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GAF结构域的分类、结构及功能,生物化学论文摘 要： GAF构造域广泛存在于各种蛋白中, 其主要通过结合环核苷酸cGMP、cAMP、生色团和血基质等小分子作为信号分子、光或者气味受体, 配合其他调节构造域稳定蛋白质构象和传递信号。本文扼要综述了GAF构造域的基本特征、分类、构造及功能, 为说明一些重要信号转导途径及抗逆性研究提供了一定的理论根据。 本文关键词语： GAF构造域; 信号转导; 光敏色素; 磷酸二酯酶; 腺苷酸环化酶; Abstract： The GAF domain presenting in various proteins are involved in maintaining protein conformation stability and signal transduction. The GAF domain often receives and transduces signals through binding to small signal molecules such as cGMP, cAMP, chromophore and heme, and functions as light or odor receptors in company with other regulation domains. In this paper, the basic characteristics, classification, structure and functions of GAF domains are summairzed, which provides theory basis for the researches of the signal transduction pathway and stress resistance. Keyword： GAF domain; signal transduction; phytochrome; phosphodiesterase; adenylate cyclase; GAF构造域是以最早被发现含有这个构造域的蛋白质来命名的，由特异性的cGMP磷酸二酯酶 (cGMP-binding phosphodiesterases) 、腺苷酸环化酶 (adenylyl cyclases, AC) 和细菌转录因子FhlA (formate hydrogenlyase transcription activator) 的首字母构成。GAF构造域极少单独出现，通常作为蛋白质的一部分介入信号转导经过1。GAF构造域与信号分子的结合通常是接收和传导化学信号，与发色基团的结合通常是接收物理信号 (如光线) 2。GAF结合的配体主要为环核苷酸cGMP和cAMP，除此之外反式甲硫氨酸亚砜、亚铁血红素、胆素、四吡咯1、氨基酸 (如全局调控蛋白CodY的2个GAF构造域) 可以以作为配体与GAF结合2。当前，已有利用X射线晶体衍射和核磁共振技术解析一些GAF构造域的研究报道，华而不实酿酒酵母YKG9蛋白的GAF构造域最先被解析3;随后，Martinez等4,5解析了小鼠磷酸二酯酶串联GAF的晶体构造，并报道了蓝细菌腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase, AC) CyaB2的串联GAF构造。近年来，有研究发现，磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDEs) 的GAF构造域可作为药物靶标开发6;耐辐射奇球菌的光敏色素的GAF构造域在光转化模型研究中可作为胆素结合位点7,8,9，在光遗传学的研究中发挥着重要作用。 1、 GAF构造域的分类 GAF构造域广泛分布于多种蛋白质中，在细胞中主要起着信号受体的作用，很多种类的小分子包含一些信号分子和发光基团均可与之结合10。GAF构造域通常以串联的形式存在，极少数情况下可以作为单独功能的蛋白质出现。近年来随着研究的深切进入，发如今一些光受体、气味受体以及全局调控蛋白中也存在串联GAF构造域。根据结合的配体不同，GAF构造域还可分为下面5个种类11。 