茨海默病药 Anti-Alzheimers Disease Drugs第12页，本讲稿共48页History20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发现脑中第一个神经递质ACh1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过1952年分离到利血平，次年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药1954年FDA批准氯丙嗪正式上市1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树”1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1960年利眠宁上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药1968年Carlson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs分类：1.抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）2.抗焦虑药 Antianxiety drugs 3.抗抑郁药 Antidepressant drugs 4.抗燥狂药 Antimanic drugs第13页，本讲稿共48页一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）I.Classical antipsychotic drugs(Extra-Pyramidal side effects)吩噻嗪类 Phenothiazines噻吨类 Thioxanthenes丁酰苯类 Butyrophenones二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines5.苯酰胺类 Benzamides6.二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines7.氢化吲哚酮类 HydroindolonesII.Atypical antipsychotic drugs(less EPS)氯氮平 clozapine，奥氮平 Olanzapine，奎硫平 Quetiapine利培酮 Risperidone莫沙帕明 Mosapramine发病机制较复杂，一般认为脑内神经递质多巴胺Dopamine的功能失调抗精神病药主要阻断多巴胺受体，拮抗剂第14页，本讲稿共48页1.吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物异丙嗪 Promethazine（抗组胺药）SAR药名R1R2作用强度镇静作用帕金森副作用氯丙嗪 ChlorpromazineN(CH3)2Cl1+乙酰丙嗪 AcetylpromazineN(CH3)2COCH3 Cl COCH3 H OH2位含硫取代基主要用于止吐烷基侧链的改变烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强吩噻嗪母核的改变母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类第17页，本讲稿共48页 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应 立体专属性：B区 C区 A区 B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体,一般左旋体作用右旋体 C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠 A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应与多巴胺受体结合：与多巴胺受体结合：第18页，本讲稿共48页吩噻嗪类药物的体内代谢吩噻嗪类药物的体内代谢活性代谢物第19页，本讲稿共48页吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质可致病人光化毒反应S,N电子给予体，易氧化第20页，本讲稿共48页噻吨类噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药抗精神病药药名RX氯普噻吨 ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻吨 ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻吨 FlupenthixolCF3珠氯噻醇 ZuclopenthixolCl几何异构体：侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer），反之为E型（trans-isomer）活性一般 cis trans第21页，本讲稿共48页丁酰苯类丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药抗精神病药药名R1R2氟哌啶醇 HaloperidolOH溴哌利多 BromoperidolOH三氟哌多 TrifluperidolOH苯哌利多 BenperidolH替米哌隆 TimiperoneH匹泮哌隆 PipamperoneCONH2镇痛药哌替啶衍生物研究Butyrophenonest1/2=21h,EPS80%,致畸第22页，本讲稿共48页丁酰苯类药物的构效关系丁酰苯类药物的构效关系第23页，本讲稿共48页长效抗精神病药二苯丁基哌啶类二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines维持一周口服肌肉注射起源于丁酰苯的结构改造第24页，本讲稿共48页苯酰胺类苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药抗精神病药 选择性多巴胺选择性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂1970s,起源于局麻药普鲁卡因的结构改造。也抗抑郁，止吐，抑制中脑边缘系统多巴胺功能亢进Sulpiride类似物，作用弱，特异性高。