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第二章第二章 固体分散技术固体分散技术第一节第一节 概概 述述一、概念一、概念 固体分散技术是指制备制剂时固体药物，固体分散技术是指制备制剂时固体药物，特别是难溶性药物的分散技术。特别是难溶性药物的分散技术。主要有三大类（广义）：主要有三大类（广义）：微粉化微粉化 制成粉状溶液或溶剂沉积物制成粉状溶液或溶剂沉积物 制成固体分散体。制成固体分散体。固态分散体固态分散体：药物以药物以微粒、微晶或分子微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某状态等均匀分散在某一固态载体物质中的体系。一固态载体物质中的体系。药物在载体中的粒径在药物在载体中的粒径在0.0010.1um之间。之间。载体：载体：（1）水溶性和强亲水性物质水溶性和强亲水性物质加快溶出，速效加快溶出，速效 如螺内酯溶出度如螺内酯溶出度:微粉微粉 微粉微粉-载体混合物载体混合物 固体分散体固体分散体 100.2min 37.5min 1.85min 苏合香滴丸起效时间为苏合香滴丸起效时间为23min 原粉胶囊剂起效时间原粉胶囊剂起效时间 1020min。（2）水不溶性材料或难溶性材料载体）水不溶性材料或难溶性材料载体 -缓释或控释缓释或控释 材料有硬脂酸、聚丙烯酸树脂等药物分散材料有硬脂酸、聚丙烯酸树脂等药物分散在其中，延缓释放，在其中，延缓释放，例如，四环素丙烯酸树脂共沉淀物，制备例如，四环素丙烯酸树脂共沉淀物，制备四环素长效制剂。克服了对胃肠道的刺激作用，四环素长效制剂。克服了对胃肠道的刺激作用，释药完全。释药完全。二、固体分散体的特点二、固体分散体的特点（一）使药物高度分散达到不同要求用药目的：（一）使药物高度分散达到不同要求用药目的：1增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高生物利用度提高生物利用度(水溶性高分子载体水溶性高分子载体)：如下列螺内酯剂量可达到相同的疗效。如下列螺内酯剂量可达到相同的疗效。普通片普通片 微粉片微粉片 固体分散体片剂固体分散体片剂 100mg 20mg 10mg2延缓或控制药物释放延缓或控制药物释放(难溶性高分子载体难溶性高分子载体)；如如硝苯地平硝苯地平用用HP55(HPMCP)和和PVP制制备的长效制剂、减少服药次数。显著提高生物备的长效制剂、减少服药次数。显著提高生物利用度。利用度。3控制药物于小肠释放控制药物于小肠释放(肠溶性高分于载体肠溶性高分于载体)。（二）利用载体的包蔽作用（二）利用载体的包蔽作用：1延缓药物的水解和氧化延缓药物的水解和氧化2掩盖药物的不良气味和刺激性掩盖药物的不良气味和刺激性 如牡荆油滴丸滴丸如牡荆油滴丸滴丸3使液体药物固体化使液体药物固体化主要缺点：主要缺点：药物的分散状态稳定性不高，久贮药物的分散状态稳定性不高，久贮有老化现象。有老化现象。三、固态分散体的分类三、固态分散体的分类 按药物在载体中的分散状态可分为：按药物在载体中的分散状态可分为：1简单低共熔混合物简单低共熔混合物 药物以药物以微晶形式微晶形式均匀分散在固体载体中。均匀分散在固体载体中。在混合熔融在混合熔融-冷却过程中形成冷却过程中形成 因急剧冷却时析出大量因急剧冷却时析出大量药物晶核药物晶核，而，而载体迅载体迅速固化速固化产生空间阻滞作用，晶核不能进一步长产生空间阻滞作用，晶核不能进一步长大成结晶，而形成均匀分散的微晶体系大成结晶，而形成均匀分散的微晶体系。低共熔态低共熔态可生长成较大的结晶可生长成较大的结晶 以以20氯霉氯霉素与素与80尿尿素制成的固素制成的固体分散体为体分散体为低共熔混合低共熔混合物，比氯霉物，比氯霉素溶解速率素溶解速率快快4倍倍 2固溶体固溶体药物以药物以分子状态分子状态在载体中均匀分布在载体中均匀分布-固体固体溶液。溶液。完全互溶固溶体：完全互溶固溶体：部分互溶固溶体部分互溶固溶体：药物与载体药物与载体分子大小接近分子大小接近，则一种分子可以代替，则一种分子可以代替另一种分子进入其晶格结构产生另一种分子进入其晶格结构产生置换型固溶体。置换型固溶体。