生物药剂学与药物动力学课件.ppt
第一章第一章 生物药剂学概述生物药剂学概述内容概要：一一 生物药剂学的定义生物药剂学的定义二二 药物的体内过程药物的体内过程三三 生物药剂学的研究内容生物药剂学的研究内容四四 生物药剂学的发展生物药剂学的发展五五 生物药剂学与相关学科的关系生物药剂学与相关学科的关系一、生物药剂学的定义1、生物药剂学的定义、生物药剂学的定义（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics）研究药物及其剂型在体内的吸研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程收、分布、代谢、排泄的过程,阐明药物的剂型因素、机体生物阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间相互关系的因素和药物疗效之间相互关系的科学。科学。2、研究生物药剂学的目的正确评价药剂质量正确评价药剂质量设计合理的剂型、处方、生产工艺设计合理的剂型、处方、生产工艺为临床合理用药提供科学依据为临床合理用药提供科学依据使药物发挥最佳的治疗作用使药物发挥最佳的治疗作用近年随着化学工业原料及制药工艺技术近年随着化学工业原料及制药工艺技术的迅速发展，药剂学家己考虑到药物制的迅速发展，药剂学家己考虑到药物制剂如何剂如何能更适合临床用药需求能更适合临床用药需求提高药效提高药效 降低毒副反应降低毒副反应加强病人用药依从性等方面加强病人用药依从性等方面而研制多种各型的新制剂而研制多种各型的新制剂3、剂型因素药物的化学性质药物的化学性质药物和剂型的物理性质药物和剂型的物理性质剂型、用药方法剂型、用药方法辅料的性质、用量辅料的性质、用量处方中药物的配伍、相互作用处方中药物的配伍、相互作用制剂工艺、操作条件、贮存条件制剂工艺、操作条件、贮存条件4、生物因素种族差异种族差异性别差异性别差异 年龄差异年龄差异生理差异生理差异 病理差异病理差异遗传因素遗传因素 5、药效疗效疗效副作用副作用毒性反应毒性反应二、药物的体内过程1 1、吸收（、吸收（absorptionabsorption）速度、量速度、量 药物从用药部位进入体循环的过程药物从用药部位进入体循环的过程2 2、分布（、分布（distributiondistribution）药物进入体循环后向各组织、器官或者体药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程液转运的过程3 3、代谢（、代谢（metabolismmetabolism）药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程程4 4、排泄（、排泄（excretionexcretion）药物或其代谢产物排出体外的过程药物或其代谢产物排出体外的过程返回返回5 5、转运、转运（transporttransport）吸收吸收+分布分布+排泄排泄6 6、处置、处置（dispositiondisposition）分布分布+代谢代谢+排泄排泄7 7、消除消除（eliminationelimination）代谢代谢+排泄排泄各种给药途径的药物体内过程各种剂型的体内过程片片剂剂胶胶囊囊剂剂颗颗粒粒剂剂散散剂剂溶溶液液剂剂栓栓剂剂舌舌下下片片吸吸入入剂剂静静注注肌肌注注透透皮皮组织组织粪粪便便排排泄泄尿尿排排泄泄肝肝肾肾胆汁胆汁作用部位作用部位血液血液 崩解崩解分散分散溶解溶解机体对药物的处置过程药物颗粒药物颗粒药物制剂药物制剂崩解或释放崩解或释放胃肠道胃肠道肝肝溶解溶解胆胆汁汁粪便粪便作用部位作用部位生生物物效效应应代代谢谢产产物物排泄排泄中央室中央室 （血液）（血液）游离型游离型 蛋白结合蛋白结合型型重吸收重吸收代谢代谢 （灭活，活化）（灭活，活化）（尿、胆汁）（尿、胆汁）（肾小管、肝肠循环）（肾小管、肝肠循环）分布分布外周室（组织）外周室（组织）组织储存组织储存体外体外1 1、研究药物的理化性质与体內转运的关系、研究药物的理化性质与体內转运的关系 溶解度溶解度、分配系数分配系数 -渗透速率渗透速率 粒径、晶型、晶癖粒径、晶型、晶癖-溶出、释放溶出、释放 稳定性稳定性 -代谢代谢三、生物药剂学的研究内容溶解度溶解度溶出速率溶出速率不好不好慢慢筛选合适的盐筛选合适的盐筛选不同的晶型筛选不同的晶型改善化合物结构改善化合物结构微粉化微粉化 包合物包合物 