1.1、 光受体中的GAF 植物光敏色素是一种光受体，由N末端光感受区域和C末端信号传导区域构成，N末端光感受区域主要由GAF构造域和Per-Arnt-Sim (PAS) 构造域组成10。华而不实GAF构造域包含生色团的结合位点，PAS则主要负责调节光敏色素对不同波长光的响应11。在光合细菌、真菌中也相继发现光受体-光敏色素，尽管细菌、真菌中的光敏色素在性质上与植物光敏色素差异较大，但二者GAF构造域的同源性较高12，讲明GAF构造域作为光敏色素的重要组成成分，在进化中较保守。 1.2、 气体受体中的GAF GAF构造域在植物乙烯信号途径中具有特殊作用，拟南芥中的5个乙烯受体家族ETR1、ERS1、ETR2、EIN4和ERS2的基本构造均包含1个GAF构造域，在乙烯信号响应和传导中发挥着重要作用13,14。GAF还能够通过氨基酸残基与血基质结合，进而感受一些气体信号，如结核分枝杆菌通过GAF构造域感遭到宿主组织缺氧后会进入休眠期，进入持留状态15。 1.3、 环核苷酸受体中的GAF 环核苷酸 (cylic nucleotides, cNMP) 是机体内重要的小分子信号物质，GAF可作为cNMP的受体介入细胞内化学信号的传导16。哺乳动物中较早发现的GAF构造为PDEs的串联GAF-A/B，研究发现PDEs能够调节所有使用cGMP或cAMP作为第二信使的通路。当前已经知道的PDEs家族有11个，即PDE1PDE11，且至少存在21个亚型16，华而不实，PDE2、PDE5、PDE6、PDE10和PDE11的氨基端都含有1对GAF-A/B构造17,18,19。AC存在于各种生物细胞中，其能在外界信号刺激和细胞内代谢变化条件下催化ATP (adenosine triphosphate) 生成cAMP (cyclic AMP) 和焦磷酸 (pyrophosphate, PPi) ，进而调节机体各种生理反响20,21。蓝细菌AC CyaB2的串联GAF构造域含有1对GAF-A/B构造，其序列与PDEs串联GAF构造的类似性较高，二者可实现部分功能的互换21,22,23。 1.4、 具有单独酶活性的GAF GAF串联合构域多数情况下主要以复杂蛋白的配体介入胞内外信号转导，但在极少数情况下，单个的GAF构造域可以作为蛋白质发挥作用，如Lin等15研究发现一种新型的蛋氨酸亚砜 (methionine sulfoxide, MetO) 复原酶 游离蛋氨酸R型亚砜复原酶 (free methionine sulfoxide reductase, f RMsr) ，其长度为183个氨基酸残基，作为一类重要的氧化复原调节蛋白介入细胞的防御和抗衰老经过。Pfam分析结果显示，f RMsr只要1个长度为129个氨基酸残基的GAF构造域，这是GAF家族中第1个被发现具有单独酶活性的GAF构造域。 1.5、 类GAF构造域 耐辐射奇球菌关键蛋白PprI (inducer of pleiotropic proteins promoting DNA repair) 的C末端与肺炎克雷伯菌传感器组氨酸激酶CitA (histidine kinases, HK) 和磷酸二酯酶2A (phosphodiesterase 2A, PDE2A) 的GAF构造域高度类似24，比拟三者与柠檬酸盐和cGMP配体组成的复合体构造，发现三者的配体结合位点和信号通路都有较高程度的重叠25，因而PprI的C末端也被称为PprI的GAF构造域。进一步研究发现，当去除PprI的C端，会导致耐辐射抗性大幅度下降，表示清楚PprI的C末端可能在耐辐射响应机制中起着传感器的作用26。 2、 GAF构造域的构造 GAF构造域通常作为蛋白质的一部分，配合其他的调节构造域如PAS (Per-Arnt-Sim) 构造域、HAMP (histidine kinases, adenylyl cyclases, methy binding proteins, phosphatases) 构造域以及各种感应调节构造域共同发挥作用22。蛋白一般含有1个GAF构造域或者1个串联GAF构造域，极少情况下，细菌蛋白质存在3个及3个以上连续排列的GAF区域，如在聚球藻属或厌氧粘细菌中介入多传感器信号转导的组氨酸激酶有6个GAF构造域4。GAF超家族是一类主要通过与配体分子结合来调节蛋白信号转导的构造域集合，其家族成员的一级构造复杂多变，但大多数由150个左右氨基酸残基组成，有类似的一些构造特征，华而不实哺乳动物PDEs和蓝细菌AC CyaB2的串联GAF构造域是典型代表27,28。 