骨形成和骨吸收中骨细胞的作用探究,人体生理学论文.docx

骨形成和骨吸收中骨细胞的作用探究,人体生理学论文原标题：骨细胞网络构造对骨构成和骨吸收的影响 内容摘要：骨细胞的数量是骨组织中最多的，占骨组织细胞95%以上。骨细胞均匀地分布在矿化的骨基质中，通过细胞膜的多个突触构造相互连接并与骨基质外表的细胞连接构成网状的细胞构造。骨细胞被以为是一种理想的细胞，在骨组织发育和代谢经过中启动细胞的生物化学反响。最新的研究已证实骨细胞通过直接整合骨的矿化基质和其他的多细胞网络构造，感受刺激、调控效应细胞 例如成骨细胞、破骨细胞、骨髓基质干细胞 ,除此之外骨细胞已被证实作为一种内分泌细胞并且能够调控磷的代谢。随着研究的深切进入，骨细胞网络构造对骨构成和吸收的影响逐步明显，在生理条件下骨细胞网络构造通过激活破骨细胞促进骨吸收，通过抑制成骨细胞抑制骨构成。本篇综述将主要讨论骨细胞网络构造对骨生成和骨吸收的影响及其相应的研究和理论根据。 本文关键词语：骨细胞网络构造；骨重塑；骨吸收；骨构成；内分泌细胞 骨骼是一种动态的、独特的矿化结缔组织1.在人类的一生中要通过持续的塑形modeling 和再塑形remodeling 来维护和保障骨组织的健康。骨的塑形主要是指儿童和青少年时期骨骼生长发育的经过，骨的再塑形则是指一生中骨组织持续更新的经过，主要包括骨吸收和骨构成。要维护正常健康的骨组织，需要互相协调并且平衡的骨构成、骨吸收经过2,3.通过骨的再塑形经过能够调整骨组织的构造和密度，应用最少的骨组织达即可到达最大的强度而知足人体的生理需要。就好像一百年前沃尔夫描绘叙述的那样，作用在骨骼上的力决定了它们的构造4.骨骼塑形和再塑形的经过是由基本多细胞单位BMU 完成的，实际上也有很多种其他细胞介入这个经过。在骨的多细胞单位BMU 中破骨细胞负责骨的吸收而成骨细胞负责骨质吸收后的骨构成，在生理状态下两者处于精准的平衡状态。但是到底是何种细胞调节了这个精准的配合经过，至今不是很清楚。随着对骨细胞的而研究的深切进入，越来越多的实验证据表示清楚骨细胞可能是调节这一经过的关键因素。 骨细胞被人们所认识主要是由于他的形态和埋藏在矿化的基质中，而非是他的功能。由于直到近期10年我们一直没有能对这类细胞的特征和其在骨组织中所起到的作用有一个清楚明晰的认识5.尽管其在成年个体骨组织中占到所有细胞的95%以上，并且这个比例随着年龄和骨组织体积的增加而增加。骨细胞位于矿化的基质中的骨陷窝lacuna中，它们每个细胞大约伸出40 -100个细胞突起dendritic processes。细胞突起在矿化的骨组织中构成的细小通道称为骨小管canaliculi。骨细胞和骨陷窝-骨小管构成骨细胞-骨陷窝骨小管系统6,7.大量研究证据表示清楚骨细胞是直接调控成骨细胞Osteoblast 和破骨细胞Osteoclast 完成再塑形的关键力学感应细胞，是我们研究骨塑形和骨重塑经过中所不能忽视的细胞8-10. 1骨细胞对骨构成的作用 骨细胞在生理状态下对骨构成的影响还有争议的。应用白喉毒素删除体内的骨细胞时骨构成急剧下降，讲明骨细胞影响骨构成。但是骨构成的降低可能是由于骨细胞坏死引起的继发性炎症引起的，由于实验证实成骨细胞的成熟在白喉毒素受体阳性的小鼠中是遭到抑制8-10.