药剂学：第九章-注射剂课件.ppt

第九章第九章注射剂注射剂u注射剂的定义注射剂的定义u注射剂的分类注射剂的分类第一节第一节 注射剂注射剂 注射剂（注射剂（injectioninjection）是指药物与是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。溶液的无菌制剂。溶液型注射剂溶液型注射剂 乳剂型注射剂乳剂型注射剂 混悬型注射剂混悬型注射剂 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 注射用浓溶液注射用浓溶液无针粉末注射剂无针粉末注射剂 粉针剂示意图粉针剂示意图安瓿注射剂示意图安瓿注射剂示意图第一节第一节 注射剂注射剂第一节第一节 注射剂注射剂 皮内皮内id 皮试诊断皮试诊断 0.2ml 皮下皮下sc 1-2ml 吸收速度慢吸收速度慢 肌内肌内im 5ml 静脉静脉iv 脊椎腔脊椎腔 易发生渗透压紊乱易发生渗透压紊乱 50ml 50ml 最低装量检查法检查最低装量检查法检查第四节第四节注射剂的质量控制注射剂的质量控制 热原检查热原检查u定义定义u 组成组成 热原热原(pyrogen)(pyrogen)是微生是微生物产生的内毒素，微量物产生的内毒素，微量即可引起恒温动物体温即可引起恒温动物体温异常升高。异常升高。磷脂磷脂脂多糖脂多糖蛋白质组成蛋白质组成热原热原=内毒素内毒素=脂多糖脂多糖第四节第四节注射剂的质量控制注射剂的质量控制u 热原的性质热原的性质1 1、耐热性、耐热性2 2、滤过性、滤过性3 3、水溶性、水溶性4 4、不挥发性、不挥发性5 5、吸附性、吸附性6 6、强酸、碱、氧化剂、超声波破坏、强酸、碱、氧化剂、超声波破坏 热原检查热原检查第四节第四节注射剂的质量控制注射剂的质量控制 经溶剂带入：经溶剂带入：经原料带入：经原料带入：经使用的容器、用具、管道及装置等带入：经使用的容器、用具、管道及装置等带入：经制备过程带入：经制备过程带入：经灭菌后带入：经灭菌后带入：经输液器带入：经输液器带入：u 热原污染途径热原污染途径 热原检查热原检查第四节第四节注射剂的质量控制注射剂的质量控制u热原的除去方法热原的除去方法(1)(1)高温法高温法(2)(2)酸碱法酸碱法(3)(3)吸附法吸附法(4)(4)蒸馏法蒸馏法(5)(5)离子交换法离子交换法(6)(6)凝胶滤过法凝胶滤过法 (7)(7)反渗透法、超滤法反渗透法、超滤法 热原检查热原检查第四节第四节注射剂的质量控制注射剂的质量控制u 热原检查方法热原检查方法灵敏度为灵敏度为0.001ug/ml0.001ug/ml1 1热原检查法热原检查法l比家兔法灵敏比家兔法灵敏1010倍，操作简单易行倍，操作简单易行l其对革兰阴性菌以外的微生物产生其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏的内毒素不灵敏l尚不能完全代替家兔法。尚不能完全代替家兔法。2 2细菌内毒素检查法细菌内毒素检查法鲎试剂检测法鲎试剂检测法家兔法检查家兔法检查 热原检查热原检查第四节第四节注射剂的质量控制注射剂的质量控制注射剂处方分析与制备注射剂处方分析与制备(1)Vc(1)Vc注射液注射液 处方：处方：维生素维生素C 104gC 104g EDTA-2Na 0.05g EDTA-2Na 0.05g 碳酸氢钠碳酸氢钠 49.0g49.0g 亚硫酸钠亚硫酸钠 2.0g2.0g 注射用水注射用水 加至加至 1000ml1000ml 制制备备：8080注注射射用用水水通通二二氧氧化化碳碳碳碳酸酸氢氢钠钠EDTA-2NaEDTA-2Na、亚亚硫硫酸酸钠钠维维生生素素CpH6.0-6.2CpH6.0-6.2注注射射用用水水全全量量过过滤滤通通二二氧氧化化碳碳灌灌封封100100，15min15min流动蒸气灭菌。流动蒸气灭菌。