手足口病临床救治与研究进展.ppt

手足口病临床救治手足口病临床救治与研究进展与研究进展 概 述u手足口病(Handfootmouthdisease,HFMD)是由多种肠道病毒引起的传染病。u多发生于5岁以下小儿，尤其婴幼儿。n以发热和手、足、臀等部位的皮疹及口腔溃疡性疱疹为主要特征。n少数患儿可发生肺水肿、肺出血、无菌性脑膜脑炎、脑炎（脑干脑炎）、迟缓性麻痹等并发症。肠病毒属微小病毒科（picornaviridae）中的肠病毒群（enterovirus）。其中包括CoxA5,A10,A16,A19,EV71,以及部分埃可病毒和柯萨奇B组病毒,以CoxA16和EV71最为常见EV71于1969年首次从加利福尼亚患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离出来，1970年命名。概概 述述人肠道病毒简介和分类小核糖核酸病毒科（Picornaviridae）的成员，主要在肠道内复制,但可感染各个系统和器官。单正链的无包膜RNA病毒，RNA有感染性。衣壳有VP1-VP4四种蛋白，VP1-VP3分布在表面，VP4与内部RNA结合。VP表面具有重要的细胞受体结合位点，以及中和抗体表位。在胞浆增殖，有明显致细胞病变作用，破胞释放。引起多种疾病：麻痹性疾病、无菌性脑膜炎、心肌损伤、手足口病，结膜炎，皮疹等。u30nmu二十面体对称u无包膜人肠道病毒的毒粒结构人肠道病毒传播方式粪-口途径传播:唾液与粪便呼吸道传播:空气飞沫接触传播:疱疹液中含大量病毒，疱疹破溃后病毒排出中国HFMD的流行n1981年，我国在上海首次报道了HFMD病例n1987年在中国分离到CVA16n1995年以来，我国陆续在武汉、深圳、上海、重庆、山东和安徽等地的HFMD患者中分离到EV71病毒。n2007年，山东发生了手足口病爆发流行，累计报告HFMD病例39，606例，其中14例病例死亡。实验室检测发现EV71是引起山东临沂HFMD的主要病原，同时还检测到Echo3和/或CVA16。n2008年全国出现HFMD爆发流行,以HEV71为优势,CVA16还有其它EV共循环引起EV71毒株各个基因型/亚型流行的地理和年代分布8手足口病的病原构成比例手足口病的病原构成比例(实验室EMAIL统计)n严重病例：EV71占实验室确诊的严重病例的81.59n死亡病例：EV71占实验室确诊的死亡病例的96.43病毒感染动物模型研究n小鼠模型小鼠模型：日龄的小鼠通过静脉、髓内、腹腔等接种，可出现病毒血症，并且可以致死，然而在中枢神经系统病毒滴度极低n非人灵长类模型非人灵长类模型：通过髓内或者静脉接种，食蟹猴表现病毒血症，震颤、共济失调和脑水肿，但仍缺乏心力衰竭和肺水肿的表现，而这些在感染人类中正是重要的致死原因。10 病毒感染动物模型研究n通过基因通过基因修饰建立修饰建立EV71 病毒感染模型病毒感染模型：受体基因修饰小鼠。n的两种受体，-选择素糖蛋白配体（-）和清道夫受体（）。n表达人类 受体基因清道夫受体的转基因（）小鼠，可感染自然 病毒，表现与人类相似的手足口疱疹症状以及中枢神经系统的病变。人肠道病毒感染的一般致病机制进入途径口腔/呼吸道咽喉及下肠胃道传播扁桃体、深层淋巴结、肠道淋巴结微病毒血症先天性感染神经系统心脏肝脏、胰脏、肾上腺呼吸系统皮肤及黏膜病毒血症神经系统抗体产生、病毒血症消失，病毒感染症状改善飞沫、接触、饮食肌肉隐性感染多见，很少引起腹泻，婴幼儿、免疫力低下的成人易感。病毒在机体肠道中增殖，很少引起肠道症状，是以消化道为原发灶的全身感染。不同人肠道病毒可引起相同症状，同一种人肠道病毒可引起不同临床表现。感染过程中形成病毒血症。