二组分二组分分子大小差异较大分子大小差异较大，一种分子只能填充进入，一种分子只能填充进入另一分子晶格结构的空隙中，另一分子晶格结构的空隙中，形成填充型固溶体形成填充型固溶体一般只在特定的组分比形成一般只在特定的组分比形成 可以各种组分比形成可以各种组分比形成增溶：填充型增溶：填充型置换型置换型 固溶体固溶体低共熔混合物低共熔混合物因：置换型固溶体分子晶格改变较小，增溶效因：置换型固溶体分子晶格改变较小，增溶效果不如填充型固溶体。果不如填充型固溶体。固溶体中药物以分子状态存在，分散程度高，固溶体中药物以分子状态存在，分散程度高，表面积大，较低共熔混合物增溶效果好。表面积大，较低共熔混合物增溶效果好。例如氯霉素例如氯霉素-脲的的溶解度比值：脲的的溶解度比值：纯结晶混合物：低共熔混合物：固溶体纯结晶混合物：低共熔混合物：固溶体 1：1.3：3灰黄霉素灰黄霉素-脲为脲为1：3.7：6.9。在药剂在药剂增溶中应增溶中应用的用的多为多为部分互溶部分互溶固溶体固溶体。从任意组从任意组成的熔融成的熔融态态冷却冷却得得到的固态到的固态分散体，分散体，是不同比是不同比例固溶体例固溶体的混合物。的混合物。熔融态单相区熔融态单相区B在在A中固中固溶体溶体,单相单相A在在B中固中固溶体，单相溶体，单相固溶体固溶体在在中中饱和溶液饱和溶液，两相，两相固溶体固溶体在在 中中饱和溶液，两相饱和溶液，两相固溶体固溶体、共存区，两共存区，两相相3其它类型固态分散体其它类型固态分散体(1)玻璃态固溶体玻璃态固溶体药物以分子状态分散于熔融药物以分子状态分散于熔融的透明状的无定形载体中，骤然冷却得到的透明状的无定形载体中，骤然冷却得到质脆质脆透明状态透明状态的固体溶液，称玻璃溶液。的固体溶液，称玻璃溶液。性质：性质：a.加热时逐渐软化，熔融后粘度大。无熔点加热时逐渐软化，熔融后粘度大。无熔点 b.一般由溶剂法制得，即为共沉淀物一般由溶剂法制得，即为共沉淀物 c.有较强的氢链效应，能抑制药物析出结晶。有较强的氢链效应，能抑制药物析出结晶。药物溶出优于一般固体溶液药物溶出优于一般固体溶液 糖、有机酸是常用的载体材料。糖、有机酸是常用的载体材料。(2)共沉淀物共沉淀物（共蒸发物）（共蒸发物）固体药物与载体固体药物与载体(常为常为PVP等多羟基化合物等多羟基化合物)以恰当比例形成的以恰当比例形成的非结晶性非结晶性无定形物。无定形物。如磺胺噻唑如磺胺噻唑ST：PVP(1：2)共沉淀物中，共沉淀物中，ST分子进入分子进入PVP分子的网状骨架中，药物结分子的网状骨架中，药物结晶受到晶受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。的抑制而形成非结晶性无定形物。(3)偏晶态偏晶态 只有高熔点组分能在低熔点组分中分散。只有高熔点组分能在低熔点组分中分散。特点：混合物的共熔温度与高熔点物质的特点：混合物的共熔温度与高熔点物质的比例无关而等于混合物凝固温度，比例无关而等于混合物凝固温度，灰黄霉素灰黄霉素-单硬脂酸甘油酯等可以形成这单硬脂酸甘油酯等可以形成这类分散体系。类分散体系。(4)分子复合物分子复合物 药物在熔融药物在熔融-冷却过程中，与载体生成冷却过程中，与载体生成具具有新熔点的有新熔点的一种或多种不稳定复合物一种或多种不稳定复合物 复合物在熔融或溶解时重新转变成原来的复合物在熔融或溶解时重新转变成原来的分子。分子。如水杨酸与尿素生成如水杨酸与尿素生成1：1复合物，复合物，复合物的增溶效果取决于复合分子之间的复合物的增溶效果取决于复合分子之间的结合力，如灰黄霉素与聚乙二醇结合力，如灰黄霉素与聚乙二醇6000生成的生成的复合物具有增溶作用，复合物具有增溶作用，有的生成不溶性复合物而降低其药效，如有的生成不溶性复合物而降低其药效，如奎宁与聚乙烯吡咯烷酮等。奎宁与聚乙烯吡咯烷酮等。(5)固态表面分散体固态表面分散体 药物以药物以微晶或微粒的形式吸附在载体表面微晶或微粒的形式吸附在载体表面而改变其溶解性质。而改变其溶解性质。载体：微粉硅胶、微晶纤维素和改性淀粉载体：微粉硅胶、微晶纤维素和改性淀粉等亲水性物质等亲水性物质 一般在含药量较低时，常能起到较好的增一般在含药量较低时，常能起到较好的增溶效果。溶效果。药物在载体中的分散状态类型，一般不单独药物在载体中的分散状态类型，一般不单独存在。