(主药主药)(络合剂络合剂)(pH(pH调节剂调节剂)(抗氧剂抗氧剂)第五节第五节注射剂举例注射剂举例(2)VB(2)VB2 2注射液注射液 处方：维生素处方：维生素B B2 2 2.575g 2.575g 烟酰胺烟酰胺 77.25g 77.25g 乌拉坦乌拉坦 38.65g 38.65g 苯甲醇苯甲醇 7.5ml 7.5ml 注射用水注射用水 加至加至 1000ml 1000ml 制制备备：烟烟酰酰胺胺、乌乌拉拉坦坦适适量量射射用用水水活活性性碳碳0.1g0.1g放放置置15min15min脱脱碳碳加加注注射射用用水水至至900ml900ml，80-9080-90维维生生素素B B2 2保保温温20min20min室室温温，苯苯甲甲醇醇0.1mol/L 0.1mol/L HClHCl调调pH5.5-6.0pH5.5-6.0注注射射用用水水全全量量，1010以以下下放放置置8h8h过过滤滤灌灌封封100100，15min15min流动蒸气灭菌。流动蒸气灭菌。注射剂处方分析与制备注射剂处方分析与制备(主药主药)(助溶剂助溶剂)(局麻剂局麻剂)(抑菌剂抑菌剂)第五节第五节注射剂举例注射剂举例(3)(3)柴胡注射液柴胡注射液 处方：北柴胡处方：北柴胡 1000g 1000g 氯化钠氯化钠 8.5g 8.5g 吐温吐温80 10ml80 10ml 重蒸馏水重蒸馏水 加至加至 1000ml 1000ml 制制备备：柴柴胡胡1010倍倍量量的的水水加加热热回回流流6h 6h 蒸蒸馏馏，初初蒸蒸馏馏6000ml 6000ml 重重蒸蒸馏馏至至1000ml1000ml水水氯化钠、吐温氯化钠、吐温8080过滤过滤灌封灌封100100，30min30min灭菌。灭菌。注射剂处方分析与制备注射剂处方分析与制备(主药主药)(等渗调节剂等渗调节剂)(增溶剂增溶剂)第五节第五节注射剂举例注射剂举例第六节第六节 大容量注射液大容量注射液n定义定义n分类分类n输液的质量要求输液的质量要求体液平衡用输液体液平衡用输液营养输液营养输液胶体输液胶体输液含药输液含药输液透析类输液透析类输液无菌无热原；无菌无热原；pHpH值在值在4 49 9的范围；的范围；渗透压应为等渗；渗透压应为等渗；不得添加任何抑菌剂；不得添加任何抑菌剂；澄明度应符合要求；澄明度应符合要求；使用安全，不引起血象的任使用安全，不引起血象的任何变化，不引起过敏反应，不何变化，不引起过敏反应，不损害肝肾。损害肝肾。输液输液(infusion solution)(infusion solution)指指由静脉滴注输入人体内的大剂由静脉滴注输入人体内的大剂量（一次给药量（一次给药100ml100ml以上）注以上）注射液射液水洗水洗原辅料原辅料注射用水注射用水输液成品输液成品输液瓶输液瓶胶塞胶塞酸碱处理酸碱处理原水清洗原水清洗清洁剂处理清洁剂处理配制配制过滤过滤原水清洗原水清洗纯化水清洗纯化水清洗灌装灌装放膜放膜注射用水洗注射用水洗上胶塞上胶塞轧铝盖轧铝盖灭菌灭菌贴签贴签质检质检纯水煮沸纯水煮沸乙醇浸泡乙醇浸泡纯水清洗纯水清洗包装包装注射用水洗注射用水洗隔离膜隔离膜注射用水洗注射用水洗纯水清洗纯水清洗输液制备工艺流程输液制备工艺流程第六节第六节 大容量注射液大容量注射液称量称量灯检灯检 常用规格：常用规格：100、250、500ml 处理处理：新瓶：新瓶水洗和碱洗水洗和碱洗 旧瓶旧瓶酸洗酸洗硬质中性玻璃；物理化硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色学性质稳定；外观无色透明；透明；光滑无条纹；光滑无条纹；无气泡、无毛口无气泡、无毛口 ；瓶；瓶口圆整光滑口圆整光滑一、输液的制备一、输液的制备1.1.