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合成生物学研究生物图案的形成原理,生物工程论文 生物系统常会构成复杂的图案或构造， 如斑马的条纹、孔雀Peafowl的羽毛、金钱豹Pantherapardus的斑点、鱼的鳞片、花瓣等。 产生这些有序构造的生物经过被称为 图案的构成 1. 它通常牵涉多信号扑朔迷离的调控、基因表示出的改变、细胞的形变、细胞的运动、增殖和死亡， 以及细胞-环境的互相作用。 分子生物学家、发育生物学家、合成生物学家、组织工程学家、系统生物学家和理论生物学家都对生物图案的构成非常感兴趣。 了解这些生物图案的构成原理， 是对一代代科学家的极大挑战。 在过去的 10 年中， 合成生物学家们不断尝试将物理学和工程学理念融入生物学， 并获得了很大的进展。 改造细胞使之拥有新的功能是合成生物学的主要目的27. 然而， 这一领域的另一个重要目的- 用创造生命的方式去理解生命 正越来越遭到重视8,9. 生物图型的传统研究方式方法是正向或反向遗传学方式方法， 因而运用合成生物学来研究生物图案的构成原理是一个标志性的转变。 在这篇综述中， 将重点介绍重复周期性生物图案的研究。 1 重复周期性生物图型及其实验研究 从解剖学角度而言， 生物构造或图案往往呈现重复周期性。 例如， 人有 10 个手指， 24 根肋骨和 32颗牙齿。 一个在空间上具有 重复周期性 的图案通常由被有序间隔隔开的重复单元组成。 这种特征能够轻易地从斑马条纹、孔雀羽毛、鱼鳞、果蝇Drosophila melanogaster体节和脊椎动物胚胎体节中观察到。 周期性也同样能够表如今时间维度上， 如人类心肌的有规律收缩运动10.果蝇身体的分节是周期性构造研究的重要典型之一。 在过去的 30 年中， 大约有 40 个基因被确认介入了果蝇的分节经过。 这些基因通过层层互相作用，逐步演变， 最终完成了前后轴anterior and posterioraxis, AP的细分11,12图 1。 体节发生作为脊椎动物胚胎的一个重要发育经过已被广泛地研究14,15. 体节是胚胎的一段， 更确切地讲是指腔构造周围的细胞块14. 它是由前体节中胚层presomitic mesoderm, PSM-神经管两侧相互平行的两条间叶组织14-有规律地逐步发育而来。 在这个经过中， 体节以周期性的时间间隔沿前后轴构成， 这个间隔在斑马鱼Danio rerio中为 30 min,在鸡Gallus domestiaus体内是 90 min, 在小鼠Musmusculus中是 120 min, 在人体中则是 4 h16. 体节构成之后， 能够随之发育成骨骼肌、真皮和椎骨。 在过去几十年间， 科学家为寻找周期性基因表示出的控制元件做了很多努力。 研究表示清楚， 在鸡胚中， 成纤维细胞生长因子FGF8介入了时钟信号控制体节分段的经过17. FGF8 的 mRNA 水平在前体节中胚层最末端中表示出很高， 越靠近最前端越低， 在前体节中胚层中构成 了一个梯度 图 2。 而 成纤维细胞 生长因子8fibroblast growth factor 8, FGF8的过表示出会阻止分段经过并使前体节中胚层细胞保持在未成熟的状态。 这表示清楚FGF8的表示出水平与前体节中胚层细胞的发育演变密切相关。 有研究提出在鸡胚中的 FGF8 存在一个阈值， 被称为 决定性前沿 图 2。 随着体轴的伸长， 决定性前沿 会后退， 进而使细胞进入分节经过。因而该体节的边界距离可能是由振荡周期决定的。 1.1 数量恒定 另一个关于重复周期性生物构造的有趣问题是它们的基本单元数量是恒定的-如人类的手指就是 10 根， 肋骨为 24 根， 牙齿 32 颗， 椎骨 33 块， 这是怎样实现的呢？ 