存在。而是不同种类的混合物：而是不同种类的混合物：如氢氯噻嗪和尿素形成的固体分散体，如氢氯噻嗪和尿素形成的固体分散体，根据药物和载体的组成比例不同，可形成：根据药物和载体的组成比例不同，可形成：5氢氯噻嗪氢氯噻嗪+95尿素的尿素的固体分散体固体分散体，形成共沉淀物和固溶体的混合物，形成共沉淀物和固溶体的混合物，32+68固体分散体，固体分散体，共沉淀物和分共沉淀物和分子化合物子化合物的混合物。的混合物。制法不同，固体分散体中药物的分散状制法不同，固体分散体中药物的分散状态也不同。态也不同。第二节第二节 固态分散体常用载体固态分散体常用载体一、载体的类型与常用载体一、载体的类型与常用载体载体类型：载体类型：水溶性、水不溶性和肠溶性水溶性、水不溶性和肠溶性 可分为单一载体和联合载体。可分为单一载体和联合载体。(一一)水溶性聚合物水溶性聚合物符合条件：符合条件：极易溶于水，无毒，无生理活性，对湿极易溶于水，无毒，无生理活性，对湿热稳定，熔点较低，热稳定，熔点较低，在熔融态与药物混溶在熔融态与药物混溶，但不生成难溶性复合物等。但不生成难溶性复合物等。1PEG 最常用最常用 最适宜分子量：最适宜分子量：100020000 特点：特点：熔点低熔点低(5560)，毒性小。，毒性小。为结为结晶性聚合物，易溶于水晶性聚合物，易溶于水 在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析分析 能够显著地增加药物的溶出速率，能够显著地增加药物的溶出速率，提高药提高药物的生物利用度。物的生物利用度。多用多用熔融法熔融法制备固态分散体：低分子量药物通制备固态分散体：低分子量药物通过填充过填充PEG结晶空隙的方式产生分子水平分结晶空隙的方式产生分子水平分散，散，不宜用共蒸发沉淀法不宜用共蒸发沉淀法制备：制备：PEG的乙醇溶液的乙醇溶液降降至至40以下时本身就开始结晶，因而对药物以下时本身就开始结晶，因而对药物无抑制结晶作用。无抑制结晶作用。注意：注意：PEG也可与某些药物生成也可与某些药物生成不溶性不溶性复合物，如与复合物，如与地高辛和苯巴比妥等。地高辛和苯巴比妥等。PEG还促使阿司匹林还促使阿司匹林分解分解成水杨酸。成水杨酸。所得固态分散体的溶出速率一般与药物对载所得固态分散体的溶出速率一般与药物对载体的比例量有关，体的比例量有关，载体载体PEG 6000用量越多，溶解速率越快用量越多，溶解速率越快 但当但当PEG 6000含量为含量为60，灰黄霉素含，灰黄霉素含量为量为40时，其溶出速率也远比微粉快，比时，其溶出速率也远比微粉快，比原粉及其制剂原粉及其制剂(片剂、胶囊剂片剂、胶囊剂)更快。更快。说明说明PEG类对难溶性药物有较好的分散作类对难溶性药物有较好的分散作用。用。药物为药物为油油类时，宜用类时，宜用分子量更高分子量更高的的PEG类作载类作载体，如体，如PEG l 2000或或PEG 6000与与PEG20000的混合物作载体。的混合物作载体。PEG分散体成型原理：分散体成型原理：在熔融状态下，在熔融状态下，每个每个PEG分子的两个平行分子的两个平行的螺旋状键展开，的螺旋状键展开，如果药物分子量较小如果药物分子量较小(1000以下以下)则则进入载体进入载体的的卷曲链中卷曲链中形成分子分散体形成分子分散体 当药物分子与载体分子大小相近，又没有当药物分子与载体分子大小相近，又没有空间位阻时，溶质分子可空间位阻时，溶质分子可取代溶剂分子取代溶剂分子，形，形成分子分散的固态溶液或玻璃态溶液，或部成分子分散的固态溶液或玻璃态溶液，或部分药物呈聚集成胶体微晶。分药物呈聚集成胶体微晶。2PVP 属无定型非结晶聚合物，属无定型非结晶聚合物，可溶于水、醇、可溶于水、醇、氯仿、异丙醇等多种溶剂氯仿、异丙醇等多种溶剂，分子量从，分子量从10000到到700000，具有，具有较高熔点较高熔点(275)。对热稳定性好。但加热到对热稳定性好。但加热到150变色变色 同时蒸发凝固时，同时蒸发凝固时，药物不易结晶析出药物不易结晶析出。PVP固体分散体常用固体分散体常用溶剂法溶剂法制备制备 与药物常形成玻璃态固体分散体。与药物常形成玻璃态固体分散体。