常见分子靶向药物毒副作用及防治PPT教案课件.pptx

会计学1常见分子靶向药物毒副作用及防治常见分子靶向药物毒副作用及防治第1页/共65页课程目标课程目标常用的肿瘤分子靶药物介绍常用的肿瘤分子靶药物介绍1肿瘤靶向药物的毒副作用及防治肿瘤靶向药物的毒副作用及防治2第2页/共65页为什么写成这个样子呢？这是由汉字的特性决定的。当肿瘤发展到恶性阶段时，它的特点是质地坚硬，部位固定，表面凹凸不平，好像“岩石”一样，所以从读音上也被称为“岩”。而在古时候的“岩”字，一般都写成“喦”，即上半部是一个“品”字，下半部是一个“山”字（“岩”“喦”通用）。表音的“喦”字再加上一个表意的病字偏旁，于是就成“癌”字了。癌 读音：现统读 i，旧读 yn第3页/共65页中国肿瘤发病率（按年龄）中国肿瘤发病率（按年龄）肿瘤发病率随人群年龄逐渐上升，肿瘤发病率随人群年龄逐渐上升，特别是50岁以上随年龄增加而大幅上升 50岁以上占全部发病的80%以上；80-85岁最高。第4页/共65页中国肿瘤死亡率（按年龄）中国肿瘤死亡率（按年龄）肿瘤死亡率随人群年龄逐渐上升，肿瘤死亡率随人群年龄逐渐上升，特别是60岁以上随年龄增加而大幅上升 60岁以上约占全部死亡的63%以上；85岁以上达到最高。第5页/共65页从分子水平对疾病的重新认识不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗对疾病的进一步认识对疾病的进一步认识:分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位（实体）肿瘤部位（实体）肿瘤组织肿瘤组织分子生物学分子生物学肿瘤的基因类型肿瘤的基因类型第6页/共65页l细胞毒胞毒药物物:依依赖肿瘤瘤细胞与正常胞与正常细胞生胞生长、修复、死、修复、死亡的亡的动力学力学间的差异来的差异来杀伤肿瘤瘤细胞，胞，选择性差性差l靶向治靶向治疗：具有：具有针对致癌机制，直接攻致癌机制，直接攻击致癌病因，致癌病因，选择性性强proteinCytoplasmDNAmRNAAntisense DNA靶向靶向靶向靶向药药物与化物与化物与化物与化疗药疗药物的区物的区物的区物的区别别第7页/共65页不可切除晚期肿瘤药物临床研究发展路径增效研究 重视毒性 减毒方案研究化疗时代靶向时代个体化标记研究（筛选有效人群）生活质量考虑疗效考虑增效研究 重视毒性 减毒方案研究个体化标记研究（预测疗效、预测毒性）HER-2、VEGF、EGFR、MET、RAS、PTEN、PIK3CA、BRAF.ERCC1、DPD、TP、UGT1A1.第8页/共65页提高缓解率延长生存期延长DFS根根 治治提高生活质量提高生活质量靶向药物在肿瘤治疗中占据越来越重要的地位靶向药物在肿瘤治疗中占据越来越重要的地位恶性肿瘤治疗目标恶性肿瘤治疗目标第9页/共65页细胞毒细胞毒 分子靶向肿瘤药物分子靶向肿瘤药物 20112011GleevecIressaAvastin第10页/共65页u细胞信号转导 u肿瘤新生血管生成u胞外基质 u细胞周期分子靶向抗肿瘤药物主要分类u细胞凋亡uDNA损伤修复系统u泛素化-蛋白酶体系统u表观遗传修饰系统u肿瘤代谢u肿瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制剂蛋白酪氨酸激酶抑制剂丝丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂苏氨酸蛋白激酶抑制剂PI3K-AKT-mTOR信号通路信号通路MAPK信号通路信号通路第11页/共65页主要分子靶向主要分子靶向药物的分物的分类 小分子表皮生小分子表皮生长因子受体酪氨酸激因子受体酪氨酸激酶抑制抑制剂：吉非替尼、埃吉非替尼、埃罗替尼等替尼等抗抗EGFR的的单抗：西妥昔抗：西妥昔单抗、帕尼抗、帕尼单抗抗抗抗Her-2的的单抗：曲妥珠抗：曲妥珠单抗（抗（Trastuzumab）。）。Bcr-Abl酪氨酸激酪氨酸激酶抑制抑制剂伊伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼替尼、尼洛替尼、达沙替尼抗血管内皮生抗血管内皮生长因子受体（因子受体（VEGFR）的）的单抗抗贝伐伐单抗（抗（Bevacizumab）、恩度）、恩度第12页/共65页主要分子靶向主要分子靶向药物的分物的分类抗抗CD20的的单抗：利妥昔抗：利妥昔单抗抗(Rituximab)IGFR-1激激酶抑制抑制剂：NVP-AEW541mTOR激激酶抑制抑制剂 Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)泛素泛素-蛋白蛋白酶体抑制体抑制剂硼替佐米（硼替佐米（Bortezomib）其他：其他：Aurora激激酶抑制抑制剂组蛋白去乙蛋白去乙酰化化酶（HDACs）抑制）抑制剂等等多靶点抑制多靶点抑制剂：舒尼替尼（：舒尼替尼（Sunitini）索拉非尼（索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼）、范德他尼(Vandetanib)等等 第13页/共65页第14页/共65页正在研究中的胃癌治疗靶点与靶向药物Wong H,Yau T.The Oncologist 2012;17:346-358.西妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗帕尼单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗FigitumumabGDC-0449拉帕替尼拉帕替尼厄洛替尼厄洛替尼吉非替尼吉非替尼索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼依维莫司依维莫司细胞生存/增殖GSK089RasRafMEKERKP13KAktmTORSmoGli-1Ptch-1PTENHhIGF-1RPDGFRVEGFRHER-2HER-1VEGFMet第15页/共65页课程目标课程目标常用的肿瘤分子靶药物介绍常用的肿瘤分子靶药物介绍1肿瘤靶向药物的毒副作用及防治肿瘤靶向药物的毒副作用及防治2第16页/共65页分子靶向药物一般不良反应分子靶向药物一般不良反应不良反应不良反应药物药物胃肠道、皮肤胃肠道、皮肤Anti-EGFR,Multi-targeted kinases间质性肺疾病间质性肺疾病Gefitinib,mTOR inhibitors低镁血症、低钙血症低镁血症、低钙血症Imatinib心功能不全心功能不全Trastuzumab,multi TKI,others出血、血栓出血、血栓Anti-VEGF(R)胆囊炎胆囊炎Motesanib蛋白尿蛋白尿Bevacizumab,multi TKI可逆性后部白质脑病综合症可逆性后部白质脑病综合症Bevacizumab甲状腺功能减退症甲状腺功能减退症Sunitinib(Sorafenib)自身免疫失调自身免疫失调Anti-CTLA-4 monoclonal antibodies血液系统（血液系统（例如血小板數目例如血小板數目过过高高）Sunitinib,mTOR inhibitors第17页/共65页临床毒副作用临床毒副作用分子靶向药物十年启示分子靶向药物十年启示第18页/共65页第19页/共65页1.1.皮肤不良反皮肤不良反应 不同靶向不同靶向不同靶向不同靶向药药物所致皮肤不良反物所致皮肤不良反物所致皮肤不良反物所致皮肤不良反应应的的的的发发生率和生率和生率和生率和临临床表床表床表床表现现迥异迥异迥异迥异1.11.11.11.1皮肤毒性是皮肤毒性是皮肤毒性是皮肤毒性是EGFREGFR抑制抑制抑制抑制剂剂最常最常最常最常见见的不良反的不良反的不良反的不良反应应之一，之一，之一，之一，发发生率生率生率生率约为约为79%88%,79%88%,多表多表多表多表现为现为痤痤痤痤疮样疮样皮疹、皮疹、皮疹、皮疹、皮肤皮肤皮肤皮肤干燥瘙痒或甲沟炎干燥瘙痒或甲沟炎干燥瘙痒或甲沟炎干燥瘙痒或甲沟炎靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理第20页/共65页 1.2 皮肤毒性同皮肤毒性同皮肤毒性同皮肤毒性同样发样发生于生于生于生于MTKIsMTKIs如舒尼替尼和索拉非如舒尼替尼和索拉非如舒尼替尼和索拉非如舒尼替尼和索拉非尼，尼，尼，尼，多表多表多表多表现为现为现为现为皮肤脱屑皮肤脱屑皮肤脱屑皮肤脱屑、斑丘疹或水疱疹，斑丘疹或水疱疹，斑丘疹或水疱疹，斑丘疹或水疱疹，还还还还会会会会导导导导致致致致皮肤或皮肤或皮肤或皮肤或头发头发头发头发出出出出现现现现不同程度的脱色素改不同程度的脱色素改不同程度的脱色素改不同程度的脱色素改变变变变。