微生物课件-细菌学-第9章感染性疾病的控制.ppt

第九章第九章 感染性疾病的控制感染性疾病的控制一、抗细菌药物的作用机制一、抗细菌药物的作用机制一、抗细菌药物的作用机制一、抗细菌药物的作用机制 与细菌耐药性与细菌耐药性与细菌耐药性与细菌耐药性 抗细菌药物的种类抗细菌药物的种类抗细菌药物的种类抗细菌药物的种类第一节第一节 抗感染药物与耐药性抗感染药物与耐药性 抗菌药物概念抗菌药物概念 1.1.1.1.抗菌药物（抗菌药物（抗菌药物（抗菌药物（antibacterial agentsantibacterial agents）指指指指对对对对病病病病原原原原菌菌菌菌具具具具有有有有抑抑抑抑制制制制或或或或杀杀杀杀灭灭灭灭作作作作用用用用、用用用用于于于于预预预预防防防防和和和和治治治治疗疗疗疗细细细细菌菌菌菌性性性性感感感感染染染染的的的的药药药药物物物物，包包包包括括括括抗抗抗抗生生生生素素素素（antibioticsantibiotics）和化学合成的药物。）和化学合成的药物。）和化学合成的药物。）和化学合成的药物。2.2.2.2.抗生素（抗生素（抗生素（抗生素（antibiotic agentsantibiotic agents）：）：）：）：微微微微生生生生物物物物在在在在其其其其代代代代谢谢谢谢过过过过程程程程中中中中产产产产生生生生的的的的能能能能杀杀杀杀灭灭灭灭或或或或抑抑抑抑制制制制其其其其它它它它特特特特异异异异病病病病原原原原微微微微生生生生物物物物的的的的产产产产物物物物。抗抗抗抗生生生生素素素素分分分分子子子子量量量量小小小小，低低低低浓浓浓浓度度度度就就就就能能能能发发发发挥挥挥挥其其其其生生生生物物物物活活活活性性性性，有有有有天天天天然和人工半合成两类。然和人工半合成两类。然和人工半合成两类。然和人工半合成两类。根根根根据据据据对对对对病病病病原原原原菌菌菌菌的的的的作作作作用用用用靶靶靶靶位位位位，将将将将抗抗抗抗生生生生素素素素的的的的作作作作用机制分为四类用机制分为四类用机制分为四类用机制分为四类（表表表表6-16-16-16-1）。1.1.1.1.抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成 2.2.2.2.影响影响影响影响细胞细胞细胞细胞膜膜膜膜功能（多粘菌素）功能（多粘菌素）功能（多粘菌素）功能（多粘菌素）3.3.3.3.抑制抑制抑制抑制细菌蛋白质合成（细菌蛋白质合成（细菌蛋白质合成（细菌蛋白质合成（大环内酯类、氨大环内酯类、氨大环内酯类、氨大环内酯类、氨基糖甙类）基糖甙类）基糖甙类）基糖甙类）4.4.4.4.抑制抑制抑制抑制细菌核酸代谢细菌核酸代谢细菌核酸代谢细菌核酸代谢：叶酸代谢；核酸合：叶酸代谢；核酸合：叶酸代谢；核酸合：叶酸代谢；核酸合成（喹诺酮、磺胺类）成（喹诺酮、磺胺类）成（喹诺酮、磺胺类）成（喹诺酮、磺胺类）抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制 表表表表6-1 6-1 6-1 6-1 抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位喹诺酮类喹诺酮类林可霉素类林可霉素类氨基糖苷类氨基糖苷类酮康唑酮康唑环丝氨酸环丝氨酸利福平利福平红霉素红霉素制霉菌素制霉菌素杆菌肽杆菌肽甲氧苄胺嘧啶甲氧苄胺嘧啶四环素类四环素类两性霉素两性霉素B万古霉素万古霉素磺胺药磺胺药氯霉素氯霉素多粘菌素类多粘菌素类-内酰胺类内酰胺类核酸合成核酸合成细胞蛋白合成细胞蛋白合成细胞膜功能细胞膜功能细胞壁细胞壁细菌结构与抗菌药物细菌结构与抗菌药物 荚膜：保护层，增强致病力，抵抗吞噬。