因熔点高，不宜用熔融法因熔点高，不宜用熔融法 产物称产物称共沉淀物或共蒸发物共沉淀物或共蒸发物。蒸去溶剂。蒸去溶剂后，后，PVP仍以无定形状态存在。仍以无定形状态存在。随随PVP比例比例的增高，其溶解度和溶出速率的增高，其溶解度和溶出速率也增高也增高 形成机理：药物分子沿着形成机理：药物分子沿着PVP链，以链，以微弱的微弱的氢键氢键形式与形式与PVP结合。结合。PVP形成氢键的能力与其分子量形成氢键的能力与其分子量Mr大小有大小有关：关：PVP的的Mr愈小，愈易形成氢键形成愈小，愈易形成氢键形成的共沉淀物溶出速率愈高的共沉淀物溶出速率愈高。如布洛芬如布洛芬PVP共沉淀物：共沉淀物：PVP+3倍氯仿倍氯仿4050水浴水浴溶解溶解60水浴水浴松球状固体松球状固体布洛芬氯仿溶液布洛芬氯仿溶液减压蒸发减压蒸发4050水浴水浴减压蒸发减压蒸发干燥器干燥器过筛（过筛（65100目）目）干燥干燥 PVP与与PEG均有不同分子量的品种，但有研究表明均有不同分子量的品种，但有研究表明PEG分子量的大小与固态分散体的增溶程度并无相关分子量的大小与固态分散体的增溶程度并无相关性性，可能因为，可能因为药物本身药物本身的分子量大小及结晶性质对分的分子量大小及结晶性质对分散性质有较大影响。散性质有较大影响。如吲哚美辛、磺胺二甲基嘧啶等药物随如吲哚美辛、磺胺二甲基嘧啶等药物随PEG分子量分子量升高，固态分散体的增溶能力下降，氢氯噻嗪，磺胺升高，固态分散体的增溶能力下降，氢氯噻嗪，磺胺甲氧哒嗪等则相反，睾丸酮、氯霉素与甲氧哒嗪等则相反，睾丸酮、氯霉素与PEG分子量大分子量大小无关。小无关。但使用不同分子量的但使用不同分子量的PEG或或PVP混合载体则可能在混合载体则可能在改进溶出度的同时改进制剂的成型性或外观。改进溶出度的同时改进制剂的成型性或外观。3波洛沙姆波洛沙姆 Poloxamer18 普朗尼克普朗尼克，pluronicF68 本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物本品为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚聚醚醚)，分子量为，分子量为8350。表面活性剂，表面活性剂，易溶于水，能与许多药物形成空隙固易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体。溶体。可用可用熔融法或溶剂法熔融法或溶剂法制备，增加药物溶出的效果明制备，增加药物溶出的效果明显大子显大子PEG载体，是较载体，是较理想速效固体分散体的载理想速效固体分散体的载体体。其它用于制备固态分散体的水溶性聚合物还有聚氧其它用于制备固态分散体的水溶性聚合物还有聚氧乙烯、聚氧乙烯乙烯、聚氧乙烯40硬脂酸酯等。硬脂酸酯等。4水溶性小分子化合物水溶性小分子化合物 糖类：糖类：如蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等；如蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等；有机酸有机酸：如枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、：如枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸、维生素去氧胆酸、维生素C等等枸橼酸枸橼酸具有很高的水具有很高的水溶解度和玻璃态形成性溶解度和玻璃态形成性质质。常采用。常采用熔融法熔融法制备固态分散体，熔融制备固态分散体，熔融后形成粘稠状态后形成粘稠状态。尿素尿素也较常用，适合于剂量小，熔点较高的也较常用，适合于剂量小，熔点较高的药物。因不能阻止药物结晶，一般采用药物。因不能阻止药物结晶，一般采用熔熔融法融法制备。制备。5其它亲水性辅料其它亲水性辅料 亲水性聚合物亲水性聚合物：改性淀粉、微晶纤维素、淀粉、微粉硅改性淀粉、微晶纤维素、淀粉、微粉硅胶胶 还是优良的润湿剂、分散剂、助流剂或还是优良的润湿剂、分散剂、助流剂或崩解剂。崩解剂。复合载体复合载体：其应用正在深入研究，推广应用。：其应用正在深入研究，推广应用。另外，表面活性剂与高分子物质联用以提另外，表面活性剂与高分子物质联用以提高难溶性药物的溶出。