固体固体分散体分散体好好快快透过性透过性P-P-糖蛋白底物糖蛋白底物不好不好好好相互作用相互作用无影响无影响增加脂溶性增加脂溶性改善化合物结构改善化合物结构加入加入P-P-糖蛋白抑制剂糖蛋白抑制剂胃中稳定性胃中稳定性稳稳定定代谢稳定性代谢稳定性肠代谢肠代谢肝脏代谢肝脏代谢不稳定不稳定以处方保护药物以处方保护药物筛选更加稳定的药物筛选更加稳定的药物不稳定不稳定研究代谢产物研究代谢产物改善化合物结构改善化合物结构生物利用度好生物利用度好代谢稳定代谢稳定2 2、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程影响、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程影响剂型剂型-吸收过程吸收过程-生物利用度生物利用度制剂处方制剂处方-溶出速率溶出速率、稳定性稳定性-生物利用生物利用度度制剂工艺制剂工艺 -溶出速率溶出速率、稳定性稳定性-生物利生物利用度用度3、根据机体的生理功能设计缓控释制剂胃漂浮制剂胃漂浮制剂结肠定位给药结肠定位给药根据消化道各根据消化道各pHpH值，值，药物转运时间、酶与药物转运时间、酶与细菌对药物及辅料的细菌对药物及辅料的作用，设计胃肠道给作用，设计胃肠道给药系统药系统 4、研究微粒给药系统在血液循环中的命运 为靶向给药系统设计奠定基础 长循环脂质体DoxorubicinDoxorubicinLipid Membrane Lipid Membrane(Phospholipid+(Phospholipid+Cholesterol)Cholesterol)Polyethylene Polyethylene GlycolGlycol85100 nm85100 nm5、研究新的给药途径与给药方法 6、研究中药制剂的溶出度和生物利用度7、研究生物药剂学的研究方法研究溶出速率测定方法研究溶出速率测定方法 如改进溶出度测定装置、溶出介质等实验条件如改进溶出度测定装置、溶出介质等实验条件建立各种新给药途径体外实验方法建立各种新给药途径体外实验方法建立模拟体内吸收的体外模型建立模拟体内吸收的体外模型 如建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体如建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体外实验方法以及研究其合理性、实验结果的正确性外实验方法以及研究其合理性、实验结果的正确性四、生物药剂学的发展（一）生物药剂学分类系统IIII溶解度不好溶解度不好透过性好透过性好IIIIII溶解度好溶解度好透过性不好透过性不好I I溶解度好溶解度好透过性透过性好好IVIV 溶解度不好溶解度不好透过性不好透过性不好透过性透过性溶解溶解度度低低低低高高高高“The rule of The rule of flveflve”:”:当化合物的理化参数满足下列任意两项时，化合物当化合物的理化参数满足下列任意两项时，化合物在小肠中的吸收就差在小肠中的吸收就差分子量大于分子量大于500500；氢键给体数大于氢键给体数大于5 5个；个；氢键受体数大于氢键受体数大于1010个；个；logPlogP值大于值大于5.05.0药物在正辛醇和水中的药物在正辛醇和水中的分配系数的对数值分配系数的对数值(logPlogP)（二）药物的吸收预测（三）多肽及蛋白类药物非注射给药研究传统给药方式：注射途径给药传统给药方式：注射途径给药 缺点：生物半衰期短，需长期反复给药，病人顺应性差缺点：生物半衰期短，需长期反复给药，病人顺应性差非注射给药途径的新剂型：非注射给药途径的新剂型：口服给药新剂型口服给药新剂型非胃肠道黏膜给药系统（口腔黏膜给药、鼻黏膜给药、非胃肠道黏膜给药系统（口腔黏膜给药、鼻黏膜给药、直肠黏膜给药、眼黏膜给药等）直肠黏膜给药、眼黏膜给药等）肺内给药系统肺内给药系统透皮给药系统透皮给药系统皮下埋植系统皮下埋植系统新剂型缺陷：生物利用度仍然较低新剂型缺陷：生物利用度仍然较低研究内容：考察影响多肽及蛋白类药物吸收的因素与寻找研究内容：考察影响多肽及蛋白类药物吸收的因素与寻找促进的方法，重点在如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗促进的方法，重点在如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗酶降解酶降解（四）分子生物药剂学在细胞与分子水平研究药物与给药系统和生物大在细胞与分子水平研究药物与给药系统和生物大分子的相互作用及药物在给药系统中的分子状态对药分子的相互作用及药物在给药系统中的分子状态对药物吸收、分布、代谢和排泄的影响。