荚膜：保护层，增强致病力，抵抗吞噬。荚膜：保护层，增强致病力，抵抗吞噬。荚膜：保护层，增强致病力，抵抗吞噬。细胞壁：特殊保护层细胞壁：特殊保护层细胞壁：特殊保护层细胞壁：特殊保护层 鞭毛：细胞运动器官鞭毛：细胞运动器官鞭毛：细胞运动器官鞭毛：细胞运动器官 性菌毛和质粒：形成遗传耐药和变异的部分。性菌毛和质粒：形成遗传耐药和变异的部分。性菌毛和质粒：形成遗传耐药和变异的部分。性菌毛和质粒：形成遗传耐药和变异的部分。核糖体：合成蛋白质核糖体：合成蛋白质核糖体：合成蛋白质核糖体：合成蛋白质抗菌药物作用机制总结图示抗菌药物作用机制总结图示细菌耐药性的概念细菌耐药性的概念细菌耐药性（细菌耐药性（drug resistance）亦亦亦亦称称称称抗抗抗抗药药药药性性性性，是是是是指指指指细细细细菌菌菌菌对对对对某某某某抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物（抗抗抗抗生生生生素素素素或或或或消消消消毒毒毒毒剂剂剂剂）的的的的相相相相对对对对抵抵抵抵抗抗抗抗性性性性。指指指指病病病病原原原原体体体体或或或或肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞对对对对反反反反复复复复应应应应用用用用的的的的化化化化学学学学治治治治疗疗疗疗药药药药物物物物敏敏敏敏感感感感性性性性降降降降低低低低或消失的现象。或消失的现象。或消失的现象。或消失的现象。耐药性的程度耐药性的程度 用用用用某某某某药药药药物物物物对对对对细细细细菌菌菌菌的的的的最最最最小小小小抑抑抑抑菌菌菌菌浓浓浓浓度度度度（MICMIC）表表表表示示示示。临临临临床床床床上上上上有有有有效效效效药药药药物物物物治治治治疗疗疗疗剂剂剂剂量量量量在在在在血血血血清清清清中中中中浓浓浓浓度度度度大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。遗遗遗遗传传传传学学学学上上上上把把把把细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药性性性性分分分分为为为为固固固固有有有有耐耐耐耐药药药药性性性性和和和和获获获获得耐药性。得耐药性。得耐药性。得耐药性。固有耐药（固有耐药（固有耐药（固有耐药（intrinsic resistanceintrinsic resistance）固固固固有有有有耐耐耐耐药药药药性性性性指指指指细细细细菌菌菌菌对对对对某某某某些些些些抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物的的的的天天天天然然然然不不不不敏敏敏敏感感感感。固固固固有有有有耐耐耐耐药药药药性性性性细细细细菌菌菌菌称称称称为为为为天天天天然然然然耐耐耐耐药药药药性性性性细细细细菌菌菌菌，其其其其耐耐耐耐药药药药基基基基因因因因来来来来自自自自亲亲亲亲代代代代，由由由由细细细细菌菌菌菌染染染染色色色色体体体体基基基基因因因因决决决决定定定定而而而而代代代代代代代代相相相相传传传传的的的的耐耐耐耐药药药药性性性性，存存存存在在在在于于于于其其其其染染染染色色色色体体体体上上上上，具具具具有有有有种种种种属属属属特特特特异异异异性性性性。如如如如肠肠肠肠道道道道杆杆杆杆菌菌菌菌对对对对青青青青霉霉霉霉素素素素的的的的耐耐耐耐药药药药，固固固固有有有有耐耐耐耐药药药药性始终如一并可预测。性始终如一并可预测。性始终如一并可预测。性始终如一并可预测。