输液瓶的质量要求与处理输液瓶的质量要求与处理玻璃输液瓶玻璃输液瓶质量要求质量要求第六节第六节 大容量注射液大容量注射液 处理处理 常水冲洗，再用注射用水洗常水冲洗，再用注射用水洗 无毒无毒 质轻质轻 机械强度高机械强度高 耐热、耐水、耐腐蚀耐热、耐水、耐腐蚀 化学稳定性强化学稳定性强 可热压灭菌可热压灭菌质量要求质量要求塑料瓶塑料瓶1.1.输液瓶的质量要求与处理输液瓶的质量要求与处理一、输液的制备一、输液的制备第六节第六节 大容量注射液大容量注射液 无毒无毒质轻、耐压、不易破损质轻、耐压、不易破损耐热性差耐热性差透湿、透气，影响药液稳定性透湿、透气，影响药液稳定性处理处理 洗涤方法同输液瓶。洗涤方法同输液瓶。质量要求质量要求 塑料袋塑料袋1.1.输液瓶的质量要求与处理输液瓶的质量要求与处理一、输液的制备一、输液的制备第六节第六节 大容量注射液大容量注射液富于弹性及柔软性富于弹性及柔软性 耐溶不污染药液耐溶不污染药液化学稳定性强化学稳定性强可热压灭菌可热压灭菌无毒、无溶血性无毒、无溶血性种类种类:硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等胶塞等处理处理:稀酸、碱洗，水洗，用注射用水煮沸稀酸、碱洗，水洗，用注射用水煮沸30min30min，置于，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。质量要求质量要求橡胶塞橡胶塞2 2橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理一、输液的制备一、输液的制备第六节第六节 大容量注射液大容量注射液隔离膜隔离膜常用涤纶膜常用涤纶膜 处理：处理：9595乙醇中浸泡，在纯水中煮沸乙醇中浸泡，在纯水中煮沸 30min30min，再用注射用水反复漂洗，再用注射用水反复漂洗 注：使用质量高的丁腈橡胶、聚氯乙烯橡胶等注：使用质量高的丁腈橡胶、聚氯乙烯橡胶等不必加隔离膜不必加隔离膜2 2橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理一、输液的制备一、输液的制备第六节第六节 大容量注射液大容量注射液输液的配制输液的配制采用新鲜无热原的注射用水；采用新鲜无热原的注射用水；认真清洗配制用容器、滤过装置认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；及输送管道；用完后立即清洗干净，定时灭菌用完后立即清洗干净，定时灭菌配制方法配制方法 多用浓配法多用浓配法要求要求一、输液的制备一、输液的制备第六节第六节 大容量注射液大容量注射液 板框式过滤器（或砂滤棒）板框式过滤器（或砂滤棒）垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器微孔滤膜（孔径微孔滤膜（孔径0.650.65m m或或0.80.8m m）预滤或初滤预滤或初滤精滤精滤精滤精滤加压三级滤过装置加压三级滤过装置 输液的滤过输液的滤过 一、输液的制备一、输液的制备第六节第六节 大容量注射液大容量注射液输液的灌封输液的灌封 洁净度洁净度100100级或局部级或局部100100级级药液灌注加隔离膜塞橡胶塞轧铝盖药厂多采用旋转式灌封机、自动翻药厂多采用旋转式灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机塞机、自动落盖轧口机一、输液的制备一、输液的制备第六节第六节 大容量注射液大容量注射液 输液瓶装输液：输液瓶装输液：121121、68.6kPa68.6kPa（0.7kg/cm0.7kg/cm2 2）15min15min 塑料袋装输液：塑料袋装输液：109109、45min45min输液的灭菌输液的灭菌从配制到灭菌不超过从配制到灭菌不超过4h4h一、输液的制备一、输液的制备第六节第六节 大容量注射液大容量注射液 1 1澄明度及不溶性微粒检查澄明度及不溶性微粒检查 