肠道病毒致病特点肠道病毒致病特点人肠道病毒感染后的病程816816感染00天2424病毒分离粪便粪便咽拭CSF血清双份血抗体传染性临床特征粪-口2-7(10)天14近年我国手足口病流行特点n近年呈区域性流行态势，成为社会关注的公共卫生问题；n发病率高；n无明显地域界限；n神经系统受累比例较高，多表现为无菌性脑膜炎、脑炎；n少部分发生脑干脑炎和脑脊髓炎，病情较危重，死亡率高；n危重死亡者，均发病急，进展快，肺水肿、肺出血明显；危重症发生的病原基础nEV71有明显的嗜神经性，易引起脑炎、脑干脑炎、脑脊髓炎等神经系统损害，出现显著的神经系统和心血管症状。主要器官病理变化n脑：脑干广泛灰质炎，有噬神经细胞现象，簇状神经元变性、坏死，小胶质细胞增生。大脑淋巴细胞性软脑膜炎。小脑淋巴细胞性软脑膜炎，皮质、白纸局灶炎症。n脊髓：广泛炎症，灰质变色，神经元变性、坏死和噬神经现象。n肺脏：重量增加，明显充血、水肿、出血（局灶或多灶），或肺泡损伤，透明膜形成，炎症细胞浸润，灶性肺泡上皮脱落和增生。重症神经损伤的机理n有证据证明：EV71可通过直接感染和免疫损伤机制导致脑干、脊髓灰质的神经细胞损伤，出现炎症细胞浸润和神经元变性、坏死。19重症心肌损伤的机理n神经源性损伤：脑干脑炎损伤迷走神经背侧核和孤束核，激活邻近的中枢交感神经通路，引起儿茶酚胺短时间内大量释放，即所谓的“儿茶酚胺风暴”，造成心肌损伤。重症心肌损伤的机理依据的证据：依据的证据：1.病理未发现有病毒性心肌炎的证据。2.患儿有交感神经过度兴奋的心血管表现。3.心肌病理检查为凝固性肌溶解、肌原纤维变性、心肌细胞凋亡等儿茶酚胺所致心脏毒性的特征性改变。EV71致内分泌变化的机制n儿茶酚胺释放促进肝糖原分解；n儿茶酚胺作用于胰岛细胞膜上的2受体，抑制胰岛素分泌；nCNS严重损伤后应激反应；综合因素导致血糖明显升高血糖明显升高，是重症手足口病独立独立的预测因子，与CNS严重并发症密切相关。EV71致血液系统变化的机制n一般病例外周白细胞减少，尤其中性粒细胞显著减少，与病毒直接感染及干扰粒细胞成熟和释放有关。n重症病例外周白细胞外周白细胞可明显升高，与EV71感染致广泛组织损伤、应激有关；继发细菌感染、脓毒症、细胞凋亡、激素应用也可能有关。n白细胞明显升高白细胞明显升高是EV71感染高危状态的独立独立预测因子，发生致死性并发症机会增加。EV71感染致肺水肿的机制n致病机理仍然不清楚n目前认为，下丘脑、脑干、颈段脊髓的相关部位是NPE的“触发区”，这些部位的损伤触发了交感神经兴奋，进而产生“儿茶酚胺风暴”，是NPE的始动和中心机制。n心功能不全、全身性炎症反应以及肺血管通透性的改变对肺水肿的进展起了很大作用。认为EV71感染所致肺水肿为神经源性的依据n(1)EV71感染死亡者病理检查显示病毒感染以及炎症损伤主要在脊髓和脑部；n(2)死亡病例的肺脏病理改变轻微，未见肺泡上皮的破坏和脱落等；n(3)死亡病例的心脏仅见少量单核细胞浸润，未见心肌损害；n(4)死亡病例的肺脏和心脏未能找到病毒侵犯的证据(不能检测到病毒颗粒、病毒抗原或核酸等)。肺水肿发生机制n一般认为：病毒侵犯位于脑干下部的血管收缩中枢和呼吸中枢，累及脑干网状结构和脊髓灰质，导致交感神经过度兴奋，释放大量儿茶酚胺类物质，大量体循环的血液涌向肺循环，导致肺循环淤血，肺毛细血管床有效滤过压急剧增高，大量体液潴留在肺组织间隙，导致肺水肿。n但有创血流动力学观察发现体循环和肺循环血管阻力并无明显增高。似不支持上述机理。肺水肿发生机制nEV71感染导致的肺水肿可能是因肺血管通透性增高和(或)全身炎症反应引起。n细胞因子释放与免疫反应异常：EV71感染肺水肿患儿血浆中IL-10、IL-13、INF-水平均升高，而CD4+T细胞、CD8+T细胞及NK细胞含量均降低。