物吸收、分布、代谢和排泄的影响。在分子和细胞水平研究剂型因素对药物作用的影在分子和细胞水平研究剂型因素对药物作用的影响。响。1、药物与生物膜和生物大分子的相互作用2、载体的结构对药物生物转运的影响3、药物的细胞内靶向与胞内动力学4、根据药物的分子结构预测药物的吸收可根据药物的分子片段、原子贡献、分子容积、氢键等，可根据药物的分子片段、原子贡献、分子容积、氢键等，计算药物通过各种生物膜的渗透性，预测药物吸收计算药物通过各种生物膜的渗透性，预测药物吸收药物透过小肠的渗透系数受形成氢键能力、分子大小、药物透过小肠的渗透系数受形成氢键能力、分子大小、分子所带电荷和极化率等因素影响分子所带电荷和极化率等因素影响用动力学分子极性表面积用动力学分子极性表面积(PSAD)(PSAD)预测药物在小肠等生物预测药物在小肠等生物膜中的吸收速率膜中的吸收速率以氢键酸度和氢键碱度表示化合物形成氢键的能力，与以氢键酸度和氢键碱度表示化合物形成氢键的能力，与药物经皮渗透系数相关药物经皮渗透系数相关用原子净电荷预测药物透过角膜的吸收能力用原子净电荷预测药物透过角膜的吸收能力,氢键给体的氢键给体的正电荷和氢键受体的负电荷较大时，药物透过角膜的吸收正电荷和氢键受体的负电荷较大时，药物透过角膜的吸收系数较小，说明化合物形成氢键能力较强时对药物透过角系数较小，说明化合物形成氢键能力较强时对药物透过角膜的吸收不利膜的吸收不利5、基因给药6、药物对映体的生物药剂学研究对映体理化性质相同，旋光方向不同，生理生化作用也不对映体理化性质相同，旋光方向不同，生理生化作用也不同同药物对映体往往只有一种对映体有显著药理活性，而另一药物对映体往往只有一种对映体有显著药理活性，而另一对映体没有活性或活性较弱，加上在体内的立体选择性结合，对映体没有活性或活性较弱，加上在体内的立体选择性结合，导致其体内过程发生改变导致其体内过程发生改变对映体之间的空间构型不同，造成口服吸收上的差别对映体之间的空间构型不同，造成口服吸收上的差别对映体与血浆蛋白的结合程度代谢作用不同对映体与血浆蛋白的结合程度代谢作用不同（五）生物药剂学研究中的新技术和新方法1 1、细胞培养模型在生物药剂学研究中的应用、细胞培养模型在生物药剂学研究中的应用 Caco-2 Caco-2 细胞模型细胞模型-人小肠上皮细胞人小肠上皮细胞2、生物物理实验技术在生物药剂学研究中的应用近代物理学与生物科学的结合和相互渗透，使得生物药剂学近代物理学与生物科学的结合和相互渗透，使得生物药剂学的研究进入细胞与分子水平的研究进入细胞与分子水平电子显微技术、扫描隧道显微技术的应用，使人们能直观地电子显微技术、扫描隧道显微技术的应用，使人们能直观地观察亚细胞的构造，甚至可以得到生物大分子的形象，可用来观察亚细胞的构造，甚至可以得到生物大分子的形象，可用来研究大分子药物和靶细胞的相互作用研究大分子药物和靶细胞的相互作用中子衍射方法可用来研究药物分子在磷脂双分子层中的位置中子衍射方法可用来研究药物分子在磷脂双分子层中的位置振动光谱可用来研究生物膜与药物及其他膜外分子的相互作振动光谱可用来研究生物膜与药物及其他膜外分子的相互作用用应用红外光谱（应用红外光谱（IRIR）、拉曼和红外光谱、）、拉曼和红外光谱、DSCDSC，IRIR，NMRNMR可研可研究抗体与脂质体或药物和脂质体相互作用机理，通过原子力显究抗体与脂质体或药物和脂质体相互作用机理，通过原子力显微镜研究脂质体膜结构及对药物转运的影响微镜研究脂质体膜结构及对药物转运的影响3、微透析技术在生物药剂学研究中的应用 将一种具有透析作用且充满液体的微细探针置于将一种具有透析作用且充满液体的微细探针置于生物体内生物体内,与探针周围组织进行物质交换后测定其内与探针周围组织进行物质交换后测定其内的化学物质含量的化学物质含量。可在麻醉或清醒的生物体上使用可在麻醉或清醒的生物体上使用。4、人工神经网络在生物药剂学中的应用 （1 1）生物利用度研究；）生物利用度研究；（2 2）化合物构效关系的研究）化合物构效关系的研究 。五、生物药剂学与相关学科的关系生理学生理学药理学药理学生物化学生物化学分子和细胞生物学分子和细胞生物学分子药理学分子药理学药物动力学药物动力学