主要分布于主要分布于主要分布于主要分布于躯干或四肢躯干或四肢躯干或四肢躯干或四肢，发发生率生率生率生率为为19%-40%19%-40%第21页/共65页EGFRTKIsEGFRTKIs相关皮肤毒性反相关皮肤毒性反应第22页/共65页 n nI I级级（轻轻度）：范度）：范度）：范度）：范围较围较局限（如丘疹局限（如丘疹局限（如丘疹局限（如丘疹脓疮脓疮疹病疹病疹病疹病变变范范范范围围主要局限主要局限主要局限主要局限于于于于头头面部和上躯干部），几无主面部和上躯干部），几无主面部和上躯干部），几无主面部和上躯干部），几无主观观症状，症状，症状，症状，对对日常生活不日常生活不日常生活不日常生活不产产生生生生影响，不伴有影响，不伴有影响，不伴有影响，不伴有继发继发性感染性感染性感染性感染n nII II级级（中度）：范（中度）：范（中度）：范（中度）：范围围比比比比较较广泛，主广泛，主广泛，主广泛，主观观症状症状症状症状轻轻微；微；微；微；对对日常生活日常生活日常生活日常生活产产生生生生轻轻微影响，无微影响，无微影响，无微影响，无继发继发感染征象感染征象感染征象感染征象n nIIIIII级级（重度）：范（重度）：范（重度）：范（重度）：范围围广泛，主广泛，主广泛，主广泛，主观观症状症状症状症状严严重，重，重，重，对对日常生活影响日常生活影响日常生活影响日常生活影响较较大，有大，有大，有大，有继发继发感染的可能感染的可能感染的可能感染的可能皮肤毒性分级：皮肤毒性分级：第23页/共65页预防性治防性治疗EGFREGFR抑制抑制剂引起的皮肤毒性的主要引起的皮肤毒性的主要随机双肓研究的随机双肓研究的总结第24页/共65页处理理针对皮肤不良反皮肤不良反应的推荐治的推荐治疗包括皮包括皮质激素、激素、四四环环素素、甲硝、甲硝唑和皮肤保湿和皮肤保湿剂第25页/共65页 2.2.血栓血栓 血栓血栓血栓血栓较为较为少少少少见见但十分但十分但十分但十分严严重的不良反重的不良反重的不良反重的不良反应应，如，如，如，如静静静静脉血栓脉血栓脉血栓脉血栓、肺栓塞和、肺栓塞和、肺栓塞和、肺栓塞和门门静脉血栓静脉血栓静脉血栓静脉血栓 包括深包括深包括深包括深静。静。静。静。贝贝伐伐伐伐单单抗相关的血栓性事件多抗相关的血栓性事件多抗相关的血栓性事件多抗相关的血栓性事件多发发生生生生在胃癌在胃癌在胃癌在胃癌 （达（达（达（达28%28%），），），），结结结结直直直直肠肠肠肠癌等其他癌等其他癌等其他癌等其他肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤则则则则相相相相对较对较对较对较少少少少处处理理理理：预预防性使用防性使用防性使用防性使用华华法林或其他抗凝法林或其他抗凝法林或其他抗凝法林或其他抗凝药药物如低分子肝素可减少物如低分子肝素可减少物如低分子肝素可减少物如低分子肝素可减少贝贝伐伐伐伐单单抗相关的抗相关的抗相关的抗相关的血栓事件，血栓事件，血栓事件，血栓事件，但是也增加了出血的但是也增加了出血的但是也增加了出血的但是也增加了出血的风险风险。靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理第26页/共65页 3.3.高血高血压 高血高血高血高血压压是血管内皮生是血管内皮生是血管内皮生是血管内皮生长长 因子因子因子因子 （VEGFVEGF）抑制抑制抑制抑制剂剂 常常常常见见的不良反的不良反的不良反的不良反应应。各。各。各。各项项 临临床床床床试验试验中中中中观观察到的高察到的高察到的高察到的高 血血血血压发压发生率生率生率生率约为约为30%30%。靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理第27页/共65页1.1.1.1.治治治治疗疗开始前以及治开始前以及治开始前以及治开始前以及治疗疗中定期中定期中定期中定期监测监测血血血血压压情况。既往有高情况。既往有高情况。既往有高情况。既往有高血血血血压压病史且血病史且血病史且血病史且血压压控制不控制不控制不控制不稳稳定的病人不定的病人不定的病人不定的病人不应应开始抗血管生开始抗血管生开始抗血管生开始抗血管生成成成成药药物的治物的治物的治物的治疗疗。2.2.2.2.应应用抗血管生成用抗血管生成用抗血管生成用抗血管生成药药物后新物后新物后新物后新发发的高血的高血的高血的高血压压病人可以使用病人可以使用病人可以使用病人可以使用钙钙离子拮抗离子拮抗离子拮抗离子拮抗剂剂控制血控制血控制血控制血压压。3.3.3.3.血血血血压压控制控制控制控制稳稳定的病人如果在接受抗血管生成定的病人如果在接受抗血管生成定的病人如果在接受抗血管生成定的病人如果在接受抗血管生成药药物治物治物治物治疗疗后出后出后出后出现现血血血血压压升高，升高，升高，升高，应应应应考考考考虑虑虑虑原有降原有降原有降原有降压药压药压药压药加量或加用另一加量或加用另一加量或加用另一加量或加用另一种降种降种降种降压药压药压药压药物物物物。4.4.4.4.