细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制 获获获获得得得得耐耐耐耐药药药药性性性性指指指指细细细细菌菌菌菌DNADNADNADNA的的的的改改改改变变变变导导导导致致致致其其其其获获获获得得得得耐耐耐耐药药药药性性性性表表表表型型型型。耐耐耐耐药药药药性性性性细细细细菌菌菌菌的的的的耐耐耐耐药药药药基基基基因因因因来来来来源源源源于于于于基基基基因因因因突突突突变变变变或或或或获获获获得得得得新新新新基基基基因因因因,作作作作用用用用方方方方式式式式为为为为接接接接合合合合、转转转转导导导导或或或或转转转转化化化化。可可可可发发发发生生生生于于于于染染染染色色色色体体体体DNADNADNADNA、质质质质粒粒粒粒、转转转转座座座座子子子子等等等等结结结结构构构构基基基基因因因因,也可发生于某些调节基因。也可发生于某些调节基因。也可发生于某些调节基因。也可发生于某些调节基因。在在在在原原原原先先先先对对对对药药药药物物物物敏敏敏敏感感感感的的的的细细细细菌菌菌菌群群群群体体体体中中中中出出出出现现现现了了了了对对对对抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物的的的的耐耐耐耐药药药药性性性性，这这这这是是是是获获获获得得得得耐耐耐耐药药药药性性性性与与与与固固固固有有有有耐耐耐耐药性的重要区别。药性的重要区别。药性的重要区别。药性的重要区别。获得耐药获得耐药（acquired resistance）获得耐药性概念获得耐药性概念 可可可可传传传传递递递递耐耐耐耐药药药药性性性性传传传传播播播播的的的的三三三三种种种种结结结结构构构构形形形形式式式式：R R质质质质粒粒粒粒、转座子和整合子转座子和整合子转座子和整合子转座子和整合子。R R质质质质粒粒粒粒的的的的转转转转移移移移：细细细细菌菌菌菌中中中中广广广广泛泛泛泛存存存存耐耐耐耐药药药药质质质质粒粒粒粒，质质质质粒粒粒粒介介介介导导导导的的的的耐耐耐耐药药药药性性性性传传传传播播播播在在在在临临临临床床床床上上上上占占占占有有有有非非非非常常常常重重重重要要要要的的的的地地地地位位位位。多多多多数数数数细细细细菌菌菌菌的的的的质质质质粒粒粒粒具具具具有有有有传传传传递递递递和和和和遗遗遗遗传传传传交交交交换换换换能能能能力力力力,细细细细菌菌菌菌质质质质粒粒粒粒能能能能在在在在细细细细胞胞胞胞中中中中自自自自我我我我复复复复制制制制,并并并并随随随随细细细细菌菌菌菌分分分分裂裂裂裂稳稳稳稳定地传递给后代，能在不同细菌间转移。定地传递给后代，能在不同细菌间转移。定地传递给后代，能在不同细菌间转移。定地传递给后代，能在不同细菌间转移。耐耐药药基基因因转转移移能能依依靠靠质质粒粒、转转座座子子和和整整合合子等可移动的遗传元件介导下，进行传播。子等可移动的遗传元件介导下，进行传播。转转转转 座座座座 子子子子 介介介介 导导导导 的的的的 耐耐耐耐 药药药药 性性性性：转转转转 座座座座 子子子子（transposontransposon,TnTn）又又又又名名名名跳跳跳跳跃跃跃跃基基基基因因因因，是是是是比比比比质质质质粒粒粒粒更更更更小小小小的的的的DNADNA片片片片段段段段，可可可可在在在在染染染染色色色色体体体体中中中中跳跳跳跳跃跃跃跃，实实实实现现现现菌菌菌菌间间间间基基基基因因因因转转转转移移移移或或或或交交交交换换换换，使使使使结结结结构构构构基基基基因因因因的的的的产产产产物物物物大大大大量量量量增增增增加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。