表面活性剂作载体高难溶性药物的溶出。表面活性剂作载体的的HLB值至少在值至少在12以上。以上。(二二)水不溶性载体水不溶性载体 1乙基纤维素乙基纤维素(ethykellulose，EC)无毒，无药理活性，无毒，无药理活性，理想的不溶性载体材料理想的不溶性载体材料，为白色至微黄色流动性粉末，化学性质稳为白色至微黄色流动性粉末，化学性质稳定，耐碱、耐盐溶液。在较高温度、阳光定，耐碱、耐盐溶液。在较高温度、阳光或紫外光下易氧化降解。或紫外光下易氧化降解。宜贮存于宜贮存于732干燥处。干燥处。EC能能溶于乙醇、苯、丙酮等多数有机溶溶于乙醇、苯、丙酮等多数有机溶剂剂。常采用常采用溶剂蒸发法溶剂蒸发法制备。制备。多采用多采用乙醇乙醇为溶剂为溶剂 EC用量用量对释药速率影响大。对释药速率影响大。加入加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂等水溶性物质作致孔剂可以调可以调节择药速率，获得更理想的释放效果，可达到按零节择药速率，获得更理想的释放效果，可达到按零级动力学释放。级动力学释放。加入表面活性剂加入表面活性剂如月桂醇硫酸钠等，可增加载体润湿如月桂醇硫酸钠等，可增加载体润湿性，调节释药速率性，调节释药速率 药物分散原理：药物分散原理：EC与乙醇溶解，在溶液中呈与乙醇溶解，在溶液中呈网状结构网状结构，药物同时溶于溶液，以分子状态进入网状结构，将药物同时溶于溶液，以分子状态进入网状结构，将溶剂蒸发除去后，溶剂蒸发除去后，药物以分子或微晶状态包埋在药物以分子或微晶状态包埋在EC网状骨架中。网状骨架中。2含季铵基团的聚丙烯酸树脂类含季铵基团的聚丙烯酸树脂类 Eudragit E、RL RS 在在胃液中溶胀，肠液中不溶胃液中溶胀，肠液中不溶，能溶于多种有机溶剂中。，能溶于多种有机溶剂中。可用溶剂蒸发可用溶剂蒸发共沉淀法共沉淀法制备。制备。随含季铵基团的百分率不同随含季铵基团的百分率不同而有不同穿透性能。配合而有不同穿透性能。配合使用可获得理想的释药速度。使用可获得理想的释药速度。加入水溶性物质如加入水溶性物质如PVP、PEG等可增加其穿透性等可增加其穿透性，调，调节药物释放速率。节药物释放速率。3脂质类：脂质类：胆固醇、胆固醇、p谷甾醇、棕榈酸甘油酯、谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯等。胆固醇硬脂酸酯等。常采用常采用熔融法熔融法制备。制备。(三三)肠溶性载体肠溶性载体 药物多以分子或药物多以分子或微晶微晶状态包埋于载体中。在胃液中状态包埋于载体中。在胃液中药物不溶出而在肠液中溶出。药物不溶出而在肠液中溶出。1邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素HPMCP：结构中无醋酸根，故不像结构中无醋酸根，故不像CAP在保存过程中产生在保存过程中产生醋酸味，在醋酸味，在PH5.05.5水中溶解。有水中溶解。有HP55和和HP50二种型号。二种型号。制法：将药物及肠溶性材料溶于有机溶剂中，然制法：将药物及肠溶性材料溶于有机溶剂中，然后将此溶液后将此溶液喷雾于惰性辅料表面喷雾于惰性辅料表面，在其表面形成，在其表面形成固体分散体。固体分散体。2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 EudragitL、S 或或聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂-2、3，分，分别在别在pH5、pH7以上碱性介质中溶解。以上碱性介质中溶解。一般用乙醇等有机溶剂将药物和载体溶解后，一般用乙醇等有机溶剂将药物和载体溶解后，蒸去溶剂蒸去溶剂而得固体分散体。而得固体分散体。将二者以将二者以定比例联合应用更理想定比例联合应用更理想 二、载体选用原则二、载体选用原则1根据根据相似相溶的机制相似相溶的机制选择药物相应的载选择药物相应的载体体 采用采用混合载体混合载体形成多元体系固体分散体，形成多元体系固体分散体，具有稳定、增溶和调整释放速率的作用。具有稳定、增溶和调整释放速率的作用。