2.1、 GAF构造域基本特征 GAF构造域均存在类似的三维折叠构造，N端和C端的 1、 2、 3、 5螺旋构成了构造的外层，无规则卷曲和短的 4螺旋构造构成了相对外层，有6个中心反向平行的 折叠， 折叠构成的弯曲平面将 螺旋分为两部分3。反向平行的 折叠构成的弯曲平面是配体结合口袋的基本构造，配体结合口袋的部分区域被 3、 4螺旋和一些环状卷曲所覆盖， 2、 5在配体结合口袋的另一面15 (图1) 。 图1 GAF三级构造3 Fig.1 Tertiary structure of GAF3 2.2、 2种经典的串联GAF构造域构造特征 GAF的构造域通常是以二聚体的形式出现，主要构成双重对称平行和反向平行2种构造。GAF二聚体构造域中最经典的代表是哺乳动物磷酸二酯酶家族中的PDE2和蓝细菌AC CyaB2，二者的GAF构造域都是串联GAF构造域的形式4。所有结合环状核苷酸的串联GAFs均至少含有1个由5个氨基酸残基NKX (5-24) FX3DE构成的基序 (NKFDE基序) ，此基序对GAF构造域的正确折叠起着重要作用，且大多数串联GAF构造域中NKFDE的基序都是保守的。除此之外，在串联GAF构造域的前端还存在一段较长的N端肽段，与串联GAF构造域构成一个整体，并影响串联GAF构造域与环核苷酸的亲和力3。 PDE2的GAF的构造域是1个双重对称平行的二聚体 (图2-A) ，主要包含两大部分，即GAF-A和GAF-B，华而不实GAF-A和GAF-B被一个长的 螺旋隔开，每个GAF-A构造域都相互离得很近且似乎直接介入二聚反响，而GAF-B构造域是分开的8。在PDE2的串联GAF中，GAF-A和GAF-B均包含NKFDE基序，通过该基序突变研究发现，每个GAF-B构造域结合1个cGMP，并将其完全淹没在结合口袋中，而与GAF-B有着类似构造的GAF-A构造域不结合配体22，表示清楚要结合或者释放cGMP，这个构造域必须开放到一定程度并允许外部物质进入。 Martinez等5研究表示清楚蓝细菌AC CyaB2的串联GAF构造的晶体分辨率为1.9，是1个反向平行的二聚体构造，与PDEs的串联GAF构造域具有极高的序列类似性。二者的GAF-A和GAF-B构造域都是由32个氨基酸长度的 螺旋连接，通过序列比对发现所有PDEs和AC串联GAF构造域的这个 螺旋长度基本一样1，表示清楚这个 螺旋对二聚体的构成至关重要26。相比PDE2的串联GAF二聚体构造，AC CyaB2串联GAF二聚体外表有不同的排列，在其反向平行构象中，1个蛋白中的GAF-A会与另一个蛋白的GAF-B构成并列式排布，且CyaB2串联GAF的N端 螺旋被折叠到二聚体中心，导致N端 螺旋点和 螺旋连接处的外表互相作用有所加强 (图2-B) 。 图2 磷酸二酯酶PDE2 (A) 和腺苷酸环化酶Cya B2 (B) 串联GAF的构造域5 Fig.2 The domain of phosphodiesterase PDE2 (A) and adenylate cyclase Cya B2 (B) in series GAF5 3、 GAF构造域的功能 3.1、 串联GAF构造域的功能 3.1.1、 光信号传导 植物光敏色素作为植物中的光受体，通过接受光信号并将信号传到光反响中心，然后将处理好的光信号通过光反响中心输出途径传递给下游分子，进而调控特异基因的表示出。光敏色素主要通过GAF构造域的保守性半胱氨酸残基与线性四吡咯色素分子的共价连接，构成具有光活性的色素蛋白，进行信号传导，在植物生长发育、形态建成中发挥着重要作用29。蓝细菌中感光蛋白主要通过GAF构造域或PAS构造域发挥与发色团结合、适当的光转换以及对从近紫外到可见光的广泛光谱作出反响等功能1。在蓝细菌感光蛋白中，结合色素的GAF构造域已经具有完好的光活性，而植物光敏色素需要PAS构造域、GAF构造域和PHY构造域串联合合在一起才具有完好的光活性30,31。 3.1.2、 气体信号转导 拟南芥的5个乙烯受体基因 (ETR1、ERS1、ETR2、EIN4和ERS2) 可分为2个亚家族，通过下调乙烯反响基因来调节乙烯信号的输出32。谢芳33研究表示清楚，ETR1和ETR2两个亚家族之间能够通过GAF构造域进行互相作用，转导乙烯信号。Catal 等32研究表示清楚，ERS1受体中GAF构造域的点突变会导致拟南芥对微弱乙烯不敏感。