整整整整合合合合子子子子（integronintegron）与与与与多多多多重重重重耐耐耐耐药药药药：整整整整合合合合子子子子是是是是移移移移动动动动性性性性DNADNA序序序序列列列列，可可可可捕捕捕捕获获获获外外外外源源源源基基基基因因因因并并并并使使使使之之之之转转转转变变变变为为为为功功功功能能能能性性性性基基基基因因因因的的的的表表表表达达达达单单单单位位位位。整整整整合合合合子子子子在在在在细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药性性性性的的的的传传传传播播播播和和和和扩扩扩扩散散散散中中中中起起起起到到到到重重重重要要要要的的的的作作作作用用用用。同同同同一一一一类类类类整整整整合合合合子子子子可可可可携携携携带带带带不不不不同同同同的的的的耐耐耐耐药药药药基基基基因因因因盒盒盒盒，同同同同一一一一个个个个耐耐耐耐药药药药基基基基因因因因又又又又可可可可出出出出现现现现在在在在不不不不同同同同的的的的整整整整合合合合子子子子上上上上，介介介介导导导导多多多多重重重重耐药。耐药。耐药。耐药。细菌耐药性的生化机制细菌耐药性的生化机制 钝化酶的产生钝化酶的产生钝化酶的产生钝化酶的产生 药物作用靶位的改变药物作用靶位的改变药物作用靶位的改变药物作用靶位的改变 抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍 主动外排机制主动外排机制主动外排机制主动外排机制 细菌自身代谢状态改变等细菌自身代谢状态改变等细菌自身代谢状态改变等细菌自身代谢状态改变等（一）产生钝化酶使抗菌药物失效（一）产生钝化酶使抗菌药物失效 钝钝化化酶酶（modified enzyme）是是耐耐药药菌菌株株产产生生的的、具具有有破破坏坏或或灭灭活活抗抗菌菌药药物物活活性性的的某某种种酶酶，它它通通过过水水解解或或修修饰饰作作用用破破坏坏抗抗生生素素的的结结构构使使其其失失去去活活性性，如如分分解解青青霉霉素素的的酶酶或或改改变变氨氨基基糖苷类抗生素结构的酶。糖苷类抗生素结构的酶。-内酰胺酶：内酰胺酶：内酰胺酶：内酰胺酶：特特特特异异异异性性性性水水水水解解解解打打打打开开开开药药药药物物物物分分分分子子子子结结结结构构构构中中中中的的的的-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺环环环环，使使使使其其其其完完完完全全全全失失失失去去去去抗抗抗抗菌菌菌菌活活活活性性性性，又又又又称称称称灭灭灭灭活活活活酶酶酶酶 （inactivated inactivated enzymeenzyme），由由由由染染染染色色色色体体体体和和和和质质质质粒粒粒粒介介介介导导导导。分分分分青青青青霉霉霉霉素素素素型型型型水水水水解解解解青青青青霉霉霉霉素素素素类类类类；头头头头孢孢孢孢菌菌菌菌素素素素型型型型水水水水解解解解头头头头孢孢孢孢类和青霉素类。类和青霉素类。类和青霉素类。类和青霉素类。在在在在GG杆杆杆杆菌菌菌菌中中中中有有有有两两两两种种种种：超超超超广广广广谱谱谱谱-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺酶酶酶酶（extended extended spectrum spectrum-lactamase,-lactamase,ESBLESBL）和和和和AmpC-AmpC-内酰胺酶。内酰胺酶。内酰胺酶。内酰胺酶。