2载体的载体的用量用量对溶出的影响：对溶出的影响：一般一般随着载体量的增加而增加溶出随着载体量的增加而增加溶出第三节第三节 固体分散体的制备固体分散体的制备 一、熔融法一、熔融法方法方法：药物：药物+载体载体加热熔融加热熔融混合混合急剧冷却固化急剧冷却固化要求要求：1、药物与载体的熔点接近药物与载体的熔点接近，容易选择适合两，容易选择适合两者的加热温度和冷却温度；分散效果较好者的加热温度和冷却温度；分散效果较好 如果药物与载体的熔点相差悬殊，容易造成析晶如果药物与载体的熔点相差悬殊，容易造成析晶速度有较大差别，使某一结晶过度生长，影响分散速度有较大差别，使某一结晶过度生长，影响分散效果。效果。2、药物和载体的化学稳定性、药物和载体的化学稳定性适用适用：PEG、糖、有机酸、尿素、糖、有机酸、尿素等载体。等载体。注意：冷却固化后注意：冷却固化后需要放置需要放置 如如PEG类室温干燥环境中数日，枸橼酸等则需在类室温干燥环境中数日，枸橼酸等则需在更高温度更高温度(如如37)和更长时间后使用。和更长时间后使用。本法特点：本法特点：药物分散状态较高，方法较简便药物分散状态较高，方法较简便 但但不耐热不耐热的药物和载体的药物和载体不宜不宜用此法，用此法，可采用减压熔融或充惰性气体的方法。可采用减压熔融或充惰性气体的方法。熔融法最适宜的剂型是直接制成滴丸。熔融法最适宜的剂型是直接制成滴丸。新发展：新发展：熔融挤压法：熔融挤压法：本用于处理塑料，指药物与载体同时熔本用于处理塑料，指药物与载体同时熔融混匀、然后挤出成形为片状、粒状、小丸、薄片、融混匀、然后挤出成形为片状、粒状、小丸、薄片、棒状或粉状。棒状或粉状。其优点是药物其优点是药物-载体载体受热时间短受热时间短，仅为，仅为1min，适用，适用于热敏性药物。于热敏性药物。二、溶剂法（共沉淀法）二、溶剂法（共沉淀法）药物药物+载体载体+溶剂溶剂溶解溶解加热加热喷雾干燥或冷冻干燥喷雾干燥或冷冻干燥挥去溶剂挥去溶剂析出析出适用：适用：熔点较高或对热不够稳定的药物和载体熔点较高或对热不够稳定的药物和载体 形成的主要是固溶体和玻璃体形成的主要是固溶体和玻璃体特点：药物分散性较好。特点：药物分散性较好。但使用有机溶剂，费用较高，难于除尽。但使用有机溶剂，费用较高，难于除尽。选择载体与药物都适合的共溶剂较为困难选择载体与药物都适合的共溶剂较为困难 采用的有机溶剂不同，分散体中药物的分散度也不采用的有机溶剂不同，分散体中药物的分散度也不同：同：如螺内酯在乙醇、乙腈和氯仿中与如螺内酯在乙醇、乙腈和氯仿中与PVP形成固体分形成固体分散体，乙醇者溶出速率最大，而氯仿者最小。散体，乙醇者溶出速率最大，而氯仿者最小。三、熔融三、熔融-溶剂法溶剂法载体先熔融载体先熔融 迅速挥干溶剂迅速挥干溶剂冷却冷却少量溶剂溶解药物少量溶剂溶解药物由于熔融载体所能容纳的溶剂量有限，故该由于熔融载体所能容纳的溶剂量有限，故该法仅适合于一些剂量小、在有机相中溶解法仅适合于一些剂量小、在有机相中溶解度很大的药物度很大的药物 例例 螺内酯螺内酯-PEG6000固态分散体制备：固态分散体制备：螺内酯螺内酯0.5g(或或1g)，用适量乙醇溶解，加入，用适量乙醇溶解，加入PEG 6000或或PEG 40009.5g，搅匀，在水浴上加热，使，搅匀，在水浴上加热，使熔融，并蒸去乙醇。熔融物倒入置于冰浴中的不熔融，并蒸去乙醇。熔融物倒入置于冰浴中的不锈钢盘中使成薄层，锈钢盘中使成薄层，吹以冷风迅速冷却固化，干燥器干燥，再粉碎过筛吹以冷风迅速冷却固化，干燥器干燥，再粉碎过筛即得。即得。螺内酯一般片剂一次剂量为螺内酯一般片剂一次剂量为100mg，微粉片（，微粉片（5um）为）为20mg，而，而5上述固体分散体片，其用量上述固体分散体片，其用量又为微粉片的一半，在水中溶出速率为微粉溶出又为微粉片的一半，在水中溶出速率为微粉溶出速率的速率的34倍倍 四表面分散法四表面分散法 药物与载体在研磨机械中药物与载体在研磨机械中充分研磨混合充分研磨混合，药，药物可能以微晶或分子簇的形式均匀吸附在载物可能以微晶或分子簇的形式均匀吸附在载体粒子的表面，同时可能伴有从晶型至无定体粒子的表面，同时可能伴有从晶型至无定形的转变。形的转变。