口服降口服降口服降口服降压药压药无法控制高血无法控制高血无法控制高血无法控制高血压压，则应终则应终则应终则应终止抗血管生成止抗血管生成止抗血管生成止抗血管生成药药药药物的使用物的使用物的使用物的使用。高血压的处理：高血压的处理：第28页/共65页 4.心心脏毒性毒性 靶向靶向靶向靶向药药物物物物导导致的心致的心致的心致的心脏脏毒性主要包括毒性主要包括毒性主要包括毒性主要包括QQ T T间间期延期延期延期延长长、心肌缺血心肌缺血心肌缺血心肌缺血/心肌梗死、心肌梗死、心肌梗死、心肌梗死、左心室功能障碍左心室功能障碍左心室功能障碍左心室功能障碍/左室射血左室射血左室射血左室射血 分数分数分数分数 （LVEFLVEF）下降、慢性心力衰竭等。）下降、慢性心力衰竭等。）下降、慢性心力衰竭等。）下降、慢性心力衰竭等。1.1.1.1.心心心心脏脏毒性是曲妥珠毒性是曲妥珠毒性是曲妥珠毒性是曲妥珠单单抗最主要的不良反抗最主要的不良反抗最主要的不良反抗最主要的不良反应应。且且且且与化与化与化与化疗联疗联合合合合时时，心心心心脏脏毒性的毒性的毒性的毒性的发发生率明生率明生率明生率明显显升高升高升高升高 。高。高。高。高龄龄病人、病人、病人、病人、既往心既往心既往心既往心脏脏病史、病史、病史、病史、胸部放胸部放胸部放胸部放疗疗史、史、史、史、蒽蒽蒽蒽环类环类等有心等有心等有心等有心脏脏毒性的毒性的毒性的毒性的药药物使用史都会增加曲妥珠物使用史都会增加曲妥珠物使用史都会增加曲妥珠物使用史都会增加曲妥珠单单抗的心抗的心抗的心抗的心脏脏毒性。毒性。毒性。毒性。2.2.2.2.TKIs/MTKIsTKIs/MTKIs亦会亦会亦会亦会导导致致致致QQ T T间间期延期延期延期延长长，其具体机制目前尚不清楚。，其具体机制目前尚不清楚。，其具体机制目前尚不清楚。，其具体机制目前尚不清楚。靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理第29页/共65页心血管反应的处理心血管反应的处理预防及治疗措施包括：预防及治疗措施包括：1 1、用药期间给予心电监护至输液完成后、用药期间给予心电监护至输液完成后1h1h；2 2、发生轻微反应，如心悸、心动过速时可给予普萘洛尔对症治疗，、发生轻微反应，如心悸、心动过速时可给予普萘洛尔对症治疗，出现严重症状时应立即停药，并采取相应抢救措施，床旁应常规出现严重症状时应立即停药，并采取相应抢救措施，床旁应常规备吸氧等急救设备和药品；备吸氧等急救设备和药品；3 3、曲妥珠单抗治疗前、曲妥珠单抗治疗前120min120min开始给予营养心肌的药物，如心肌极化开始给予营养心肌的药物，如心肌极化液；液；4 4、每次治疗前或间隔、每次治疗前或间隔1 1次进行心肌酶谱、心电图、超声心动图、心功次进行心肌酶谱、心电图、超声心动图、心功能等检查，重点监测能等检查，重点监测LVEFLVEF的变化，若的变化，若LVEFLVEF从基线水平下降至从基线水平下降至 50%50%时，应考虑停药。时，应考虑停药。第30页/共65页5.5.出血出血单单抗抗抗抗类药类药物物物物 （如（如（如（如贝贝伐伐伐伐单单抗）抗）抗）抗）以及以及以及以及MTKI MTKI（如索拉非尼、舒尼替尼）（如索拉非尼、舒尼替尼）（如索拉非尼、舒尼替尼）（如索拉非尼、舒尼替尼）对对VEGF/VEGFRVEGF/VEGFR活性的抑制作用会活性的抑制作用会活性的抑制作用会活性的抑制作用会导导致出血。致出血。致出血。致出血。1.1.1.1.许许多接受索拉非尼或舒尼替尼治多接受索拉非尼或舒尼替尼治多接受索拉非尼或舒尼替尼治多接受索拉非尼或舒尼替尼治疗疗的病人都出的病人都出的病人都出的病人都出现现甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血症状多数是血症状多数是血症状多数是血症状多数是轻轻微的，微的，微的，微的，经过经过保守治保守治保守治保守治疗疗后即可后即可后即可后即可缓缓解。解。解。解。2.2.2.2.非小非小非小非小细细胞肺癌病人中出胞肺癌病人中出胞肺癌病人中出胞肺癌病人中出现现的肺出血的肺出血的肺出血的肺出血 （约为约为2%2%）则则可能是致命的可能是致命的可能是致命的可能是致命的 ，所有肺出血事件，所有肺出血事件，所有肺出血事件，所有肺出血事件都都都都发发生在中央型生在中央型生在中央型生在中央型鳞鳞癌病人，研究者癌病人，研究者癌病人，研究者癌病人，研究者认为认为出血可能与治出血可能与治出血可能与治出血可能与治疗疗后后后后肿肿瘤空洞形成有关。瘤空洞形成有关。瘤空洞形成有关。瘤空洞形成有关。