松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品 挑出挑出100ml100ml以上静脉滴注用注射液：以上静脉滴注用注射液：澄明度澄明度符合规定后，再进行符合规定后，再进行不溶性微粒不溶性微粒检查检查 2 2热原及无菌检查热原及无菌检查 3 3pHpH值、含量测定、渗透压及特定的检查项目值、含量测定、渗透压及特定的检查项目一、输液的制备一、输液的制备输液的质量检查输液的质量检查第六节第六节 大容量注射液大容量注射液二、输液存在的问题及解决办法二、输液存在的问题及解决办法 染菌染菌 热原反应热原反应澄明度与不溶性微粒的问题澄明度与不溶性微粒的问题 原因原因原辅料质量问题原辅料质量问题 橡胶塞与输液容器质量问题橡胶塞与输液容器质量问题 工艺操作中的问题工艺操作中的问题 医院输液操作以及静脉滴注装置的问题医院输液操作以及静脉滴注装置的问题输液存在的问题输液存在的问题第六节第六节 大容量注射液大容量注射液 严格控制原辅料的质量；严格控制原辅料的质量；提高橡胶塞及输液容器质量；提高橡胶塞及输液容器质量；合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施；微孔滤膜滤过和生产联动化等措施；使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（器中安置终端过滤器（0.8 m0.8 m孔径的薄膜）；孔径的薄膜）；尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装灭菌，严密包装二、输液存在的问题及解决办法二、输液存在的问题及解决办法 解决办法解决办法第六节第六节 大容量注射液大容量注射液第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 l定义定义l应用方法应用方法l适合药物适合药物配制后注射，或用静脉配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注。输液配制后静脉滴注。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。块状物，也称粉针剂。抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶白酶、辅酶A A等）。等）。一、注射用无菌分装制品一、注射用无菌分装制品 无菌的粉末原料无菌的粉末原料分装于灭菌容器分装于灭菌容器无菌分装制品无菌分装制品密封密封无菌操作条件无菌操作条件药粉药粉重结晶法或重结晶法或喷雾干燥法喷雾干燥法易发生的问题：装量差异，澄明度与无菌问题。易发生的问题：装量差异，澄明度与无菌问题。制备方法：制备方法：第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 二、注射用冻干制品的制备工艺二、注射用冻干制品的制备工艺l定义定义l适用对象适用对象 极不稳定的药物采用冷冻干燥的方法，采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液使已滤除微生物的溶液在低温下冻结，再使其在低温下冻结，再使其在真空条件下形成固体在真空条件下形成固体状态，这类制剂称为注状态，这类制剂称为注射用冻干制品。射用冻干制品。