载体：载体：可溶性或亲水性的辅料可溶性或亲水性的辅料，如乳糖、微，如乳糖、微晶纤维素等，晶纤维素等，与药物形成氢键结合与药物形成氢键结合例如，地高辛及氢化可的松分别与乳糖混合例如，地高辛及氢化可的松分别与乳糖混合粉碎粉碎(1：20)，在，在60min溶出溶出91.7%，优于共，优于共沉淀物沉淀物(75%)，更优于微粉化，更优于微粉化(325目筛目筛)后与后与相同比例乳糖的混合物相同比例乳糖的混合物(61.1%)。第四节第四节 固体分散体的速效与缓释原理固体分散体的速效与缓释原理一、速效（或增溶）原理一、速效（或增溶）原理（一）药物分散状态与速效关系（一）药物分散状态与速效关系 主要机理是减小药物粒径、增大溶出面主要机理是减小药物粒径、增大溶出面积和改变药物稳定晶型。积和改变药物稳定晶型。1增加药物分散度增加药物分散度 难溶性药物溶出速率也缓慢难溶性药物溶出速率也缓慢 固体分散体内的药物呈极细的胶体和超固体分散体内的药物呈极细的胶体和超细微粒，甚至分子状态存在。使药物的溶细微粒，甚至分子状态存在。使药物的溶出速率更快。出速率更快。2形成高能状态形成高能状态 低共熔物中低共熔物中药物呈无定型和亚稳态的多药物呈无定型和亚稳态的多晶型。晶型。亚稳态分子扩散能量高亚稳态分子扩散能量高，溶出快。，溶出快。共沉淀物共沉淀物(或称共蒸发物或称共蒸发物)中药物一般为中药物一般为无定型，也为无定型，也为高能状态高能状态。（二）载体的作用（二）载体的作用1阻延药物析晶阻延药物析晶 使药物溶出时维持溶液的过饱和状态。使药物溶出时维持溶液的过饱和状态。2增加药物的吸湿性增加药物的吸湿性（消除药物的聚集与（消除药物的聚集与附集）附集）载体多具强亲水性和水溶性，与水接触时，载体多具强亲水性和水溶性，与水接触时，迅速发生润湿和溶解迅速发生润湿和溶解发生润湿和溶解的载体形成增溶药物的微发生润湿和溶解的载体形成增溶药物的微环境，紧紧地围绕在药物粒子周围，使药环境，紧紧地围绕在药物粒子周围，使药物粒子不易凝结，增强了自身的润湿性。物粒子不易凝结，增强了自身的润湿性。有些载体还具有有些载体还具有表面活性表面活性，同时形成胶团，同时形成胶团对药物增溶。对药物增溶。（三）（三）药物和载体形成分子化合物药物和载体形成分子化合物 有些药物，一定比例与载体制备固体分散有些药物，一定比例与载体制备固体分散体时，能产生分子缔合，体时，能产生分子缔合，生成分子化合物生成分子化合物或络合物或络合物。可将固体分散体进行薄层色谱分析。一般可将固体分散体进行薄层色谱分析。一般固体分散体在薄层色谱上出现两个点固体分散体在薄层色谱上出现两个点(药药物和载体物和载体)，而形成络合物时，则为一个，而形成络合物时，则为一个点。点。（四）（四）影响增溶效果的因素影响增溶效果的因素因成本、稳定性等原因，现但真正能够成为产品的因成本、稳定性等原因，现但真正能够成为产品的固体分散体品种却较少。多以滴丸剂型生产固体分散体品种却较少。多以滴丸剂型生产1老化老化 定义：定义：固体分散体由于组方制法和贮存等不当或固体分散体由于组方制法和贮存等不当或长时间贮存，出现硬度变大，析出结晶或使结晶粗化，长时间贮存，出现硬度变大，析出结晶或使结晶粗化，药物溶出度降低的情况，称为老化药物溶出度降低的情况，称为老化 原因：原因：固体分散属固体分散属热力学不稳定体系热力学不稳定体系，在贮存温度，在贮存温度和湿度条件下，分子可能自发聚集成晶核，微晶趋向和湿度条件下，分子可能自发聚集成晶核，微晶趋向生长成大的结晶颗粒，亚稳定晶型向稳定晶型转化等，生长成大的结晶颗粒，亚稳定晶型向稳定晶型转化等，并药物的溶解性质。并药物的溶解性质。克服方法：克服方法：降低贮存温度和湿度，增加载体用量及降低贮存温度和湿度，增加载体用量及其粘度，减小载体和药物的吸湿性其粘度，减小载体和药物的吸湿性分子复合物可分散状态发生变化的可能性将降低。分子复合物可分散状态发生变化的可能性将降低。2固态分散体的处方固态分散体的处方 （）（）载体不同可能有不同的增溶效果载体不同可能有不同的增溶效果。不同分子量的不同分子量的PEG或或PVP对药物产生的分对药物产生的分散状态的影响不同。散状态的影响不同。灰黄霉素、氯噻嗪宜选用分子量较大的灰黄霉素、氯噻嗪宜选用分子量较大的PEG，而地西泮和地高辛则宜选用分子量，而地西泮和地高辛则宜选用分子量较小的较小的PEG。