与此相反的是骨细胞密度和骨构成呈负相关，随着年龄的增加骨陷窝的空陷窝率和骨膜骨构成率都会增加，提示这两者可能存在着某些联络。在携带变异的Col1a1胶原的小鼠 能够抵抗type I collagen降解 中，2周时发现骨细胞的空陷窝增加，而后空陷窝增加一直持续增加到10-12月龄。然而在3-12月龄颅骨骨外膜和胫骨/股骨的骨内膜骨沉积率增加8.除此之外在敲除骨细胞的Gja1的小鼠在骨外膜periosteal 和内皮质骨endocortical surfaces 外表的骨构成率增加，而活性骨细胞在这个区域消失12.在4月龄的BCL2转基因小鼠中，在骨细胞网络构造被毁坏的情况下骨小梁和皮质骨的骨构成增加，尽管这个结果不能完全排除在成骨细胞过度表示出BCL2对骨构成的影响13.在激活HIF的转基因鼠中发现骨量在3周持续增加，直到8月龄时骨量的持续增加导致骨髓腔几乎完全闭合，与骨量持续增加相伴随的是骨细胞的形态，功能发生变化； 骨细胞的凋亡持续增加，到8月龄时骨细胞的中的70%几乎由于凋亡而变成空陷窝。结合以上的转基因小鼠的模型来看骨细胞密度和骨构成呈负相关，在生理条件下骨细胞网络抑制骨的构成14. SOST 骨硬化蛋白 是由骨细胞特异性表示出并且通过结合拮抗低密度脂蛋白共受体5和/或者6LRP 5和/或LRP6 抑制成骨细胞的功能，进而抑制骨的构成，是骨构成重要的负性调控因子。在SOST敲除的小鼠中骨小梁和皮质骨的骨膜成骨periosteal surfaces 和皮质骨内成骨 endocorticalsurfaces 都增加。除此之外在骨细胞中特异性的敲除PTH受体后SOST的表示出升高，而特异性的持续表示出PTH受体后SOST表示出下降，因而SOST可能介入了PTH的合成9.这讲明SOST是一个由骨细胞合成重要的介入成骨细胞分化和功能的调节因子。由于SOST通过骨细胞骨陷窝骨小管网络构造传播，而且没有信号能够通过没有骨细胞的骨陷窝。而在敲除Vhl激活HIF信号通过的小鼠中，骨细胞骨陷窝骨小管网络构造系统毁坏，他们之间的联络大为减少，而且空陷窝明显增加。并且在骨细胞内其本身表示出SOST的量同时也下降。然而在敲除Vhl激活HIF信号通过的小鼠中的骨小梁和皮质骨骨膜外表和皮质骨内外表的成骨都加强。由此能够判定骨细胞能够通过扩散SOST作为抑制的化学到达骨膜或者皮质骨内外表进而抑制成骨14. 除了通过SOST等化学信号连接以外，令人感兴趣的是Kamioka等的工作，以为一些骨细胞的突起的延伸超越成骨细胞层，直接建立骨细胞构造网络和骨髓腔之间的联络15.通过这些树突在骨细胞网络构造和骨髓腔之建立起可能的直接联络。Veno PA等使用活细胞成像的方式方法研究表示清楚骨细胞尤其是那些刚刚包埋进的骨细胞能够伸出或者收缩他们的树突装突起，不仅和别的骨细胞和成骨细胞接触可以以进入骨髓腔16.这表示清楚骨细胞有能力建立或者打破与别的细胞系的连接。但是最新的研究证实骨基质中的骨细胞的细胞突起对G-CSF刺激的造血干细胞发动之间有关17,而以osterix为启动子敲除Vhl激活HIF信号通过的文章报道，在激活HIF的小鼠外周血中红细胞大量增加18,这可能的原因是由于骨细胞突起的减少而导致和骨髓腔联络的联络减少19. 