第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 分装分装再干燥再干燥升华干燥升华干燥药液药液安瓿或小瓶安瓿或小瓶预冻预冻封口封口质检质检成品成品注射用冻干制品的制备工艺注射用冻干制品的制备工艺冷冻干燥常用冷冻机冷冻干燥常用冷冻机第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 冷冻干燥机冷冻干燥机 冻干箱冻干箱搁板搁板控制面板控制面板 箱体箱体 (内有冷内有冷凝器、冷冻机、凝器、冷冻机、热交换器、真热交换器、真空泵和阀门、空泵和阀门、电器控制元件电器控制元件等等)注射用冻干制品的制备工艺注射用冻干制品的制备工艺第七节第七节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 冷冻干燥技术冷冻干燥技术 冷冻干燥技术冷冻干燥技术原理原理 通常将含有大量水分的生物活性物质先行降温预冻成通常将含有大量水分的生物活性物质先行降温预冻成固体，再在真空和适度加温固体，再在真空和适度加温(一般不超过一般不超过40)40)条件下条件下使固体分子直接升华成水汽抽出，最后使生物活性物使固体分子直接升华成水汽抽出，最后使生物活性物质形成疏松多孔、体积不变的干燥物的过程，称为冷质形成疏松多孔、体积不变的干燥物的过程，称为冷冻真空干燥。冻真空干燥。该过程主要可分为：该过程主要可分为：药品准备、预冻、一次干燥（升药品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）和二次干燥（解吸干燥）、密封保存华干燥）和二次干燥（解吸干燥）、密封保存等五个等五个步骤。步骤。冷冻干燥技术冷冻干燥技术 冷冻干燥技术原理冷冻干燥技术原理水的三相平衡图水的三相平衡图a)a)药液在冻结前分装，剂量准确；药液在冻结前分装，剂量准确；b)b)在低温下干燥，能使被干燥药品中的热敏物质保留在低温下干燥，能使被干燥药品中的热敏物质保留下来；下来；c)c)在低压下干燥，被干燥药品不易氧化变质，同时能在低压下干燥，被干燥药品不易氧化变质，同时能因缺氧而灭菌或抑制某些细菌的活力；因缺氧而灭菌或抑制某些细菌的活力；d)d)冻结时被干燥药品可形成冻结时被干燥药品可形成“骨架骨架”，干燥后能保持，干燥后能保持原形，形成多孔结构而且颜色基本不变；原形，形成多孔结构而且颜色基本不变；e)e)复水性好，冻干药品可迅速吸水还原成冻干前的状复水性好，冻干药品可迅速吸水还原成冻干前的状态；态；f)f)脱水彻底，适合长途运输和长期保存。脱水彻底，适合长途运输和长期保存。冷冻干燥技术冷冻干燥技术 冷冻干燥技术的特点冷冻干燥技术的特点干燥速率低干燥速率低干燥时间长干燥时间长干燥过程能耗高干燥过程能耗高干燥设备投资大干燥设备投资大 冷冻干燥技术冷冻干燥技术 冷冻干燥技术的特点冷冻干燥技术的特点缺缺点点 冷冻干燥技术冷冻干燥技术 冷冻干燥过程冷冻干燥过程 在冻干之前，把需要冻干的产品分装在合适的在冻干之前，把需要冻干的产品分装在合适的容器内，一般是玻璃模子瓶、玻璃管子瓶或安瓶，容器内，一般是玻璃模子瓶、玻璃管子瓶或安瓶，装量要均匀，蒸发表面尽量大而厚度尽量薄一些；装量要均匀，蒸发表面尽量大而厚度尽量薄一些；然后放入与冻干箱板层尺寸相适应的金属盘内然后放入与冻干箱板层尺寸相适应的金属盘内对瓶装一般采用脱底盘，有利于热量的有效传递。对瓶装一般采用脱底盘，有利于热量的有效传递。装箱之前，先将冻干箱进行空箱降温，然后将装箱之前，先将冻干箱进行空箱降温，然后将产品放入冻干箱内进行预冻；或者将产品放入冻干产品放入冻干箱内进行预冻；或者将产品放入冻干箱内板层上同时进行预冻；箱内板层上同时进行预冻；冷冻干燥技术冷冻干燥技术 冷冻干燥过程冷冻干燥过程 抽真空之前要根据冷凝器制冷机的降温速度提前使冷凝抽真空之前要根据冷凝器制冷机的降温速度提前使冷凝器工作，抽真空时冷凝器至少应达到器工作，抽真空时冷凝器至少应达到4040的温度；的温度；待真空度达到一定数值后（通常应达到待真空度达到一定数值后（通常应达到13Pa13Pa26Pa26Pa内的内的真空度），或者有的冻干工艺要求达到所要求的真空度后继真空度），或者有的冻干工艺要求达到所要求的真空度后继续抽真空续抽真空1 12h2h以上；即可对箱内产品进行加热。