重要的钝化酶有以下几种：重要的钝化酶有以下几种：氨基糖苷类钝化酶：氨基糖苷类钝化酶：氨基糖苷类钝化酶：氨基糖苷类钝化酶：由由由由质质质质粒粒粒粒介介介介导导导导，其其其其机机机机制制制制是是是是通通通通过过过过羟羟羟羟基基基基磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化、氨氨氨氨基基基基乙乙乙乙酰酰酰酰化化化化或或或或羧羧羧羧基基基基腺腺腺腺苷苷苷苷酰酰酰酰化化化化作作作作用用用用，将将将将相相相相应应应应的的的的化化化化学学学学基基基基团团团团结结结结合合合合到到到到药药药药物物物物分分分分子子子子上上上上，使使使使药药药药物物物物的的的的分分分分子子子子结结结结构构构构发生改变，失去抗菌作用。发生改变，失去抗菌作用。发生改变，失去抗菌作用。发生改变，失去抗菌作用。氯霉素乙酰转移酶：氯霉素乙酰转移酶：氯霉素乙酰转移酶：氯霉素乙酰转移酶：由由由由质质质质粒粒粒粒编编编编码码码码产产产产生生生生该该该该酶酶酶酶，使使使使氯氯氯氯霉霉霉霉素素素素乙乙乙乙酰酰酰酰化化化化而而而而失去抗菌活性。失去抗菌活性。失去抗菌活性。失去抗菌活性。导导导导致致致致与与与与抗抗抗抗生生生生素素素素结结结结合合合合的的的的有有有有效效效效部部部部位位位位发发发发生生生生变变变变异异异异，影影影影响响响响药药药药物物物物的的的的结结结结合合合合，对对对对抗抗抗抗生生生生素素素素不不不不再再再再敏敏敏敏感感感感，这这这这种种种种改改改改变变变变使使使使抗抗抗抗生生生生素素素素失失失失去去去去作作作作用用用用位位位位点点点点和和和和亲亲亲亲和和和和力力力力降降降降低低低低，但但但但细细细细菌菌菌菌的的的的生生生生理理理理功功功功能能能能却却却却正正正正常常常常。如如如如青青青青霉霉霉霉素素素素结结结结合合合合蛋蛋蛋蛋白白白白改改改改变变变变导致对导致对导致对导致对-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。（二）药物作用靶位的结构和数量改变（二）药物作用靶位的结构和数量改变 抗菌药不易与细菌结合抗菌药不易与细菌结合（三）抗菌药物的渗透障碍（三）抗菌药物的渗透障碍 药物不易进入菌体内药物不易进入菌体内 细细菌菌细细胞胞壁壁的的障障碍碍和和/或或外外膜膜通通透透性性的的改改变变将将严严重重影影响响抗抗生生素素进进入入细细菌菌内内部部到到达达作作用用靶靶位位发发挥抗菌效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。挥抗菌效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。如如细细菌菌生生物物被被膜膜（bacterial biofilm,BF）是是细细菌菌为为适适应应环环境境而而形形成成的的，可可保保护护细细菌菌逃逃逸逸抗抗菌菌药药物物的的杀杀伤伤作作用用。又又如如细细胞胞膜膜上上微微孔孔缺缺失失时时，亚亚胺胺培培南南不不能能进进入入胞胞内内而而失失去去抗抗菌菌作作用用。铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌对对抗抗生生素素的的通通透透性性比比其其他他G菌菌差差是是该该菌菌对多种抗生素固有耐药的主要原因之一。对多种抗生素固有耐药的主要原因之一。（四）主动外排机制（四）主动外排机制药物被泵出菌体外药物被泵出菌体外 已已已已发发发发现现现现数数数数十十十十种种种种细细细细菌菌菌菌外外外外膜膜膜膜上上上上有有有有特特特特殊殊殊殊的的的的药药药药物物物物主主主主动动动动外外外外排排排排系系系系统统统统，药药药药物物物物主主主主动动动动外外外外排排排排使使使使菌菌菌菌体体体体内内内内抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药浓浓浓浓度度度度下下下下降降降降，难难难难以以以以发发发发挥挥挥挥抗抗抗抗菌菌菌菌作作作作用用用用导导导导致致致致耐耐耐耐药药药药，主主主主动动动动外外外外排排排排耐耐耐耐药药药药机制与细菌的多重耐药性有关。