EV71相关的急性肺水肿可能的发病机制临床诊断分类与临床分期n卫生部2013年版手足口病诊疗指南n2011年版肠道病毒71型感染重症病例临床救治专家共识。n临床分类：分普通病例、重症病例，重症病例又分为重型、危重型。重症病例临床表现n1.神经系统表现：精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、谵妄甚至昏迷；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍；无力或急性弛缓性麻痹；惊厥。查体可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失，巴氏征等病理征阳性。n2.呼吸系统表现：呼吸浅促、呼吸困难或节律改变，口唇紫绀，咳嗽，咳白色、粉红色或血性泡沫样痰液；肺部可闻及湿啰音或痰鸣音。n3.循环系统表现：面色苍灰、皮肤花纹、四肢发凉，指(趾)发绀；出冷汗；毛细血管再充盈时间延长。心率增快或减慢，脉搏浅速或减弱甚至消失；血压升高或下降。重症病例临床分类n(1)(1)重型重型：出现神经系统受累表现。如：精神差、嗜睡、易惊、谵妄；头痛、呕吐；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍；无力或急性弛缓性麻痹；惊厥。体征可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失。重症病例临床分类n(2)(2)危重型危重型：出现下列情况之一者n频繁抽搐、昏迷、脑疝。n呼吸困难、紫绀、血性泡沫痰、肺部罗音等。n休克等循环功能不全表现。确诊病例诊断标准临床诊断病例具有下列之一者即可确诊。1.肠道病毒(CoxA16、EV71等)特异性核酸检测阳性。2.分离出肠道病毒，并鉴定为CoxA16、EV71或其他可引起手足口病的肠道病毒。3.急性期与恢复期血清CoxA16、EV716或其他可引起手足口病的肠道病毒中和抗体有4倍以上的升高。危重型病例的早期识别具有以下特征，尤其3岁以下者，有可能在短期内发展为危重病例，应密切观察病情变化，进行必要的辅助检查，有针对性地做好救治工作。(一)持续高热不退。(二)精神差、呕吐、易惊、肢体抖动、无力。(三)呼吸、心率增快。(四)出冷汗、末梢循环不良。(五)高血压。(六)外周血白细胞计数明显增高。(七)高血糖。n危重型病例多在发病的12小时-5天内出现，平均2.1天，此阶段的临床观察非常重要。n密切监测、早期甄别危重型病例，及早、正确干预对改善预后十分重要。危重型病例的早期识别病例处理流程n普通病例可门诊或居家治疗；n重症病例需住院治疗；n危重病例需及时收入收入ICUICU救治。救治。抗病毒治疗n体外和体内试验中，利巴韦林均显示出抗EV71作用，共识推荐应用n干扰素在感染EV71鼠身上具有保护作用n芦平曲韦(Rupintrivir)能抑制EV71的3c蛋白酶活性，从而抑制病毒复制。n但是，和很多病毒感染导致的危重病例一样，并发症可能主要源于全身炎症反应综合征，抗病毒治疗需要早期使用，而很多危重病例却是在疾病早期就发生心肺功能受累的，因此如何合理使用抗病毒药物值得临床进一步探讨。1.神经系统受累治疗2.呼吸、循环衰竭治疗重症病例的救治神经系统受累治疗n(1)控制颅内高压：n限制入量，积极给予甘露醇降颅压治疗，每次，每4-8小时一次，20-30分钟快速静脉注射。n根据病情调整给药间隔时间及剂量。n必要时加用呋噻米。神经系统受累治疗n(2)酌情应用糖皮质激素n参考剂量：甲基泼尼松龙1mg-2mg/kgd；氢化可的松3mg-5mg/kgd；地塞米松kgd，病情稳定后，尽早减量或停用。n个别病例进展快、病情凶险可考虑加大剂量，如在2-3天内给予甲基泼尼松龙10mg-20mg/kgd(单次最大剂量不超过1g)或地塞米松kgd。