因此美国因此美国因此美国因此美国FDAFDA批准的批准的批准的批准的贝贝伐伐伐伐单单抗的适抗的适抗的适抗的适应证应证是不可切除的、是不可切除的、是不可切除的、是不可切除的、复复复复发发或或或或转转移移移移的非的非的非的非鳞鳞癌非小癌非小癌非小癌非小细细胞肺癌。胞肺癌。胞肺癌。胞肺癌。靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理第31页/共65页处理：理：所有接受所有接受所有接受所有接受VEGFVEGF抑制抑制抑制抑制剂剂的病的病的病的病人都人都人都人都应监测应监测凝血功能以尽早凝血功能以尽早凝血功能以尽早凝血功能以尽早 发现发现出血出血出血出血倾倾向，向，向，向，监测监测监测监测周期取周期取周期取周期取决于决于决于决于药药药药物的半衰期物的半衰期物的半衰期物的半衰期，单单抗抗抗抗类类药药物物物物应应在治在治在治在治疗疗后后后后2-32-3周，周，周，周，而而而而TKIsTKIs至少至少至少至少应应在治在治在治在治疗疗后后后后1 1周即周即周即周即 开始开始开始开始监测监测第32页/共65页 伤口新生血管的口新生血管的测定定结果表明，果表明，抗抗VEGF药物会物会导致致伤口愈合的延口愈合的延迟 Scappaticci Scappaticci等研究了等研究了等研究了等研究了贝贝伐伐伐伐单单抗抗抗抗对对晚期晚期晚期晚期结结直直直直肠肠癌病人癌病人癌病人癌病人伤伤口愈合的影口愈合的影口愈合的影口愈合的影响。所有病人分响。所有病人分响。所有病人分响。所有病人分为为两两两两组组：治治治治疗组为疗组为化化化化疗联疗联合合合合贝贝伐伐伐伐单单抗，抗，抗，抗，对对照照照照组组为单为单独化独化独化独化疗疗。在治。在治。在治。在治疗疗期期期期间进间进行手行手行手行手术术的病人中，的病人中，的病人中，的病人中，治治治治疗组疗组疗组疗组和和和和对对对对照照照照组组组组的的的的伤伤伤伤口愈合并口愈合并口愈合并口愈合并发发发发症症症症发发发发生率分生率分生率分生率分别为别为别为别为13.0%13.0%和和和和3.4%3.4%。靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理6.伤口愈合延迟伤口愈合延迟第33页/共65页处理：理：抗抗抗抗VEGFVEGF治治治治疗疗中的病人如需中的病人如需中的病人如需中的病人如需进进行手行手行手行手术术治治治治 疗疗，应应应应在手在手在手在手术术术术前、后、前、后、前、后、前、后、中止抗中止抗中止抗中止抗VEGF VEGF 治治治治疗疗。任何任何任何任何择择期手期手期手期手术术与末次与末次与末次与末次贝贝伐伐伐伐单单抗抗抗抗的使用必的使用必的使用必的使用必须间须间隔至少隔至少隔至少隔至少28d28d 对对于既往曾接受于既往曾接受于既往曾接受于既往曾接受过过靶向治靶向治靶向治靶向治疗疗或或或或正在接受靶向治正在接受靶向治正在接受靶向治正在接受靶向治疗疗的病人，如的病人，如的病人，如的病人，如果需要果需要果需要果需要进进行急行急行急行急诊诊手手手手术术，应应应应在多在多在多在多学学学学科科科科协协作下作下作下作下进进行行行行 第34页/共65页7.7.胃胃肠道穿孔道穿孔 在在在在贝贝伐伐伐伐单单抗治抗治抗治抗治疗结疗结直直直直肠肠癌的癌的癌的癌的临临床床床床试验试验中曾有胃中曾有胃中曾有胃中曾有胃肠肠道穿孔的道穿孔的道穿孔的道穿孔的报报告，告，告，告，穿孔部位穿孔部位穿孔部位穿孔部位包括胃、包括胃、包括胃、包括胃、小小小小肠肠肠肠或或或或结肠结肠结肠结肠，发发生率生率生率生率为为1.5%1.5%MTKIs MTKIs治治治治疗过疗过程中出程中出程中出程中出现现胃胃胃胃肠肠穿孔的穿孔的穿孔的穿孔的资资料非常有限料非常有限料非常有限料非常有限处处理：理：理：理：胃胃胃胃肠肠穿孔穿孔穿孔穿孔虽虽然少然少然少然少见见，却可能危及生命却可能危及生命却可能危及生命却可能危及生命 因此一旦出因此一旦出因此一旦出因此一旦出现现穿孔迹象、穿孔迹象、穿孔迹象、穿孔迹象、应应应应立即立即立即立即终终终终止止止止 抗血管生成抗血管生成抗血管生成抗血管生成药药物的治物的治物的治物的治疗疗靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理第35页/共65页 8.8.手足手足综合征合征 MTKIsMTKIs会会会会导导致手足致手足致手足致手足综综合征，合征，合征，合征，即肢端特即肢端特即肢端特即肢端特别别别别是手掌或足底的是手掌或足底的是手掌或足底的是手掌或足底的红红红红斑斑斑斑、红肿红肿红肿红肿疼痛等症状疼痛等症状疼痛等症状疼痛等症状。常出。常出。常出。常出现现在治在治在治在治疗疗开始后的前开始后的前开始后的前开始后的前6 6周。