是什么样的机制决定了这些数量并保持不变？ 有科学家提出， 存在一个 停止条件 使基A: 母体的信号。 预先混合 的细胞质已经在卵子发生经过中准备就绪。 在卵子的细胞质中， 母系的驼背基因 HBhunchback和尾部基因 CADcaudal转录产物均匀分布； 卵极基因 BCDbicoid的转录产物主要位于卵的前极， 而其蛋白质和 RNA 复合物则主要分布在后部。 受精后， 这些母系转录产物会被迅速翻译， 在受精卵中产生蛋白质梯度； B: 间歇基因域。 嵌入在卵子外表的信号激活位于受精卵两极的跨膜受体躯干Torso。 同时， 在沿AP轴的特定位置， 一组合子的 间歇 的基因-如无尾基因 TLLtailless、宏大基因GTgiant和 KrKruppel-被母体蛋白质的信号激活； C: 成对基因图型。 固然间隙基因的表示出谱并不是周期性的， 它们转录因子的互相作用和母体蛋白质的信号提供了核子的特定轴向特征。 这个特征是由成对基因如多毛基因 Hhairy、侏儒基因 runrunt、跳跃基因 eveskipped来决定的， 进而会产生周期性的基因表示出。 成对基因及其下游基因转录互相作用如体节缺少基因 FTZfushitarazu细化了表示出条纹。 条纹边界指示了副节体边界； D: 节段极性图型。 尽管成对基因的表示出是瞬时的， 一旦细胞边界构成， 每个副节体中的成对基因的蛋白质就会激活节段极性基因， 并使其稳定表示出。 一些基因的表示出-如锯齿基因 enengrailed基因-即便在成人体内也是稳定的。 副节体的边界在表示出en和无翼基因WGwingless的细胞之间构成。 随后， 节体边界会基于副节体生成。 改编自 Peel 等人13的研究本单元的重复终止10. 一旦 停止条件 失去作用， 那么单元将不断重复。 实际上， 这样的 无限重复 突变体已经越来越多地出如今科学家的视野中。 例如， 在线虫Caenorhabditis elegans中， unc-86的突变引发细胞谱系屡次重复19; 果蝇的 bag-of-marbles 突变使卵巢囊泡的细胞数量从 16 增加到几百20; 在金鱼草Antirrhinum majus L.中， 花序floricaula突变使花成为重复的分生组织21. 通常来讲， 假如给定单元的大小， 图案出现的数量是由体型大小决定的。 雄性短吻鳄Osteolaemustetraspis Cope背部的条纹比雌性多， 由于它们的身体更长22. 然而， 单元数量可以以与体型无关， 如非洲爪蟾Xenopus laevis的体节数23. 1.2 重复周期性图案的模型 不构建出研究对象的力学模型， 我是不会满意的。 假如我成功地建立了模型， 才能讲明我理解这个问题。 否则就不能讲我理解了它。 -开尔文勋爵对于重复周期性构造/图案的研究表示清楚数学模型是必不可少的。 模型能够整合实验数据， 提取其关键部分，预测其在遗传或物理扰动下的结果。 而总结不同层面的实验数据， 使之成为数学模型确实是一项很有难度的挑战。 到当前为止， 构建数学模型有两种主要方式方法： 分析系统中每一个组件， 模拟系统中的每一次相互作用24. 省略系统的细枝末节， 只提取其本质25. 研讨会论文中提出了这个伟大的模型29. 常理上讲， 人们会以为扩散总是有助于稳定系统的。 但是图灵发现， 在存在扩散的情况下， 一个反响系统开场的局部稳定状态会变得不稳定。 在数学上， 扩散和反响的耦合可能会使在均匀稳定状态下微小的扰动放大。 整体的不稳定性与边界条件一起， 能够决定图案的周期。 换言之， 分子的扩散和反响导致分子浓度呈现峰与谷的分布图 3A。