对D1亲和力小，F90%,t1/2=47h新近上市，临床用途更广泛第25页，本讲稿共48页氢化吲哚酮类氢化吲哚酮类 Hydroindolones抗精神病药抗精神病药第26页，本讲稿共48页二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines药名XR1R2R3氯氮平 ClozapineNHHClCH3氯噻平 ClothiapineSClHCH3洛沙平 LoxapineOClHCH3阿莫沙平 AmoxapineOClHHClozapine 1966年临床，严重的致粒细胞减少副作用，受FDA严格限制。1990发现EPS小，重新批准使用第27页，本讲稿共48页非经典的抗精神病药非经典的抗精神病药-降低毒副作用降低毒副作用Dopamine受体：DA15，DA2受体兴奋抑制腺苷酸环化酶，降低cAMP中脑-边缘，中脑-皮质：精神、情绪（精神分裂症两条通路功能失常，DA受体增多结节-漏斗：内分泌黑质-纹状体：椎外体系，运动协调（功能减弱帕金森）多靶点：5-HT2受体（共1-7亚型）拮抗剂释放黑质-纹状体通路的DA，恢复运动功能quetiapineClozapine的生物电子等排体Mosapramine5HT2/DA2受体拮抗剂第28页，本讲稿共48页抗精神病药基本结构抗精神病药基本结构第29页，本讲稿共48页作用神经系统的药物作用神经系统的药物镇定催眠药 Sedative-hypnotics drugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepine GABAA agonist抗精神病药antipsychotic drugs经典 classical antipsychotic drugs非经典 atypical antipsychotic drugs抗抑郁药抗抑郁药antidepressant drugs抗焦虑药、抗躁狂药 antianxiety drugs/antimanic drugs抗帕金森病药 anti-Parkinsons Disease Drugs抗阿尔茨海默病药 Anti-Alzheimers Disease Drugs第30页，本讲稿共48页抗抑郁药抗抑郁药 Antidepressant drugs抑郁症：情绪低下，强烈的悲伤失望，自杀倾向；或狂躁不安，活动异常全球第4大疾患，发病率5%，2020可能成为第二大疾病机制：可能是单胺类功能失调。神经递质：5-HT和去甲肾上腺素NE，被神经末梢突触前部囊泡重摄取而含量降低。去甲肾上腺素功能亢进躁狂症；低下抑郁症1950s:抗结核药异烟肼副作用，抑制MAO，肼类抗抑郁药三环类1970s:5羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors（Eli Lily）2000s:去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitors,去甲肾上腺能和特异性5-HT重摄取抑制剂第31页，本讲稿共48页单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors选择性选择性MAOA可逆抑制剂可逆抑制剂肺结核病人服用isonizid情绪明显提高。强烈的MAO抑制剂：抑制NE、肾上腺素、DA，5-HT的代谢失活毒性大副作用多MAO-A与NE,5-HT代谢有关。第32页，本讲稿共48页5羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高在突触间隙浓度，选择性强F=100%，t1/2=70h药物积蓄、排泄缓慢不改变心脏传导，适合老年人；预防复发第33页，本讲稿共48页帕罗西汀paroxetinecitalopram第二代抗抑郁药TrimipramineTrazodone直接作用在5-HT2Venlafaxine首个5-HT、NE双重摄取的抑制作用SSRI第34页，本讲稿共48页去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）药名R1R2Remark丙米嗪 ImipramineH(CH2)3N(CH3)2吩噻嗪电子等排地昔帕明 DesipramineH(CH2)3NHCH3Imipramine活性代谢物氯米帕明 ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2也抗焦虑，抑制5-HT重摄取曲米帕明 TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2第35页，本讲稿共48页脱甲基化Loxapine氯氮平类似物选择性NE重摄取抑制剂对5-HT无作用Nortiptyline为Amitriptyline的脱甲基代谢物治疗焦虑性抑郁a a2肾上腺素受体阻断剂肾上腺素受体阻断剂米氮平Mirtazapine，唯一的去甲肾上腺素能与特异性5-HT能抗抑郁药(1990s)促进NA,5-HT的释放，新药理学特性第36页，本讲稿共48页抗焦虑药抗焦虑药焦虑症：持续性的情绪紧张、惊恐不安，常伴有自主神经功能障碍常见抗焦虑药：Diazepam,Nitrazepam,Clonazepam,Oxazepam,Lorazepam,TrizaolamBuspirone：特异性5-HT1A受体激动剂F100%,t1/2=23h无镇静催眠作用，无中枢性肌肉松弛作用，无嗜睡Chlormezaone15min见效Tandospirone:异吲哚类，选择性激动脑内5-HT1A受体，广泛性焦虑，有嗜睡副作用第37页，本讲稿共48页作用神经系统的药物作用神经系统的药物镇定催眠药 Sedative-hypnotics drugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepine GABAA agonist抗精神病药antipsychotic drugs经典 classical antipsychotic drugs非经典 atypical antipsychotic drugs抗抑郁药antidepressant drugs抗焦虑药、抗躁狂药 antianxiety drugs/antimanic drugs抗帕金森病药抗帕金森病药 anti-Parkinsons Disease Drugs抗阿尔茨海默病药 Anti-Alzheimers Disease Drugs第38页，本讲稿共48页抗帕金森病药抗帕金森病药 anti-Parkinsons Disease Drugs帕金森病又称震颤麻痹，临床主要症状为进行性运动徐缓、肌强直及震颤，此外尚有知觉、识别及记忆障碍等。