机制与细菌的多重耐药性有关。机制与细菌的多重耐药性有关。机制与细菌的多重耐药性有关。主动外排系统示意图主动外排系统示意图 1.1.1.1.改改改改变变变变代代代代谢谢谢谢途途途途径径径径 细细细细菌菌菌菌可可可可通通通通过过过过改改改改变变变变代代代代谢谢谢谢途途途途径径径径逃逃逃逃避避避避抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物作作作作用用用用，如如如如呈呈呈呈休休休休眠眠眠眠状状状状态态态态的的的的细细细细菌菌菌菌或或或或细细细细菌菌菌菌营营营营养养养养缺缺缺缺陷陷陷陷菌菌菌菌均均均均可可可可出出出出现现现现对对对对多多多多种种种种抗抗抗抗生生生生素素素素耐耐耐耐药药药药。耐耐耐耐磺磺磺磺胺胺胺胺药药药药的的的的细细细细菌菌菌菌自自自自身身身身产产产产生生生生PABAPABA或或或或直直直直接接接接利利利利用用用用叶叶叶叶酸酸酸酸转转转转化化化化为为为为二二二二氢氢氢氢叶叶叶叶酸。酸。酸。酸。2.2.2.2.产产产产生生生生拮拮拮拮抗抗抗抗剂剂剂剂 细细细细菌菌菌菌也也也也可可可可以以以以通通通通过过过过增增增增加加加加生生生生产产产产代代代代谢谢谢谢颉颉颉颉颃颃颃颃剂剂剂剂来来来来抑抑抑抑制制制制抗抗抗抗生生生生素素素素，从从从从而而而而获获获获得得得得耐耐耐耐药药药药性性性性。耐耐耐耐药药药药金金金金黄黄黄黄色色色色葡葡葡葡萄萄萄萄球球球球菌菌菌菌通通通通过过过过增增增增加加加加对对对对氨氨氨氨基基基基苯苯苯苯甲甲甲甲酸酸酸酸产产产产量量量量，从从从从而而而而耐耐耐耐受受受受磺胺类药物的作用。磺胺类药物的作用。磺胺类药物的作用。磺胺类药物的作用。（五）其他（五）其他 制制制制定定定定抗抗抗抗生生生生素素素素用用用用药药药药常常常常规规规规，教教教教育育育育医医医医务务务务工工工工作作作作者者者者和和和和病病病病人人人人规规规规范化用药，供临床选用抗菌药物参考。范化用药，供临床选用抗菌药物参考。范化用药，供临床选用抗菌药物参考。范化用药，供临床选用抗菌药物参考。严格根据适应证选用药物严格根据适应证选用药物严格根据适应证选用药物严格根据适应证选用药物 病病病病人人人人用用用用药药药药前前前前应应应应尽尽尽尽可可可可能能能能进进进进行行行行病病病病原原原原学学学学检检检检测测测测，并并并并进进进进行行行行药药药药敏试验，作为调整用药的参考。敏试验，作为调整用药的参考。敏试验，作为调整用药的参考。敏试验，作为调整用药的参考。按药物的药动学特性，制定合理的用药方案按药物的药动学特性，制定合理的用药方案按药物的药动学特性，制定合理的用药方案按药物的药动学特性，制定合理的用药方案。用用用用药药药药疗疗疗疗程程程程应应应应尽尽尽尽量量量量缩缩缩缩短短短短，一一一一种种种种抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物可可可可以以以以控控控控制制制制的的的的感染感染感染感染则不任意采用多种药物联合。则不任意采用多种药物联合。则不任意采用多种药物联合。则不任意采用多种药物联合。严严严严格格格格掌掌掌掌握握握握抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物的的的的局局局局部部部部应应应应用用用用、预预预预防防防防应应应应用用用用和和和和联联联联合合合合用药，避免滥用。用药，避免滥用。用药，避免滥用。用药，避免滥用。细菌耐药性的控制细菌耐药性的控制思考题思考题1简述抗菌药物类型2抗菌药物作用机制又几种？3简述细菌耐药性产生机制。4控制细菌耐药性策略?谢谢 谢谢！