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聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的绿色制备技术,高分子材料论文聚乙二醇维生素 E 琥珀酸酯TPGS是维生素 E 的水溶性衍生物，由维生素 E 琥珀酸酯TAS与聚乙二醇酯化而成，已载入(美国药典1.在国内外已广泛应用于制剂研究中，作为增溶剂、吸收促进剂、乳化剂、增塑剂以及脂溶性药物传递系统的载体2-3.TPGS 的合成工艺分两步：维生素 E 与琥珀酸酐反响生成维生素 E 琥珀酸酯TAS，再与聚乙二醇PEG反响生成 TPGS.TAS 通常在碱性催化剂作用下制备4,酸性催化剂会使产物变黑。碱性催化剂有醋酸钠、碳酸钾、吡啶、叔胺类等5,反响温度较高，100 180 ，反响时间 3 8 h,然而过高的反响温度也会使产品氧化而变黑，故有文献6-7报道在反响体系中参加金属 Zn,但其使反响体系复杂化，同时也增加生产成本。TAS 与 PEG 的酯化反响通常在酸性催化剂或缩合剂作用下进行反响8,催化剂有H2SO4、三氟乙酸、对甲苯磺酸等，然而采用这样酸催化剂，不易回收使用，不符合绿色工艺要求。Collnot 等9报道了将 TAS 溶于二氯甲烷，等摩尔量 PEG,在 N,N-二环己基碳二亚胺DCC、二甲氨基吡啶DMAP作用下，制备 TPGS;同时，文中指出，PEG 相对分子质量不同，TPGS 活性有一定差异，华而不实，PEG1000 是最具活性的。DCC 反响后产物为二环己基脲DCU，DCU 不溶于有机溶剂，可过滤除去；然而 DCC 不易除去，在产品中有残留，进而影响产品质量。因而，开发一条 TPGS 的绿色制备工艺具有现实意义。 离子液体是新型绿色溶剂，其独特的理化性质引起诸多学者的关注，在酯化反响、烷基化反响、酰化反响、重排反响、氧化复原反响、缩合反响等有机合成反响中有着广泛的应用10-12.我们在这方面也开展了研究工作13-14. 本文旨在构建一种绿色、有效的催化反响体系，用于 TPGS 制备。首先，制备了离子液体 1-N ,N -二甲胺乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐IL1，并作为催化剂，催化维生素 E 和琥珀酸酐反响，制备 TAS;其次，以酸性离子液体 1-丙磺酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐IL2为催化剂，由 TAS 与 PEG1000 反响制备TPGS.讨论各反响温度、反响时间、催化剂种类及用量、溶剂等因素对反响的影响，并优化反响条件，反响式如 Scheme 1 所示。已有的研究以为，PEG 最佳相对分子质量为600 1500,故在本文中以 PEG 的相对分子质量 1000 作为探针化合物，研究 TPGS 的合成方式方法与最佳工艺条件。 1 实验部分 1. 1 仪器和试剂 Bruker Advance DRX 500 型核磁共振仪500 MHz，以 CDCl3为溶剂，TMS 为内标。 所用试剂均为分析纯，溴丁烷、醋酸钠、丙磺酸内酯、N,N-二乙基乙醇胺、聚乙二醇 1000、琥珀酸酐、四氟硼酸钠为国药集团产品；N-甲基咪唑、维生素 E 为 TCI 试剂。 1. 2 实验方式方法 1. 2. 1 离子液体的制备 离子液体 1- N ,N -二甲胺乙基 -3-甲基咪唑四氟硼酸盐 反响式如 Scheme 2所示。 实验步骤：在冰水浴条件下，向 100 mL 三口烧瓶中参加氯化亚砜 14. 28 g0. 12 mol，缓慢滴加N,N-二乙基乙醇胺 8. 9 g0. 1 mol，滴加时间为 1 h;然后移去冰水浴后，继续反响 3 h.反响结束后，减压蒸馏除去过量的氯化亚砜；参加 10 mL 的甲醇，旋转蒸发得到灰白色的固体粉末。分别用 10 mL 3甲苯、20 mL 3 乙醚洗涤，得到白色的固体，二乙基氯乙胺盐酸盐，产率为 95%. 在 100 mL 圆底烧瓶中参加二乙基氯乙胺盐酸盐0. 05 mol和 N-甲基咪唑0. 05 mol、30 mL 乙醇，在 80 下反响 3 4 h.反响结束后，旋转蒸发除去溶剂和未反响的原料，再用乙醚 10 mL 3 洗涤，真空枯燥得到白色固体粉末，为产物 1-N ,N -二甲胺乙基-3-甲基咪唑盐酸盐，产率为 84%. 