一般加热以上；即可对箱内产品进行加热。一般加热分两步进行，第一步加温不使产品的温度超过共熔点或称共分两步进行，第一步加温不使产品的温度超过共熔点或称共晶点的温度；待产品内水分基本干完后进行第二步加温，这晶点的温度；待产品内水分基本干完后进行第二步加温，这时可迅速地使产品上升到规定的最高许可温度。在最高许可时可迅速地使产品上升到规定的最高许可温度。在最高许可温度保持温度保持2h2h以上后，即可结束冻干。以上后，即可结束冻干。冷冻干燥技术冷冻干燥技术 冷冻干燥过程冷冻干燥过程冷冻干燥技术冷冻干燥技术 冷冻干燥过程冷冻干燥过程共熔点共熔点是指药物的水溶液在冷却过程中，冰和是指药物的水溶液在冷却过程中，冰和 溶质同时析晶（低共熔混合物）的温度。溶质同时析晶（低共熔混合物）的温度。1 1、共熔点及其测定方法、共熔点及其测定方法冻干产品在升华开始时必须要制冷到共熔点以冻干产品在升华开始时必须要制冷到共熔点以下的温度，使冻干产品真正全部冻结。下的温度，使冻干产品真正全部冻结。电阻法、差示热分析法和低温显微镜直接观察法电阻法、差示热分析法和低温显微镜直接观察法 冷冻干燥技术冷冻干燥技术 冷冻干燥过程冷冻干燥过程冷冻干燥技术冷冻干燥技术 冷冻干燥过程冷冻干燥过程2 2、预冻、预冻冷冻干燥之前，先将制品溶液分装入适宜的容器，然冷冻干燥之前，先将制品溶液分装入适宜的容器，然后在低温后在低温(-40(-40以下以下)下冻结称为下冻结称为预冻预冻。影响预冻效果的因素影响预冻效果的因素(1)(1)溶液物质的组分与浓度溶液物质的组分与浓度 (2)(2)装量装量 (3)(3)预冻速度预冻速度顸冻前应根据不同物质的共熔点、冻干机性能，顸冻前应根据不同物质的共熔点、冻干机性能，通过实验确定每种制品的通过实验确定每种制品的最低预冻温度、预冻速最低预冻温度、预冻速率和预冻时间。率和预冻时间。冷冻干燥技术冷冻干燥技术 冷冻干燥过程冷冻干燥过程3 3、升华干燥、升华干燥一次升华法、反复预冻升华法一次升华法、反复预冻升华法 4 4、再干燥（解吸干燥阶段）、再干燥（解吸干燥阶段）冷冻干燥技术冷冻干燥技术 冷冻干燥的影响因素冷冻干燥的影响因素1 1、配方组成、配方组成活性物质的保护剂活性物质的保护剂 玻璃化转变温度高玻璃化转变温度高 吸水性差吸水性差 结晶率低结晶率低 不含还原基不含还原基 常用的保护剂常用的保护剂a)a)糖类糖类/多元醇多元醇 b)b)聚合物聚合物c)c)无水溶剂无水溶剂 d)d)表面活性剂表面活性剂e)e)氨基酸氨基酸 f)f)盐和胺盐和胺冷冻干燥技术冷冻干燥技术 冷冻干燥的影响因素冷冻干燥的影响因素2 2、冻结方式、冻结方式全域过冷结晶和定向结晶全域过冷结晶和定向结晶 3 3、退火、退火指把冻结药品温度升到共熔温度以下，保温一指把冻结药品温度升到共熔温度以下，保温一段时间，然后再降低温度到冻结温度的过程。段时间，然后再降低温度到冻结温度的过程。a)a)强化结晶强化结晶 b)b)提高非晶相的最大浓缩液玻璃化转变温度提高非晶相的最大浓缩液玻璃化转变温度TgTgc)c)改变冰晶形态和大小分布，提高干燥效率改变冰晶形态和大小分布，提高干燥效率 冷冻干燥技术冷冻干燥技术 冷冻干燥的影响因素冷冻干燥的影响因素4 4、干燥速率、干燥速率a)a)药品温度药品温度 b)b)冷阱温度冷阱温度 c)c)真空度真空度 冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法 存在问题存在问题 原原 因因 解决办法解决办法含水量偏高含水量偏高 装入容器的药液太厚；装入容器的药液太厚；采取针对性的方法或采取针对性的方法或 升华干燥过程中热量升华干燥过程中热量 采用旋转冷冻机采用旋转冷冻机 供给不足；冷凝器温供给不足；冷凝器温 度偏高；系统内真空度偏高；系统内真空 度不够度不够喷瓶喷瓶 预冻不完全；系统供预冻不完全；系统供 控制预冻温度在共熔控制预冻温度在共熔 热太快；制品受热不均热太快；制品受热不均 点以下点以下10102020 ，并，并 维持足够时间维持足够时间 ；调节；调节 供热速度，加热升华温供热速度，加热升华温 度不超过共熔点。