神经系统受累治疗n(3)酌情应用静脉注射免疫球蛋白，总量2g/kg，分2-5天给予。n(4)其他对症治疗：降温、镇静、止惊。n(5)严密观察病情变化，密切监护。呼吸、循环衰竭治疗n(1)保持呼吸道通畅，吸氧。n(2)确保两条静脉通道通畅或中心静脉通道，监测呼吸、心率、血压和血氧饱和度。n(3)呼吸功能障碍时，及时气管插管使用正压机械通气，建议呼吸机初调参数：吸入氧浓度80%-100%，PIP20-30cmH2O，PEEP4-8cmH2O，f20-40次/分，潮气量6-8ml/kg左右。根据血气、X线胸片结果随时调整呼吸机参数。适当给予镇静、镇痛。如有肺水肿、肺出血表现，应增加PEEP，不宜进行频繁吸痰等降低呼吸道压力的护理操作。呼吸、循环衰竭治疗n(4)在维持血压稳定的情况下，限制液体入量(有条件者根据中心静脉压、心功能、有创动脉压监测调整液体量)。n(5)头肩抬高15-30度，保持中立位；留置胃管、导尿管。n(6)药物应用：根据血压、循环的变化可选用米力农、多巴胺、多巴酚丁胺等药物；酌情应用利尿药物治疗。呼吸、循环衰竭治疗n(7)保护重要脏器功能，维持内环境的稳定。n(8)监测血糖变化，严重高血糖时可应用胰岛素。n(9)抑制胃酸分泌：可应用胃粘膜保护剂及抑酸剂等。n(10)继发感染时给予抗生素治疗。具体治疗措施-液体疗法n中枢神经受累时脱水、降颅压同时限液；n生理需要量:60-80ml/kg.d(脱水剂不包括在内)n建议匀速输入kg.h；n休克病例应用血管活性药物同时,予NS10-20ml/kg进行液体复苏,30分钟内输入,休克不能纠正时给胶体液；n监测：CVP、ABP、血气监测、PICCO等；具体治疗措施-液体疗法n在新的儿科高级生命支持(PALS)观点中，也支持在休克早期给予晶体液，在休克进展期或者晶体液复苏效果欠佳的时候给予人血白蛋白或者其他胶体液，n相比等渗盐水，人血白蛋白能够降低休克患者病死率而不会增加肾脏或者其他器官的损害 具体治疗措施-脱水剂应用n无低血压和循环障碍时，液体管理以脱水和限液为主；n有休克和循环障碍时，在纠正休克、补充有效循环血量的前提下使用脱水剂；具体治疗措施-脱水剂应用n甘露醇：10分钟后发挥作用,维持3-6小时。剂量：0.5-1g/kg.次，q4-8h。20-30分钟快速静注；严重颅高压或脑疝时加大剂量至1.5-2g/kg.次，q2-4h；n甘油果糖：10-30分后发挥作用,维持24h。剂量：0.5-1g/kg.次，q4-8h，快速静注。危重病例可与甘露醇交替使用；n利尿剂；n白蛋白:常与利尿剂合用；具体治疗措施-血管活性药物应用n米力农是一种磷酸二酯酶抑制剂，通过影响交感神经的调控能力减慢心率，改善症状。负荷量：50-75ug/kg静脉注射；维持量：，持续静脉泵入，一般使用不超过72小时。n血压高者,可酚妥拉明(1-20ug/kg.min),或硝普钠(0.5-5ug/kg.min)静脉泵入。东莨菪碱、硝酸甘油也可应用。从小剂量开始，根据病情逐渐增加剂量。将血压控制在严重高血压值以下，正常血压以上。具体治疗措施-血管活性药物应用n儿童严重高血压定义儿童严重高血压定义 具体治疗措施血管活性药物应用n血压下降低于同年龄正常下限时血压下降低于同年龄正常下限时,停血管扩停血管扩张剂张剂,予正性肌力及升压药物；予正性肌力及升压药物；n可选用：多巴胺可选用：多巴胺5-15ug/kg.min；多巴酚丁胺；多巴酚丁胺2-20ug/kg.min；肾上腺素；肾上腺素0.05-2ug/kg.min；去甲肾上腺素去甲肾上腺素0.05-2ug/kg.min。小剂量开始。