将1-N ,N -二甲胺乙基-3-甲基咪唑盐酸盐0. 02 mol 溶解在10 mL 水中，参加等量的 NaOH,反响10 min;再参加20 mL CH2Cl2、0. 02 mol NaBF4,反响10 min,过滤除去固体，用20 mL 3 CH2Cl2萃取，有机溶剂用无水硫酸钠枯燥，除去溶剂得到目的离子液体 IL1. 1H NMR500 MHz,CDCl3， ：0. 916H,t,J = 6. 7 Hz,2CH3，2. 534H,q,J = 7 Hz,2CH2，2. 79 2. 812H,m,CH2，3. 943H,s,CH3，4. 202H,t,J = 5. 5 Hz,CH2，7. 331H,d,J = 1. 5 Hz,CH，7. 471H,d,J = 1. 5 Hz,CH，8. 751H,s。 离子液体 1-丙磺酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐IL2、1-丙磺酸基-3-甲基咪唑磷酸二氢盐IL3和 1-丙磺酸基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐IL4：反响式如 Scheme 3,实验方式方法以下为参考文献15-16. 1. 2. 2 TAS 的制备 将维生素 E 0. 43 g1 mmol 、琥珀酸酐 0. 12 g1. 2 mmol 、离子液体 IL1、溶剂或无溶剂参加 50 mL 圆底烧瓶，N2气保卫，在一定温度下反响，TLC 跟踪反响。反响结束，参加环己烷萃取，分别用 10%盐酸溶液、去离子水，洗涤一次20 mL，有机相用无水硫酸钠枯燥，过滤、除去溶剂得到粗产品。若产品不纯，用正己烷重结晶一次，即可得到 TAS. 1. 2. 3 TPGS 的制备 将 TAS 0. 53 g1 mmol 、一定量 PEG1000、适量离子液体 IL2和甲苯10 mL参加 50 mL 圆底烧瓶，N2气保卫，在一定温度下反响，TLC 跟踪反响。反响结束后，反响体系自然分层，通过简单的分离，回收离子液体；上层产物相用乙酸乙酯20 mL稀释，用饱和盐水洗涤20 mL 2，有机相用无水硫酸钠枯燥，过滤、除去溶剂得到粗产品 TPGS.用柱层析分离提纯产物，以二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇流动相，得到 TPGS. 2 结果与讨论 2. 1 维生素 E 琥珀酸酯的工艺优化 2. 1. 1 催化反响体系选取 维生素 E 琥珀酸酯在酸碱条件下均可发生反响，但在酸性条件下，产物色泽较差，故本文构建了叔胺型离子液体催化体系。讨论了不同催化剂、无溶剂或参加助溶剂等因素对反响的影响，结果列于表 1.由表 1 可知，在无催化剂时，该反响较难进行；在一样条件下，叔胺离子液体IL1催化反响时间较短，产率较高，讲明 IL1对该反响具有较高的催化性能，这可能由于离子液体具有较好溶解性能，加速反响传质经过发生，起到相转移催化剂作用。在无溶剂条件下，由于反响液较为粘稠，不易传质，影响反响的产率；参加助溶剂能较好改善这一问题，考察了 1,2-二氯乙烷、甲苯、正己烷等助溶剂，相比拟而言，1,2-二氯乙烷为助溶剂反响效果较好。同时，参加助溶剂，在反响结束后，反响体系自然分两相，下层为 IL1,这有利于催化剂的循环回收使用。与三乙胺相比，IL1为催化剂，具有较短的反响时间和较高的反响产率，讲明其具有较好的催化性能。 2. 1. 2 反响温度对 TAS 制备的影响 反响温度对维生素 E 琥珀酸酯的制备有着较为明显地影响。在一样反响条件下，分别考察了 25、50、80 和 100 ，由实验可知，随着反响温度的升高，反响时间缩短，产率提高；在 80 时，反响 4 h,产率 90%,若再提高反响温度，或反响时间，产率变化不大，但反响产物色泽较差，故该反响温度选择为 80 。 综上所述，制备维生素 E 琥珀酸酯的最佳工艺条件为：IL1为催化剂0. 1 化学计量、1,2-二氯乙烷为助溶剂，维生素 E:琥珀酸酐摩尔比为 11. 2,反响温度为 80 ，反响时间为 4 h,收率为 90%. 2. 2 聚乙二醇 1000 维生素 E 琥珀酸酯的工艺优化。 2. 2. 1 催化反响体系选取 维生素 E 与 PEG1000 在酸性条件下进行反响，本文构建以酸性离子液体为催化剂的反响体系，并考察催化剂用量、种类等对反响的影响。