病原体结核分枝杆菌在感遭到宿主组织缺氧后会进入休眠期，其主要是通过DevRST操纵子系统进行响应。DevRST操纵子系统由双组分信号转导系统DevRS和DevT两部分组成，华而不实DevRS由包含1对串联GAF-A/B构造的组氨酸激酶DevS和反响调控子DevR组成，DevT2是1个信号感受蛋白。DevS的GAF-A通过H149A氨基酸残基与血红素的铁原子协作，进而与血红素结合，传导气体信号响应宿主组织缺氧15。 3.1.3、 化学信号传递 哺乳动物PDEs的GAF构造域主要通过结合cNMP信号分子发挥作用，已经知道包含GAF-A和GAF-B构造的PDEs家族中，PDE5和PDE6的串联GAF构造域特异性结合cGMP, PDE10特异性结合cAMP, PDE2和PDE11与cGMP、cAMP均能结合，cNMP通过结合GAF构造域激活PDEs的催化活性17,34,35。如耻垢分枝杆菌编码了1种含有GAF构造域的酶DcpA，具有催化c-di-GMP合成和水解的双功能，该酶的GAF构造域通过结合，介导了其下游构造的二聚化反响，而二聚体对于DcpA酶的合成活性具有重要作用36。 3.1.4、 药物靶标开发 在磷酸二酯酶抑制剂药物的开发中，一些PDE抑制剂在临床得到了广泛的应用，如PDE3抑制剂能用于治疗心衰，PDE4抑制剂能用于治疗呼吸道炎症，PDE5抑制剂能用于治疗男性勃起功能障碍等37。PDEs抑制剂通常直接作用于PDEs催化区域，进而抑制其酶活性，但在治疗经过中会产生视觉障碍、头痛、偏头痛等副作用;但通过药物靶向作用于PDE5的GAF构造域可有效抑制PDEs的激活，既间接抑制了PDEs的酶活，又消除了直接作用于PDEs催化区域带来的副作用12。因而，哺乳动物PDEs中串联GAF构造域能够作为药物靶标进行开发。 3.2、 串联GAF构造域各组件的功能 GAF构造域通常以串联的形式发挥功能，串联GAF一般包括2个及以上GAF构造、N端、链接段。所有具有环核苷酸结合特征的串联GAF构造域中都至少存在12个NKFDE基序，GAF构造域通常在一段较长的N端肽段之后，且N端肽段的长度存在差异37。研究表示清楚，哺乳动物PDEs由cGMP激活其活性，而PDEs又能够水解cGMP，因而直接研究PDEs各组件的调节功能对试验条件的要求极为严苛38;而通过cAMP激活的蓝细菌AC的底物是ATP，且AC和PDEs的GAF构造域有极高的类似性，二者可在功能上互相替换39。因而常利用PDEs和AC的嵌合体来研究PDEs各组件功能，通常下游酶活性区域来自AC，上游信号转导构造域来自PDEs。 3.2.1、 NKFDE基序的功能 串联GAF构造域中，NKFDE基序位于串联GAF构造域的GAF-A (PDE6和11) 或GAF-B (PDE10) 中，或者在2个GAF构造域中都有PDE2和PDE5以及腺苷酸环化酶CyaB1和CyaB240。Ho等3对PDE5串联GAF-A的NKFDE基序进行突变，结果表示清楚，该基序突变导致GAF完全丧失结合以及调控环核苷酸的功能，而突变GAF-B中NKFDE基序无影响。这种突变方式方法常用于鉴别GAF-A和GAF-B构造域中哪一个负责配体结合和信号传导。在大量注释的GAF构造域中，对于结合cNMP的串联GAF构造域，NKFDE基序可能是1个特征基序，但是绝大多数的GAF构造域配体尚未确定41。进一步研究表示清楚，在串联GAF构造域中，cNMP结合区域的正确折叠需要NKFDE基序，该基序并未直接介入cNMP结合，而是在构成结合腔时，起支持性的构造作用22，猜测这个基序可能在某种程度上与构象运动有关，或者可能控制结合口袋的打开和关闭5,36,42。 3.2.2、 N端的功能 在串联GAF构造域中，N端位于GAF构造域上游，Bruder等41和Gross-Langenhoff等42采用PDE5和PDE11替代蓝细菌AC的GAF构造域和N端，研究嵌合体中PDE5和PDE11的N端功能，结果表示清楚，PDE5和PDE11的N端介入了信号传导，通过与GAF构造域的互相作用调节酶的活性。PDE5的N端肽段长度为148个氨基酸，在102位有1个丝氨酸，该位点磷酸化能增加PDE5与cGMP的亲和力41。Bruder等41将N端逐步截短至102位的丝氨酸，N端基本构造仍然存在，且能与串联GAF互相作用，此时蓝细菌AC仍维持低水平的酶活，GAF构造域与cGMP的亲和力也无明显变化;但当从N端中去除102位氨基酸和更多氨基酸时，AC的活性加强，移除N端参加cGMP, AC活性能够到达最大。