n无效者无效者,试用左西孟旦（起始试用左西孟旦（起始12-24ug/kg负荷量，后以0.1ug/kg.min维持）、血管加压素）、血管加压素（20ug/kg缓慢注射，q4h）等；）等；具体治疗措施-丙种球蛋白应用n人免疫球蛋白具有中和病毒和抑制非特异性炎症反应的作用，且已证实对于有神经系统和心肺功能受累的危重病例使用免疫球蛋白治疗可以降低病死率、改善预后n有研究证实静脉注射人免疫球蛋白后合并肺水肿和神经系统功能障碍的患者细胞因子水平明显下降n但是免疫球蛋白治疗的疗效一直由于证据等级较低饱受争议n用量用法：1g/kg.d,连用2天。具体治疗措施-激素应用n由于炎症因子在病程中的重要作用，抑制炎症反应理论上可以改善病情。糖皮质激素能降低微血管通透性，促进肺泡表面活性物质的合成和分泌，降低肺泡表面张力，促进肺水肿吸收，也可有效防治脑水肿，阻断肺水肿-脑水肿恶性循环过程n手足口病死亡患儿相比存活组出现肾上腺功能障碍的比例更高n但危重患者糖皮质激素治疗的时机和效果仍值得进一步研究。具体治疗措施-机械通气应用n呼吸改变；n气道分泌物呈血性，短期肺部出现湿性罗音；n胸部X线检查示肺渗出病变；nSpO2或PaO2明显下降；n频繁惊厥伴深昏迷；n面色苍白,紫绀,血压下降；出现以上情况应尽快机械通气！具体治疗措施机械通气应用n模式模式:压力控制压力控制,有气漏或顽固性低氧血症可考有气漏或顽固性低氧血症可考虑高频振荡通气。虑高频振荡通气。n初设参数初设参数:FiO260-100%,PIP20-30cmH2OPEEP6-12cmH2Of20-40次/分潮气量6-8ml/kgn肺出血未控制或低氧无改善，可增加肺出血未控制或低氧无改善，可增加PEEP，每次提高每次提高2cmH20，一般不超过，一般不超过20cmH20。n目标：维持目标：维持 PaO260-80mmHg，PaCO230-45mmHg，肺水肿、肺出血控制。肺水肿、肺出血控制。具体治疗措施机械通气应用n呼吸道管理：避免频繁、长时间吸痰，但要呼吸道管理：避免频繁、长时间吸痰，但要防止血凝块堵塞气道。以采用密闭式吸痰为防止血凝块堵塞气道。以采用密闭式吸痰为宜。宜。n镇痛、镇静：镇痛、镇静：咪唑安定（咪唑安定（/kg.h）芬太尼（芬太尼（1-4ug1-4ug/kg.h）n头部头部4545度抬高，预防呼吸机相关性肺炎。度抬高，预防呼吸机相关性肺炎。n注意气压伤。注意气压伤。具体治疗措施机械通气应用撤机指征：撤机指征：n自主呼吸恢复正常，咳嗽反射良好；自主呼吸恢复正常，咳嗽反射良好；n氧合指数大于氧合指数大于300，胸片好转；，胸片好转；n意识状态好转；意识状态好转；n循环稳定；循环稳定；n无其它威胁生命的并发症；无其它威胁生命的并发症；探索中的治疗措施血液净化n我国手足口病指南和专家共识未推荐血液净化用于治疗手足口病重症病例，但是2012年的治疗儿童严重脓毒症的专家共识中指出血液净化治疗可有效调节致炎和抗炎介质浓度，下调炎性反应。n有研究发现危重症手足口病通过血液净化清除炎症介质和有害物质，可以在一定程度上防止患儿病情恶化，降低病死率探索中的治疗措施-体外膜肺（ECMO）n专家共识推荐当EV7l感染重症病例经机械通气、血管活性药物和液体疗法等治疗无好转，可考虑应用ECMO，但是目前国内外治疗经验有限。经验有限。n脑功能衰竭者不宜再考虑应用。脑功能衰竭者不宜再考虑应用。危重病人救治成功要点n密切观察病情变化，及早发现重症表现；n积极脱水降颅压、血管活性药物的正确应用、丙种球蛋白的应用；n及时呼吸支持；n维持水电及酸碱平衡、重要脏器保护；n综合治疗。困难与展望n危重病例的发病机制目前还不是十分清楚，n治疗手段也缺乏大样本的随机对照研究，n随着基础研究的不断深入，以及新的抗病毒药物、临床救治手段及重症医学理论和技术的应用，有望提高治愈率，降低病死率，减少后遗症的发生。谢谢大家！谢谢大家！