超支化聚合物药物载体研究现状,高分子材料论文.docx

超支化聚合物药物载体研究现在状况,高分子材料论文控制药物释放是当今医用高分子研究中最热门的领域之一，它是在释放环境中将药物、农药或其他生物活性物质和载体通常为高分子材料结合在一起1,根据载体周围环境信息的变化或人工刺激，将药物有选择性地定向地送到人体内所需部位，进而实如今特定的部位， 特定的时间，以特定的释放速度将所载的药物进行释放。通常这些高分子载体材料相容性比拟好，低粘度、高密度，且分子链末端含有大量可用于改性的功能性基团如羟基、羧基、胺等2,在药物释放体系中，能有效的和药物进行结合，到达对药物释放包括对药物的释放速率、释放量和释放部位的控制的目的3.超支化聚合物Hyperbranched Polymer，系树枝型聚合物同系物中的一种，具有较高的溶解度，Frechet4等人对具有一样重复单元的线性聚合物，树形分子和超支化聚合物进行比拟，结果表示清楚：超支化聚合物的溶解性几乎是线性聚合物的 50 倍，而树枝型聚合物和超支化聚合物的溶解性相当。但由于超支化聚合物的支化度DB 在00.5 左右，相对树枝型聚合物DB=1要低得多，支化构造具有可控性、分子外表官能度高、化学反响活性强、易于端基改性、且合成比拟容易，具有某些跟树枝型聚合物类似的物理和化学性质5,因而常用来代替树枝型聚合物研究应用于很多功能材料领域方面。 超支化聚合物拥有 胶束特性 的独特性能，即将一种具有疏水性的内层构造和另一种具有亲水性的外层构造通过化学键结合在一起，构成空腔， 进而为客体分子提供无差异不同的多个结合点的单一分子胶束6,这为其在药物释放载体上的应用提供了理论研究基础。 1 药物释放体系大概情况 药物分子在生物体内被稀释后，要获得理想的释放控制效果，药物载体滞留的浓度必须控制在一定的有效范围内7.浓度过高的药物在给药后的短时间内，会迅速分散到全身的组织血液中，当高于治疗所需的浓度时就会出现中毒、过敏等副作用；浓度过低的药物在人体内的代谢速度过快、半衰期缩短、易排泄，血液中的药物浓度随着时间的推延将很快降低到最低有效浓度下面，对一些疾病如肿瘤、癌细胞等起不到疗效作用。当然，不同的药物释放体系具有不同的释药特征，以高分子载体和药物组成的药物释放体系最明显的特征是具有药物释放可控制性3. 1.1 传统的药物释放体系 一般来讲，传统的药物溶解性能差，只要40%60%的进入生物体所需要的部位被吸收1,药物进入生物体内霎时释放，在人体内只能维持比拟短的药效时间，而且药物浓度的变化也很大，经常会出现超过人体的最高耐受剂量或低于药效的最低剂量，导致药物浓度在生物体内无法维持平衡，不能控制在有效范围内。除此之外，传统的药物释放体系中大部分的药物不具有靶向扩散的性能，当其作用在人体内时，不仅不会对目的组织产生太大的作用，而且对正常的组织也会产生副作用。例如抗癌药物、抗风湿药物，经常被这些药物的副作用影响会产生肾毒性、骨髓毒性、神经毒性、心脏毒性、粘膜炎和胃肠毒性等疾病8. 传统的线形聚合物有两种方式来运输药物：一是以高分子材料作为基质， 将药物小分子包裹在基质中，通过一些物理刺激温度、电场、磁场、超声波等或者化学剌激光、pH、氧化复原等来释放药物9,10.二是将药物分子的化学键连接到适宜的高分子载体上， 结合在一起的高分子药物载体在生物体内再通过化学试剂或者酶的催化来使共价键断裂，到达释放药物的目的11. 1.2 可控药物释放体系 与传统药物释放体系相比，可控药物释放体系具有下面优势12:1药物释放的速率可在长时间范围内预测且重现性好；2消除副作用，避免药物浪费和频繁给药，提高了药效和药物的利用率；3 维持血液中的药物浓度不受大的范围波动，保证药物浓度在理想的范围内，解决了药物稳定性的问题。控制释放药物有很广泛的应用范围，在医学上既可用于释放各种药物以治疗很多疾病如青光眼、心绞痛、瘫痪、败血症、癌、糖尿病、疟疾、过敏症、蚀牙及高血压等， 可以用于生育控制1. 