由表 2 可知，该反响在无催化剂下，较难发生反响；在一样条件下，催化性能 IL2 IL4 IL3,随着催化剂 IL2用量增加，反响产率随之增加，当用量为 10%摩尔分数时，到达较佳催化效果；而以H2SO4为催化剂时，反响时间较长，且H2SO4不易循环回收使用。故选用 IL2为该反响的催化剂。 2. 2. 2 原料比对 TPGS 制备的影响 由于 PEG 两端均为羟基，与维生素 E 琥珀酸酐反响时，两端的羟基反响几率相等，故产物中含有 PEG 单酯、双酯，因而有效控制反响条件成为 TPGS 制备的关键因素。 为此，讨论了 TAS 与 PEG 摩尔比对反响的影响，考察了其摩尔比为 11、12、13 三个梯度下的反响，实验结果表示清楚，要想有效控制 TPGS 单酯的收率，其摩尔比为 12 时，即可实现较好的控制单双酯的比例，经分析，华而不实 TPGS 单酯的含量在 90%以上。故 TAS 与 PEG 摩尔比为 12. 综上所述，TPGS 的合成最佳工艺条件为：以 IL2为催化剂10% 摩尔分数，甲苯为助溶剂，TAS与 PEG1000 摩尔比为 12,反响温度为 100 ，反响时间为 5 h,产率为 91%. 图 1 TAS 和 TPGS 的1H NMR 图谱Fig. 11H NMR spectra of TAS and TPGS2. 3 聚乙二醇 1000 维生素 E 琥珀酸酯分离方式方法与表征本文采用柱层析的方式方法对反响产物进行分离提纯，使用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇的展开剂体系，有效地分离了 PEG、TPGS 单酯、TPGS 双酯。维生素 E 琥珀酸酯和 PEG1000 维生素 E 琥珀酸酯的1H NMR如此图 1 所示，在 TPGS 图谱上特征峰 3. 64 为 PEG 的 CH2,与文献8报道结果一致。 3 结 论 本文构建以离子液体为催化剂的反响体系，成功地合成 PEG1000 维生素 E 琥珀酸酯。在 1-N ,N -二甲胺乙基 -3-甲基咪唑四氟硼酸盐 /1,2-二氯乙烷催化体系中，反响温度为 80 、反响 4 h,TAS 的产率到达 90%.以 1-丙磺酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐/甲苯为催化体系，TAS 与 PEG1000 摩尔比为 12,在100 下反响5 h,TPGS 收率为91%.该合成工艺具有操作简单、产率高、催化剂易循环使用等优点，是一种绿色的合成方式方法。 参 考 文 献 1YU Yongxin,YU Hongkai,WANG Zhongyan. Advancement in Application of D- -tocopherol Polyethylene Glycol 1000SuccinateJ. J Shenyang Pharm Univ,2006,236：407-412in Chinese。于永新，俞红凯，王中彦。 聚乙二醇 1000 维生素 E 琥珀酸酯应用进展J. 沈阳药科大学学报，2006,236：407-412. 2Guo Y Y,Luo J,Tan S W,et al. The Applications of Vitamin E TPGS in Drug DeliveryJ. Eur J Pharm Sci,2020,492：175-186. 3Zhao J,Feng S S. Effects of PEG Tethering Chain Length of Vitamin E TPGS with a Herceptin-Functionalized NanoparticleFormulation for Targeted Delivery of Anticancer DrugsJ. Biomaterials,2020,3510：3340-3347. 4SUN Qian. The Synthesis and Purification of d- -Tacopherol SuccinateD. Hangzhou:Zhejiang University,2007inChinese .孙倩。 d- -生育酚琥珀酸酯制备精制工艺研究D. 杭州：浙江大学，2007.