病因：病因：现认为因纹状体内缺乏多巴胺所致，主要病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路。正常时多巴胺与乙酰胆碱两种递质处于平衡状态，共同调节运动机能。黑质病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，帕金森病的张力增高 药物靶点药物靶点?多巴胺替代物多巴胺释放剂多巴胺受体激动剂酶抑制剂抗胆碱药第39页，本讲稿共48页左旋多巴 levodopapKa=8.72，为多巴胺的生物前体95%被外周组织DCdopamine副作用Dopamine pKa=10.6,不能过BBBDDI:Vitamine B6是DC的辅酶Dopamine replacerPeripheral Decarboxylase inhibitors卡比多巴carbidopa苄丝肼benserazide增加循环中的左旋多巴510X，与其合用NMDA receptor antagonists：防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元美金刚memantine非特异性NMDA受体拮抗剂，作用弱，选择性差利鲁唑 Riluzole：谷氨酸能递质抑制剂1996年上市，可安全有效的用于levodopa引起的PD病人运动徐缓第40页，本讲稿共48页Dopamine receptor agonistsDA与DA受体结合发挥生理作用，分两个家族：D1,D5：位于突触后D2，D3，D4选择性激动D2受体发挥作用溴隐亭Bromocriptine半合成的麦角生物碱培高利特 PergolideD1部分激动剂D2完全激动剂，t1/2=30h阿扑吗啡 apomorphineD1/2激动剂，包含DA的优势结合构象罗匹尼罗ropinirole非麦角碱类D2/3受体激动剂首过效应严重 F=50%普拉克索PramipexoleD2/3受体完全激动剂 F=90%他利克索 Talipexole选择性肾上腺素a2/D2激动剂，优于溴隐亭第41页，本讲稿共48页Enzymes Inhibitors司来吉兰 Selegiline高度选择性的MAO-B抑制剂雷沙吉兰 Rasagiline第二代高度选择性的MAO-B抑制剂早期PD一线用药代谢产物具有神经保护作用Fusaric acidDBH的强效抑制剂EntacaponeCOMT抑制剂TolcaponeCOMT抑制剂，同时在外周和中枢抑制COMT，+左旋多巴治疗PD晚期第42页，本讲稿共48页Other Drugs抗胆碱药：PD是由于DA和Ach平衡被打破抗胆碱药现为PD的二线药物BenzhexolprocyclidineBiperidenebenzatropineAmitriptyline:抗抑郁药，治疗精神抑郁的PD患者Budipine：抑制多巴胺的再摄取第43页，本讲稿共48页作用神经系统的药物作用神经系统的药物镇定催眠药 Sedative-hypnotics drugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepine GABAA agonist抗精神病药antipsychotic drugs经典 classical antipsychotic drugs非经典 atypical antipsychotic drugs抗抑郁药antidepressant drugs抗焦虑药、抗躁狂药 antianxiety drugs/antimanic drugs抗帕金森病药 anti-Parkinsons Disease Drugs抗阿尔茨海默病药抗阿尔茨海默病药 Anti-Alzheimers Disease Drugs第44页，本讲稿共48页抗阿尔茨海默病药抗阿尔茨海默病药 Anti-Alzheimers Disease DrugsCharlton Heston&Ronald Reagan Both later developed AD!老年痴呆症：器质性脑损伤智能障碍，记忆力、判断力、抽象思维能力丧失1.脑血管性老年痴呆2.AD:占5070%，1020年因并发症死亡。65岁：5%；85岁：50%3.混合型26.6M suffers worldwide in 2006Ab异常沉积学说：被a分泌酶水解可溶性Amyloid precursor protein；极少部分APP经b/分泌酶水解Ab碎片聚集形成老年斑APP基因突变/过表达 Ab异常沉积细胞膜被破坏较早的胆碱能损伤学说：AD的胆碱能神经元丢失，胆碱乙酰转移酶/乙酰胆碱酯酶活性下降Ach的运输、合成、释放、摄取减少学习/记忆力衰退第45页，本讲稿共48页tau hypothesis:hyperphosphorylated tau pairs with other threads of tau to form neurofibrillary tangles inside nerve cell bodies.The microtubules disintegrate,collapsing the neurons transport system.This may result first in malfunctions in biochemical communication between neurons and later in the death of the cells.第46页，本讲稿共48页Acetylcholinesterase InhibitorsTacrine:第1代AChEI肝毒性较大，现已被Donepezil/Rivastigmine取代我国研制的天然提取物石山碱甲Huperzine-A，FDA Phase II/III；国内上市Galanthamine:AChEI/乙酰胆碱M1受体激动剂雪花莲球茎/水仙提取的生物碱Donepezil，高选择性/可逆AChEIt1/2=7080h，脑内AChE抑制作用=1000X外周Rivastigmine抑制脑内乙酰/丁酰胆碱酯酶AChE氨基甲酰化的AChE水解速度很慢第47页，本讲稿共48页Other DrugsFlurbiprofen，抑制分泌酶活性Clinical TrialXanomeline:Phase?M1/4激动剂，M5拮抗剂Side effect?Memantine，优先结合NMDA受体抑制兴奋性氨基酸的神经毒性Unmet market in AD$第48页，本讲稿共48页