通常，一种性能好的药物载体应该具备下面几个条件8:第一，具有很高的药物载负率；第二，在生物体内应具有相当长的半衰期；第三，具有成像功能，能够实时监测药物的传递和作用效果；第四，具有环境响应性或靶向性能，提高药物的治疗效率和减少毒副作用；第五，没有生理毒性，能够在体内降解并快速排出体外。 2 超支化聚合物药物载体 超支化聚合物由于高支化度能够引入更多的官能团， 有利于对材料进行下面三个方面的改性：1 通过在超支化聚合物中引入亲水性基团羟基、羧基，增加聚合物药物的水溶性；2引入具有生物响应性的基团， 能提高聚合物的生物相容性，降解未反响完的药物载体，减小毒性和副作用；3引入具有物理或化学响应性的基团，能使聚合物药物载体能够在特殊的刺激下释放药物。Liu 等13合成的超支化聚合物三羟基苯基乙烷高度憎水，能够较好地和憎水药物相容，分子支链外部的聚乙二醇长链亲水性较好，增加了憎水药物在极性介质中的溶解性。 超支化聚合物根据载药形式的不同可分为两种：一种是通过与药物分子之间的亲水性-疏水性互相作用将药物或成像探针嵌入超支化聚合物空腔中，构成超支化聚合物-药物复合物。另一种是超支化聚合物外表具有大量的功能基团，能够通过其内部或者外围的官能团与药物通过价键作用在一起，构成超支化聚合物-药物键合物。 2.1 超支化聚合物-药物复合物载体材料 聚合物-药物复合物载体材料合成容易，操作简单，不会改变药物的化学构造和性质 ,也不需要药物分子或共聚物载体含有特殊的活性反响基团，是制备载药胶束最常用的方式方法 .Adeli 等14初次以柠檬酸和甘油为单体，通过熔融缩聚反响合成了具有良好生物相容性的超支化聚酯，然后用超支化聚酯作为载体与药物顺铂进行复合，通过测试得出，该聚合物-药物复合载体不仅具有非常高的载药能力和稳定的药物运输系统，而且表现比游离顺铂更低的毒性。 2.2 超支化聚合物-药物键合物载体材料 一般能够将药物分子直接连接到超支化大分子外表得到超支化聚合物-药物键合物，可以以先对超支化聚合物的外表修饰，引进一些容易与药物发生化学作用的特定基团再使其键合。Hu等15通过甘油和甲基丙烯酸缩水甘油酯聚合得到了具有良好溶解性和低毒性的带有酯端基的超支化聚甘油 DHPGs ,抗癌药物氨甲蝶呤 MTX可通过化学键连接在超支化聚甘油的外表，所得到的聚合物-药物键合物DHPGs-MTX胶束在温和的酸性环境下能迅速释放 MTX,表现出很高的抗癌成效。 3 环境敏感响应性能的超支化聚合物药物载体 固然超支化聚合物作为药物载体具有很大优势，但是作为一种优异的药物载体超支化聚合物仍然存在着一些明显的缺乏：如超支化聚合物一般不具备环境响应性能，不能到达靶向输送药物的效果；一般不具备成像功能，不能实时监控药物传递；一般不具备环境敏感性能，不能实现智能型的药物控制释放。因而，怎样制备出具有环境敏感性能的超支化聚合物药物载体成为了广大学者当前的研究热门。环境敏感响应性能的超支化聚合物药物载体主要包括下面几种：1温度敏感型超支化聚合物药物载体；2pH 敏感型超支化聚合物药物载体；3 光敏感型超支化聚合物药物载体；4其他环境敏感型超支化聚合物药物载体。 胡晖等人16采用原子转移自由基聚合法 ATRP制备了不同支化度的超支化氯甲基苯乙烯PCMS ,并以 PCMS 为引发剂，再次运用 ATRP聚合甲基丙烯酸-N, N-二甲氨基乙酯DMA ,得到核为超支化聚合物， 外层为环境敏感性聚合物PDMA 的功能高分子。 3.1 温度敏感型超支化聚合物药物载体 制备温度敏感型超支化聚合物的方式方法最常见的是将具有温度敏感性能的聚合物直接接枝到超支化聚合物外表，在特定温度下温度敏感型超支化聚合物会发生体积相转变现象，进而引起溶解状态突变。温度敏感型超支化聚合物具有明显的最高临界溶液温度UCST或最低临界溶液温度LCST。