度不超过共熔点。破瓶及脱底破瓶及脱底 温度差异温度差异 缩小温差，通过真空和缩小温差，通过真空和 温度控制温度控制 冷冻干燥技术冷冻干燥技术 冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法 存在问题存在问题 原原 因因 解决办法解决办法产品外观不饱满或萎缩产品外观不饱满或萎缩 药液黏稠、结构致密，药液黏稠、结构致密，控制浓度，干燥彻底控制浓度，干燥彻底 制品内部水蒸气逸出制品内部水蒸气逸出 不完全不完全蛋白质变性蛋白质变性 溶剂的状态和结构的变化溶剂的状态和结构的变化 加入保护剂，加入保护剂，澄明度澄明度 粉末原料的质量差异和粉末原料的质量差异和 严格控制环境的污染严格控制环境的污染 冻干的前处理冻干的前处理 冷冻干燥技术冷冻干燥技术第八节第八节 注射用生物技术药物新剂型注射用生物技术药物新剂型1 1、微球和微囊、微球和微囊2 2、纳米粒、纳米粒3 3、脂质体、脂质体4 4、注射用微乳、注射用微乳第八节第八节 注射用生物技术药物新剂型注射用生物技术药物新剂型1 1、微球和微囊、微球和微囊第一个被第一个被WHOWHO批准的一次性注射疫苗批准的一次性注射疫苗是是破伤风类毒素（破伤风类毒素（TTTT）微球注射剂微球注射剂19861986年，曲普瑞林是第一个多肽微球产品年，曲普瑞林是第一个多肽微球产品亮丙瑞林（日本）、丙氨瑞林（中国上海）亮丙瑞林（日本）、丙氨瑞林（中国上海）第八节第八节 注射用生物技术药物新剂型注射用生物技术药物新剂型1 1、微球和微囊、微球和微囊 粒径、形态及表面性质评价粒径、形态及表面性质评价 药物含量测定药物含量测定 药物载药量与包封率药物载药量与包封率 释药评价释药评价 药典中注射剂项下的有关要求药典中注射剂项下的有关要求u 微球和微囊注射剂的质量评价微球和微囊注射剂的质量评价第八节第八节 注射用生物技术药物新剂型注射用生物技术药物新剂型2 2、纳米粒、纳米粒 可制成缓释药物，延长药物作用时间可制成缓释药物，延长药物作用时间 有靶向输药功能有靶向输药功能 ，从而显著提高疗效，从而显著提高疗效，降低毒副作用降低毒副作用 可提高药物稳定性，有利于储存可提高药物稳定性，有利于储存 可改变膜运转机制，增加药物对生物膜的可改变膜运转机制，增加药物对生物膜的 通透性，有利于细胞内药效的发挥通透性，有利于细胞内药效的发挥 特点特点第八节第八节 注射用生物技术药物新剂型注射用生物技术药物新剂型2 2、纳米粒、纳米粒 形态和粒径分布形态和粒径分布 再分散性再分散性 包封率与泄漏率包封率与泄漏率 突释效应突释效应 有机溶剂的限度有机溶剂的限度 质量评价质量评价第八节第八节 注射用生物技术药物新剂型注射用生物技术药物新剂型3 3、脂质体、脂质体 质量质控质量质控 形态与粒径及其分布形态与粒径及其分布 包封率包封率 渗漏率渗漏率 磷脂的氧化程度磷脂的氧化程度 有机溶剂残留量有机溶剂残留量第八节第八节 注射用生物技术药物新剂型注射用生物技术药物新剂型4 4、注射用微乳、注射用微乳 特点特点 呈各向同性的透明液体，热力学稳定，且可以过滤灭呈各向同性的透明液体，热力学稳定，且可以过滤灭 菌，易于制备与保存。菌，易于制备与保存。可同时增溶不同脂溶性的药物。可同时增溶不同脂溶性的药物。黏度低，注射时不会引起疼痛。黏度低，注射时不会引起疼痛。药物分散性好，利于吸收，可提高药物的生物利用度。药物分散性好，利于吸收，可提高药物的生物利用度。对易于水解的药物制成油包水型微乳可起到保护作用。