表示清楚N端肽段与GAF之间通过复杂的互相作用抑制了AC的活性，cGMP介导的AC激活是通过将AC从抑制中释放，而不是直接激活。 PDE11A4是PDE11家族中唯一包含完好串联GAF构造域的剪接变异体，包含1对GAF-A/B构造域，N端的氨基酸长度为196，在其117和168位置有2个cNMP依靠性蛋白激酶的磷酸化位点 (Ser-117, Ser-168) ，任何一个位点磷酸化均可增加GAF-A与配体cGMP的亲和力，大大降低激活AC所需的cGMP浓度17。枯草芽孢杆菌CodY结合域有1个串联GAF构造域，其N端与异亮氨酸结合时，CodY结合域的螺旋连接螺旋的构造域展开，增加了CodY与DNA结合的亲和力36,43。因而，N端区域可能具有2种功能:一是影响串联GAF构造域与cGMP的亲和力，如PDE1A4的GAF-A构造域与cGMP的亲和力;二是直接作用于催化活性区域，通过与串联GAF构造域构成1个严密的构造整体，影响配体结合区域的构象。 3.2.3、 各GAF串联合构域之间的关联 串联GAF构造域中研究较多的是包含2个GAF构造域GAF-A/B的情况，华而不实GAF-A和GAF-B可能具有不同的功能，但二者在构造和功能上存在互相作用。解析的小鼠PDE2全酶 亚基端串联GAF-A/B的晶体构造显示，每个GAF-B域结合1个cGMP进而进行酶活性与构象调节，而与GAF-B有着类似构造的GAF-A构造域不结合配体，主要发挥促进单体二聚化的功能2。Xu等23研究表示清楚，哺乳动物PDE2和蓝细菌AC CyaB1的串联GAF能实现部分功能互换，若用PDE2的串联GAF构造域整体替换AC CyaB1的串联GAF构造域，可将cAMP激活酶改造成cGMP调节酶。这种功能替换在PDE5、PDE10和PDE11串联GAF也得到验证23。然而，只包含PDE5的1个GAF构造域 (GAF-A或B) 的AC CyaB1嵌合体并不具备调节功能，表示清楚用于功能信号的本质是需要串联GAF的2个构造域41。 Hofbauer等44利用PDE5和PDE10的N端、GAF-A、GAF-B以及二者之间的链接段这4个独立部分组合成最可能的10种嵌合体，嵌合体下游来自蓝细菌AC，主要作为信号输出构造域，发现部分嵌合体能够被激活。在PDE5的N端、GAF-A、和PDE10的链接段、GAF-B组成的嵌合体中，能观察到cAMP和cGMP的信号传导，进而激活下游AC活性;但若将GAF-B的NKFDE基序进行D/A突变，会消除cAMP或cGMP的激活效应;将PDE10的链接段替换为PDE5的链接段也会完全消除嵌合体的信号传导。这表示清楚GAF-A和GAF-B之间存在构造和功能的互相作用，且链接段能够将GAF构造域内部元件通过特异性的互相作用连接成有功能的整体4,5。因而，在串联GAF构造域中，GAF-A、 螺旋链接及GAF-B是一个高度有序的整体，且相互之间存在特定的互相作用。 4、 结论与瞻望 GAF构造域作为生物体中重要的受体模块之一，通过与cGMP、cAMP、环状鸟苷酸等分子的结合进行信号转导。而GAF构造域通常是以串联的形式介入各种信号途径，在PDEs、蓝细菌ACs、植物光敏色素等信号转导中，串联排列的GAF构造域均具有重要作用。单独的GAF构造域则必须以二聚体形式发挥功能，且主要起调节相关酶活性的功能。在磷酸二酯酶抑制剂药物的开发中，哺乳动物PDEs中串联GAF构造域可作为药物靶标进行检测，为哮喘、本身免疫、炎性等疾病的治疗提供帮助18,41,45,46。近年来在光遗传学研究中发现，GAF构造域作为植物光敏色素的重要组成部分，在光转化模型的构建中发挥着重要作用45。近期浙江大学分子生物物理实验室研究发现GAF类似构造域在细菌耐辐射和DNA损伤修复中可以能具重要功能 (未发表) 。同时，有些共性问题尚亟待解决，如当腺嘌呤和鸟嘌呤进入GAF构造域结合区域时，GAF构造域怎样辨别和区分它们;其构象怎样改变以便将配体完全包围以及最终怎样激活磷酸二酯酶、腺苷酸环化酶等重要蛋白。因而，仍需对GAF构造域进行更深切进入的研究。 以下为参考文献 1 Wu X J, Yang H, Sheng Y, Zhu Y L, Li P P. 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