Hong 等17以超支化聚醚HBPO为核，通过自由基聚合在 HBPO 外表接枝聚 2-二甲氨基乙基甲酰胺PDMAEMA支链，进而获得 具 有 温 度 敏 感 性 能 的 超 支 化 聚 合 物HBPO-star-PDMAEMAs。Liu 等18通过在超支化聚乙烯亚胺外表接枝异丁酰胺链段也制备出了一种具有温度敏感性能的超支化聚合物聚乙烯酰胺。 3.2 pH 敏感型超支化聚合物药物载体 利用超支化聚合物分子内部的空腔将药物包覆在里面，设计成具有 pH 敏感性能的超支化聚合物药物载体的核层或者壳层被。在特定的pH 值环境中，超支化聚合物药物载体会发生一系列的变化，如壳层断裂或者是发生相转变等现象，进而导致药物的靶向释放。Xu 等19使用经聚乙二醇修饰的苯甲醛改性氨基化的聚醚得到一种具有 pH 敏感性能的超支化聚醚药物载体。Kojima 等20在超支化聚醚外表接枝琥珀酸链段来引入羧基基团，同时又修饰具有温度敏感性能的 N-异丙胺基团，进而制得 NIPAM- Suc- HPG具有 pH 与温度双重敏感性能。 3.3 光敏感型超支化聚合物药物载体 光敏感型超支化聚合物是通过在超支化聚合物的外表或者内部构造中引入具有光敏感性能的基团来制备的，常见的光敏基团有硝基苯和偶氮苯两种。Burakowska 等21在超支化聚醚外表构成一个含有硝基苯基团的壳层，制备出一种具有光敏感性能的超支化聚醚药物载体。 3.4 其他环境敏感型超支化聚合物药物载体 除了温度、pH、光敏感型药物载体外，复原敏感型、酶敏感型药物载体也是常见的环境敏感型药物载体。该类药物载体具有复原敏感性能或酶降解性能的基团，如双硫键基团、聚磷酸基团。当环境中存在复原剂或酶时，药物载体的整体构造会由于含有复原敏感性能或酶降解性能的基团的断裂或者降解而产生毁坏，进而释放出包覆在药物载体内部的药物。Liu 等22合成一种新型的具有复原敏感性能的聚磷酸超支化聚合物，用海拉细胞进行药物释放实验，结果表示清楚聚磷酸超支化聚合物药物载体能够有效的将药物传递到细胞内部，并杀死癌细胞。 4 结束语 超支化聚合物作为药物载体在治疗癌症和肿瘤等方面具有很大的优势，利用超支化聚合物的活性端基对其进行设计和改性研究在纳米科学、生物技术、超分子化学领域具有良好的发展前景。将来，将开发新颖的、先进的和行之有效的多功能生物相容性、构成如自组装、基因工程、光导、激光相结合的超支化聚合物载体材料。 以下为参考文献 1 李又欣，冯新德。 控制药物释放体系及其机理J. 高分子通报，1991,1:19-27 2 Zhou Y F, Huang W, Liu J Y, et al. Selfassembly ofhyperbranched ploymers and its biomedical applicationsJ. Adv Mater, 2018,2241：4567-4590 3 李若慧。 以高分子材料为载体的药物释放体系 A.2002 年材料科学与工程新进展上-2002 年中国材料研讨会论文集C.2002 年 4 Frechet J M . Functional pioymers and drimers: reactivity,molecular architecture, and interfacial energyJ. Science,1994,263:1710-1719 5 刁建志，周炬，彭政。超支化聚合物应用研究进展J. 当代塑料加工应用，2008,206：55-58 6 胡惹惹，莫尊理，王雅雯，等。 超支化聚合物用作抗癌药物载体的应用研究J. 化学试剂，2020,368，701-704; 7 黄建敏。 用于药物控制释放的丙烯酸酯交联聚合物的设计与制备D. 浙江大学，2020 8 孙心克。 环境敏感性超支化聚合物的设计合成及其在药物控释中的应用研究D. 浙江理工大学，2020