周。周。周。前前前前驱驱症状包括手掌或足底的麻木或感症状包括手掌或足底的麻木或感症状包括手掌或足底的麻木或感症状包括手掌或足底的麻木或感觉觉异常，异常，异常，异常，逐逐逐逐渐渐加重并伴随双加重并伴随双加重并伴随双加重并伴随双侧对侧对称称称称的的的的肿肿痛、痛、痛、痛、边边边边界清晰的界清晰的界清晰的界清晰的红红红红斑斑斑斑，进进一步加重一步加重一步加重一步加重则则会出会出会出会出现现水泡或脱皮，水泡或脱皮，水泡或脱皮，水泡或脱皮，严严重的重的重的重的还还可能出可能出可能出可能出现溃疡现溃疡或或或或继发继发性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治疗疗的病人中，的病人中，的病人中，的病人中，手足手足手足手足综综合征的合征的合征的合征的发发生率分生率分生率分生率分别为别为10%-28%10%-28%和和和和10%-62%10%-62%。手足手足手足手足综综合征只局限于肢端，合征只局限于肢端，合征只局限于肢端，合征只局限于肢端，往往往往往往往往给给病人病人病人病人带带来痛苦，来痛苦，来痛苦，来痛苦，导导致生活致生活致生活致生活质质量的降低，量的降低，量的降低，量的降低，甚至是治甚至是治甚至是治甚至是治疗疗的中断或的中断或的中断或的中断或终终止。止。止。止。靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理第36页/共65页手足皮肤毒性的特征？手足皮肤毒性的特征？缪景霞主编.肿瘤生物与分子靶向治疗.广东科技出版社 2011年8月第1版:226-227.1级手足皮肤毒性麻痹、感觉迟钝、感觉异常、麻木感、无痛肿胀、手足红斑或不适2级手足皮肤毒性伴疼痛的手足红斑和肿胀3级手足皮肤毒性手和(或)足湿性脱屑、溃疡、水疱和严重的疼痛不影响日常生活可能影响日常生活影响日常生活第37页/共65页如出如出现下列症状之一可下列症状之一可评定定为3级手足手足综合合症：出症：出现皮肤脱落、皮肤脱落、溃疡、水泡或手和、水泡或手和/或足或足出出现严重的疼痛和重的疼痛和/或或严重不适重不适导致患者无法致患者无法工作或无法工作或无法进行日常活行日常活动。3级级HFS症状表现症状表现第38页/共65页手足皮肤毒性的护理措施？手足皮肤毒性的护理措施？缪景霞主编.肿瘤生物与分子靶向治疗.广东科技出版社 2011年8月第1版:226-227.尽量避免手足摩擦减少手足接触高温物体保持手足皮肤润滑避免日光曝晒在医生指导下用抗真菌/抗生素出现水泡请医务人员处理避免进食辛辣、刺激性食物持续追踪，特别关注手脚掌变化1级手足皮肤毒性按1级手足皮肤反应治疗和护理疼痛：局部外用麻醉药物应用表皮生长因子受体抑制剂：至少1周内药物剂量须减少50%，甚至可延长至1个月，至第1级或无可重新使用原剂量治疗中断至少1周至第1级或正常重新使用靶向药物：剂量缩小至原来的一半副作用不再发生：考虑逐步增加至标准剂量2级手足皮肤毒性3级手足皮肤毒性第39页/共65页1 1.预预防性使用防性使用防性使用防性使用维维生素生素生素生素B6B6和和和和COXCOX 2 2抑制抑制抑制抑制剂剂能能能能够够减减减减轻轻化化化化疗疗所致的手足所致的手足所致的手足所致的手足综综合合合合征，征，征，征，目前尚不明确目前尚不明确目前尚不明确目前尚不明确这这这这些些些些经验经验经验经验是否同是否同是否同是否同样样样样适用于适用于适用于适用于MTKIsMTKIs所致的手足所致的手足所致的手足所致的手足综综合合合合征，征，征，征，需要需要需要需要进进进进行一些前瞻性的随机行一些前瞻性的随机行一些前瞻性的随机行一些前瞻性的随机临临临临床研究来床研究来床研究来床研究来证实证实证实证实2 2.局部或全身使用局部或全身使用局部或全身使用局部或全身使用皮皮皮皮质质激素激素激素激素也是治也是治也是治也是治疗疗化化化化疗疗所致手足所致手足所致手足所致手足综综合征的有效合征的有效合征的有效合征的有效药药物，物，物，物，其作用机制在于能其作用机制在于能其作用机制在于能其作用机制在于能够够减减减减轻轻局部炎症反局部炎症反局部炎症反局部炎症反应应，但是但是但是但是长长长长期使用皮期使用皮期使用皮期使用皮质质质质激素会激素会激素会激素会导导导导致皮肤致皮肤致皮肤致皮肤变变变变薄薄薄薄，甚至加重症状，甚至加重症状，甚至加重症状，甚至加重症状3 3.