2骨细胞对骨吸收的作用 早期 的 研 究 者 观 察 体 外 培 养 的 鸡 骨 细 胞isolated avian osteocytes 发现，骨细胞能够促进破骨细胞的构成和激活，进而得出骨细胞能够发出信号促进骨吸收这一观点20.这个现象在随后的骨样细胞系MLO-Y4中得到证实20,但另外一些实验室的研究并没有观察到这个现象，与此同时来源于MLO-Y4的条件性培养液同时促进成骨细胞的分化22,可以以促进间充质干细胞的增殖和成骨方向分化23.传统的观点以为激活破骨细胞的RANKL主要来源于成骨细胞，但是最新的体外研究证实埋藏于骨基质的骨细胞才是调控破骨细胞构成的RANKL的来源，在骨基质的吸收经过中起到至关重要的作用，应用DMP-1 Cre条件性的敲除骨细胞的RANKL后，转基因鼠的骨量增加24,25. 如今越来越多的研究者以为骨细胞丢失的同时可能也失去了对骨吸收的抑制26-28,骨细胞死亡后骨吸收增加，在生理条件下骨细胞一直被以为是抑制骨吸收的26-28.一个典型的例子就是应用白喉毒素删除体内的骨细胞11.转基因小鼠表示出DMP控制之下的白喉毒素受体，然后注射白喉毒素，导致骨吸收的大量增加和严重的骨质疏松。DMP-1表示出于成骨细胞开场埋于骨基质时，高峰表示出于未成熟骨细胞，在成熟骨细胞表示出下降11.由白喉毒素原发性或者继发性引起的坏死，骨细胞内的细胞成分从骨陷窝中释放出来，到达骨外表或者血管促进破骨细胞的生成促进修复经过。这似乎是由于注射白喉毒素后高表示出RANKL.尽管骨细胞死亡诱导骨吸收，但是能否活的骨细胞抑制骨吸收一直不是很清楚。 然而骨组织中并不存在一个能够被骨细胞本质性抑 制 的 已 经 分 化 好 的 破 骨 细 胞 池 a pool ofdifferentiated osteoclasts。相反破骨细胞是根据详细的 需 要、由 循 环 系 统 中 的 单 核 细 胞 分 化 而 来的32,33,而这些分化信号的传递则是通过骨细胞的网络构造系统5,34.Gja1是重要的缝隙连接蛋白，在成骨细胞功能和成骨细胞生成方面起到重要作用。敲除骨细胞的Gja1导致骨细胞之间的缝隙连接受损，然而仍然通过骨小管网络保持联络12.在Gja1的转基因鼠的模型中，能够观察到由于皮质骨内外表的破骨细胞增加而导致的骨髓腔增宽。这可能暗示在条件性的基因敲除鼠中，骨细胞的凋亡可能诱导骨吸收。而这可能是由于死亡的骨细胞释放细胞内的物质通过未受损的骨小管网络构造触发破骨细胞的构成和骨质吸收。皮质骨髓腔内的破骨前体细胞和免疫细胞可能促进骨细胞死亡后皮质骨内外表破骨细胞的生成。另外一种骨细胞网络构造障碍的动物模型是成骨细胞敲除BCL2的转基因小鼠。BCL2转基因小鼠可能是由于BCL2具有改变细胞骨架构造的功能进而导致了骨细胞突起的数目的减少12.细胞逐步由凋亡而死亡，在4月龄时Tunnel阳性细胞到达80% .然而在BCL2转基因鼠并未由于骨细胞的凋亡而引起骨吸收的增加，与此同时由于小管数量的减少和骨细胞的凋亡增加而引起细胞内外的网络构造的改变。在BCL2转基因并没有加强骨吸收可能是骨小管网络构造的异常，死亡的骨细胞内的构造物质不能释放到骨组织外表和血管。