对易于水解的药物制成油包水型微乳可起到保护作用。可延长水溶性药物的给药时间。可延长水溶性药物的给药时间。应用应用1 1、模型药物牛血清白蛋白的壳聚糖微球、模型药物牛血清白蛋白的壳聚糖微球2 2、破伤风类毒素聚乳酸微球、破伤风类毒素聚乳酸微球3 3、胰岛素缓释纳米囊注射剂、胰岛素缓释纳米囊注射剂4 4、促肝细胞生长素脂质体住射用灭菌粉末、促肝细胞生长素脂质体住射用灭菌粉末5 5、干扰素、干扰素脂质体前体脂质体前体6 6、注射用重组人白介素、注射用重组人白介素1111注射用灭菌粉末注射用灭菌粉末7 7、鲑鱼降钙素注射剂、鲑鱼降钙素注射剂第八节第八节 注射用生物技术药物新剂型注射用生物技术药物新剂型眼用制剂眼用制剂l定义定义l分类分类 眼用制剂系指供洗眼、滴眼用制剂系指供洗眼、滴眼或眼内注射等直接眼或眼内注射等直接用以治疗或诊断眼部用以治疗或诊断眼部疾病的无菌制剂。疾病的无菌制剂。眼用液体制剂眼用液体制剂眼用半固体制剂眼用半固体制剂眼用固体制剂眼用固体制剂无菌无菌澄明度澄明度pHpH值值 渗透压渗透压粘度粘度眼用液体制剂的质量要求眼用液体制剂的质量要求滴滴眼眼剂剂眼用制剂眼用制剂眼用液体制剂的附加剂眼用液体制剂的附加剂 pHpH值调节剂值调节剂等渗调节剂等渗调节剂 抑菌剂抑菌剂粘度调节剂粘度调节剂稳定剂、增溶剂与助溶剂稳定剂、增溶剂与助溶剂眼用制剂眼用制剂眼用液体制剂的制备工艺流程眼用液体制剂的制备工艺流程洗涤洗涤配液配液质量检查质量检查灭菌灭菌滴眼瓶、帽塞滴眼瓶、帽塞过滤过滤无菌灌装无菌灌装成品成品主药和附加剂主药和附加剂灭菌灭菌封口封口印字包装印字包装眼用制剂眼用制剂 眼部黏膜给药眼部黏膜给药 一、眼部的解剖生理一、眼部的解剖生理 眼部黏膜给药眼部黏膜给药 二、药物的眼部吸收二、药物的眼部吸收角膜和非角膜吸收两个途径角膜和非角膜吸收两个途径 A 角膜吸收一般是眼局部用药的有效吸收途径。角膜吸收一般是眼局部用药的有效吸收途径。A 非角膜吸收则不利于药物进入房水，但却是药非角膜吸收则不利于药物进入房水，但却是药 物经眼进入体循环的主要途径。物经眼进入体循环的主要途径。眼部黏膜给药眼部黏膜给药 三、眼部给药的优点与限制三、眼部给药的优点与限制吸收进入体循环有许多优点吸收进入体循环有许多优点 简单、经济。简单、经济。可以避免肝脏首过作用。可以避免肝脏首过作用。延长药物的作用时间延长药物的作用时间 眼部组织与其它组织或器官相比，对眼部组织与其它组织或器官相比，对 于免疫反应不敏感。于免疫反应不敏感。眼部黏膜给药眼部黏膜给药 三、眼部给药的优点与限制三、眼部给药的优点与限制眼部吸收存在的问题眼部吸收存在的问题 眼部刺激性问题眼部刺激性问题 药物剂量损失药物剂量损失 药物在眼部的停留时间问题药物在眼部的停留时间问题 一般病人难以接受把眼作为输一般病人难以接受把眼作为输 送药物的器官送药物的器官眼部黏膜给药眼部黏膜给药四、影响药物眼部吸收的因素四、影响药物眼部吸收的因素 药物从眼睑缝隙的损失药物从眼睑缝隙的损失 药物外周血管的消除作用药物外周血管的消除作用 pHpH与与p pKaKa 刺激性刺激性 泪液中的一些物质与药物相互作用泪液中的一些物质与药物相互作用 黏度黏度眼部黏膜给药眼部黏膜给药五、眼粘膜吸收促进剂五、眼粘膜吸收促进剂B 聚氧乙烯醚非离子表面活性剂聚氧乙烯醚非离子表面活性剂B 烷基多糖在烷基多糖在0.50.5或低于或低于0.50.5时能促进时能促进肽类药物的眼部吸收，且没有刺激性。具有肽类药物的眼部吸收，且没有刺激性。具有12121414碳链的碳链的麦芽糖麦芽糖衍生物活性最强。衍生物活性最强。眼部黏膜给药眼部黏膜给药六、眼部给药制剂的类型六、眼部给药制剂的类型F 滴眼剂滴眼剂F 含生物黏附材料的眼部给药制剂含生物黏附材料的眼部给药制剂F 亲水凝胶给药系统亲水凝胶给药系统F 脂质体脂质体F 生物降解性微球和纳米粒生物降解性微球和纳米粒