如果如果如果如果经对经对症支持治症支持治症支持治症支持治疗疗后后后后2 2度手足度手足度手足度手足综综合征持合征持合征持合征持续续存在、存在、存在、存在、超超超超过过过过7-10d7-10d没有没有没有没有缓缓解，解，解，解，或出或出或出或出现现现现3 3度手足度手足度手足度手足综综合征，合征，合征，合征，应应应应中断中断中断中断MTKIsMTKIs治治治治疗疗，直至不良反直至不良反直至不良反直至不良反应应应应减减减减轻轻轻轻至至至至0-10-1度后才能度后才能度后才能度后才能继续继续MTKIsMTKIs治治治治疗疗，但但但但MTKIsMTKIs的的的的剂剂量量量量应应降至下一个降至下一个降至下一个降至下一个剂剂量量量量组组。手足手足手足手足综综合征合征合征合征处处理理理理第40页/共65页缪景霞主编.肿瘤生物与分子靶向治疗.广东科技出版社 2011年8月第1版:249.WHO标准I度II度III度IV度口腔黏膜红斑、疼痛红肿、溃疡溃疡溃疡进食情况-可进食进流质饮食不能进食评价口腔黏膜炎与疼痛量表的标准9.粘膜炎典型表现：萎缩、肿胀、红斑、溃疡靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理第41页/共65页口腔黏膜炎的护理措施？口腔黏膜炎的护理措施？钱炎均等.2010年第五次中美医院药学服务高级论坛论文集:340-342.l饭前及睡前刷牙漱口，保持口腔卫生l尽量吃软食，少量多餐l可用过氧化氢与生理盐水1:1混合液进行口腔消毒l忌吃过硬过冷过热及辛辣食物第42页/共65页10.10.腹泻腹泻 TKIs/MTKIs TKIs/MTKIs相关的腹泻相关的腹泻相关的腹泻相关的腹泻发发生率生率生率生率较较高，高，高，高，如吉非替尼如吉非替尼如吉非替尼如吉非替尼为为48%-67%48%-67%，厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼为为48%-54%48%-54%，拉帕替尼拉帕替尼拉帕替尼拉帕替尼为为65%65%，索拉非尼，索拉非尼，索拉非尼，索拉非尼为为43%-55%43%-55%，舒尼替尼舒尼替尼舒尼替尼舒尼替尼为为40%-58%40%-58%。MTKIsMTKIs所致腹泻并没有明确的病理生理学改所致腹泻并没有明确的病理生理学改所致腹泻并没有明确的病理生理学改所致腹泻并没有明确的病理生理学改变变。靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理第43页/共65页胃肠道毒性的护理措施？胃肠道毒性的护理措施？钱炎均等.2010年第五次中美医院药学服务高级论坛论文集:340-342.腹泻恶心、呕吐l减少药物剂量l对症治疗：洛哌丁胺、粘膜剂l严重脱水：及时补充水、电解质及营养物质l饮食：清淡，避免辛辣和乳制品l饮食：高蛋白高热量、少量多次l轻中度：甲氧氯普胺、地塞米松、苯海拉明联合l严重：5-HT3受体拮抗剂第44页/共65页1.1.1.1.减减减减轻轻症状、症状、症状、症状、补补补补液液液液、纠纠正水正水正水正水电电解解解解质质及酸碱平衡，必要及酸碱平衡，必要及酸碱平衡，必要及酸碱平衡，必要时时可使可使可使可使用抗生素治用抗生素治用抗生素治用抗生素治疗疗，特，特，特，特别别是在合并重度粒是在合并重度粒是在合并重度粒是在合并重度粒细细胞减少的情况下。胞减少的情况下。胞减少的情况下。胞减少的情况下。2.2.2.2.同同同同时应评时应评估是否合并了其他危估是否合并了其他危估是否合并了其他危估是否合并了其他危险险因素，因素，因素，因素，例如有例如有例如有例如有导导导导泻作用的泻作用的泻作用的泻作用的食物食物食物食物、胃、胃、胃、胃肠动肠动力力力力药药物、大便物、大便物、大便物、大便软软化化化化剂剂等，治等，治等，治等，治疗疗中中中中应应首先去除首先去除首先去除首先去除上述上述上述上述诱诱因。因。因。因。3.3.3.3.轻轻度腹泻比度腹泻比度腹泻比度腹泻比较较容易控制，容易控制，容易控制，容易控制，对对对对症治症治症治症治疗疗疗疗或短期的洛或短期的洛或短期的洛或短期的洛哌哌哌哌丁胺即丁胺即丁胺即丁胺即可可可可缓缓缓缓解解解解，几乎不需要，几乎不需要，几乎不需要，几乎不需要调调整整整整TKIsTKIs药药物物物物剂剂量。量。量。量。4.4.4.4.去除去除去除去除诱诱因后，因后，因后，因后，经过经过经过经过静脉静脉静脉静脉补补补补液液液液、抗生素等治、抗生素等治、抗生素等治、抗生素等治疗疗后仍持后仍持后仍持后仍持续续存在存在存在存在的腹泻，需要的腹泻，需要的腹泻，需要的腹泻，需要进进行行行行TKIsTKIs剂剂量量量量调调整、整、整、整、中断或中断或中断或中断或终终终终止治止治止治止治疗疗疗疗。腹泻腹泻腹泻腹泻处处理理理理第45页/共65页11.11.蛋白尿蛋白尿 贝贝伐伐伐伐单单抗抗抗抗联联合化合化合化合化疗疗治治治治疗疗晚期晚期晚期晚期结结直直直直肠肠癌的研究中，癌的研究中，癌的研究中，癌的研究中，联联联联合治合治合治合治疗疗疗疗组组组组和和和和单单单单独化独化独化独化疗组疗组疗组疗组的蛋白尿的蛋白尿的蛋白尿的蛋白尿发发发发生率分生率分生率分生率分别为别为别为别为26.5%26.5%和和和和21.7%21.7%。大大大大多数病人多数病人多数病人多数病人为为为为1/21/2度蛋白尿，度蛋白尿，度蛋白尿，度蛋白尿，3 3度蛋白尿或度蛋白尿或度蛋白尿或度蛋白尿或严严重的重的重的重的肾肾病病病病综综合征合征合征合征 （4 4度）度）度）度）则则非常少非常少非常少非常少见见。关于蛋白尿关于蛋白尿关于蛋白尿关于蛋白尿产产生机制的假生机制的假生机制的假生机制的假设认为设认为VEGFVEGF信号信号信号信号传导传导通路通路通路通路调节调节肾肾小球血管通透性，小球血管通透性，小球血管通透性，小球血管通透性，抑制抑制抑制抑制VEGFVEGF可能可能可能可能导导致致致致肾肾小球内皮小球内皮小球内皮小球内皮细细胞胞胞胞和上皮和上皮和上皮和上皮细细胞胞胞胞 （足（足（足（足细细胞）胞）胞）胞）的破坏从而的破坏从而的破坏从而的破坏从而产产生蛋白尿。既有的生蛋白尿。既有的生蛋白尿。既有的生蛋白尿。既有的肾肾小球小球小球小球损伤损伤可能会增加可能会增加可能会增加可能会增加VEGFVEGF抑制抑制抑制抑制剂剂的蛋白尿的蛋白尿的蛋白尿的蛋白尿发发生率。生率。生率。生率。靶向治靶向治疗常常见不良反不良反应及及处理理第46页/共65页蛋白尿蛋白尿处理理1.1.1.1.接受接受接受接受贝贝伐伐伐伐单单抗或其他抗或其他抗或其他抗或其他VEGFVEGF抑制抑制抑制抑制剂剂治治治治疗疗的病人必的病人必的病人必的病人必须须密切密切密切密切监测监测尿尿尿尿蛋白，蛋白，蛋白，蛋白，一旦出一旦出一旦出一旦出现现4 4度蛋白尿度蛋白尿度蛋白尿度蛋白尿 （肾肾病病病病综综合征）必合征）必合征）必合征）必须须立刻立刻立刻立刻终终止治止治止治止治疗疗。2.2.2.2.出出出出现现蛋白尿的病人接受蛋白尿的病人接受蛋白尿的病人接受蛋白尿的病人接受ACEI ACEI（血管（血管（血管（血管紧张紧张素素素素转转化化化化酶酶抑制抑制抑制抑制剂剂）治治治治疗疗可能可能可能可能获获益。益。益。益。3.3.3.3.对对于于于于24h24h尿蛋白定量尿蛋白定量尿蛋白定量尿蛋白定量1g1g的病人，的病人，的病人，的病人，血血血血压压压压最好控制在最好控制在最好控制在最好控制在125/75mmHg 125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa1mmHg=0.133kPa）以下。以下。以下。以下。第47页/共65页12.12.可逆性后可逆性后脑白白质病病综合征合征 可逆性后可逆性后可逆性后可逆性后脑脑白白白白质质病病病病综综合征合征合征合征 （RPLSRPLS）是是是是VEGFVEGF抑制抑制抑制抑制剂剂的一种少的一种少的一种少的一种少见见 （1%1%）但是十分但是十分但是十分但是十分严严重的不良反重的不良反重的不良反重的不良反应应。最早。最早。最早。最早见见于于于于贝贝伐伐伐伐单单抗的抗的抗的抗的报报告，告，告，告，此后在舒此后在舒此后在舒此后在舒尼替尼的尼替尼的尼替尼的尼替尼的临临临临床床床床应应应应用中也有所用中也有所用中也有所用中也有所报报报报告告告告。临临床表床表床表床表现现各异，各异，各异，各异，包括包括包括包括头头头头痛痛痛痛、意、意、意、意识识障碍、障碍、障碍、障碍、视觉视觉障碍或障碍或障碍或障碍或癫发癫发作等。作等。作等。作等。影像学表影像学表影像学表影像学表现为脑现为脑白白白白质质区广泛的血管源性水区广泛的血管源性水区广泛的血管源性水区广泛的血管源性水肿肿，多位于多位于多位于多位于顶顶顶顶叶或枕叶叶或枕叶叶或枕叶叶或枕叶。靶向治疗常见不良反应及处理第48页/共65页处理理 一旦出一旦出一旦出一旦出现现可逆性后可逆性后可逆性后可逆性后脑脑白白白白质质病病病病综综合征，合征，合征，合征，应应立即停立即停立即停立即停用用用用VEGFVEGF抑制抑制抑制抑制剂剂，并并并并给给予降予降予降予降压压等等等等对对症治症治症治症治疗疗。正确。正确。正确。正确处处理后，理后，理后，理后，临临床症状即可床症状即可床症状即可床症状即可缓缓解，解，解，解，没有明没有明没有明没有明显显显显的神的神的神的神经经经经系系系系统统统统后后后后遗遗遗遗效效效效应应应应。因此早期快速。因此早期快速。因此早期快速。因此早期快速诊诊断、及断、及断、及断、及时时停停停停药药是病是病是病是病人人人人预预后的关后的