同一载体但用量不同也同样影响增溶同一载体但用量不同也同样影响增溶效果效果。在多数情况下，如果提高载体在分散体在多数情况下，如果提高载体在分散体中的用量，药物的溶出速率将随之增加。中的用量，药物的溶出速率将随之增加。3制备方法和工艺制备方法和工艺 直接影响到药物的分散性，包括粒子大小和直接影响到药物的分散性，包括粒子大小和晶态等。晶态等。制备方法不同，制备方法不同，可分别得到固溶体和简单低可分别得到固溶体和简单低共熔混合物；共熔混合物；即使采用同一制备方法，也可因工艺过程即使采用同一制备方法，也可因工艺过程(如如溶剂、蒸发速度、冷却速度等溶剂、蒸发速度、冷却速度等)不同得到玻不同得到玻璃态或无定形或结晶态。璃态或无定形或结晶态。二、缓释原理二、缓释原理用水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料用水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料为载体制备的固体分散体，能提高生物利为载体制备的固体分散体，能提高生物利用度并具有缓释长效作用。用度并具有缓释长效作用。释药机制：符合释药机制：符合Higuchi方程、一级过程和零方程、一级过程和零级过程（见缓控释制剂一章）。级过程（见缓控释制剂一章）。利用联合载体制备的固体分散体的药物的缓利用联合载体制备的固体分散体的药物的缓释机制，例如，聚丙烯酸释机制，例如，聚丙烯酸蜡骨架的片剂蜡骨架的片剂中药物的释放机制。中药物的释放机制。这种系统中药物释放这种系统中药物释放可以由扩散或骨架缓慢地溶解溶蚀或两可以由扩散或骨架缓慢地溶解溶蚀或两种过程的结合控制。种过程的结合控制。四、制备固体分散体实例四、制备固体分散体实例1磺胺嘧啶固体分散体磺胺嘧啶固体分散体（缓释）（缓释）溶剂法：磺胺嘧啶溶剂法：磺胺嘧啶+EC+乙醇乙醇溶解或分散溶解或分散蒸蒸发乙醇发乙醇干燥干燥 2布洛芬固体分散体布洛芬固体分散体 （肠溶）（肠溶）共沉淀法：共沉淀法：Eudragit L-100+S-10030g 布洛芬布洛芬100g 溶于溶于300ml丙酮丙酮 10轻微搅拌轻微搅拌倒入倒入100ml蒸馏水中蒸馏水中收集收集沉淀沉淀干燥干燥体外试验结果体外试验结果5h释药释药50,8h释药近完全。释药近完全。第五节第五节 固体分散体的质量评价固体分散体的质量评价质量评价包括药物分散状态、固体分散体稳质量评价包括药物分散状态、固体分散体稳定性的检查、溶出度或溶出速率和体内的生定性的检查、溶出度或溶出速率和体内的生物利用度试验等。物利用度试验等。固体分散体中药物分散状态有多种形式。固体分散体中药物分散状态有多种形式。目前只有粗略地鉴别这些状态的方法。目前只有粗略地鉴别这些状态的方法。一、药物分散状态的一、药物分散状态的鉴别鉴别1热分析法热分析法（1）差示热分析法）差示热分析法 （differential thermal analysis，DTA）又称差热分）又称差热分析，是使试样和参析，是使试样和参比物在程序升温或比物在程序升温或降温的相同环境中，降温的相同环境中，测量两者的温度差测量两者的温度差随温度随温度(或时间或时间)的的变化关系。变化关系。DTA谱图：谱图：TT曲线曲线横坐标横坐标：温度：温度T(或时间或时间t)；纵坐标纵坐标：试样与参比物之温差：试样与参比物之温差TTsTr；TT曲线称曲线称差示热分析曲线差示热分析曲线，在曲线中出现的在曲线中出现的差热峰差热峰或或基线突变的温基线突变的温度：度：与与测试物的转变温度测试物的转变温度或或测试物反应时测试物反应时吸热或放热吸热或放热有关。有关。对固体分散体，主要测试其有否对固体分散体，主要测试其有否药物晶体药物晶体的的吸热峰吸热峰或测其吸热峰面积的大小并与物理混合物比或测其吸热峰面积的大小并与物理混合物比较，可考察其药物在载体中的分散程度。较，可考察其药物在载体中的分散程度。举例：举例：硝苯地平硝苯地平NFP-水溶水溶性性/肠溶性材料固肠溶性材料固体分散体的体分散体的DTA测试测试(a):NFP物理混合物理混合物物(b):固体分散体固体分散体(c)：NFP纯药，纯药，l76是熔融峰是熔融峰(d)：水溶性材料：水溶性材料WM,在约在约65处处有熔融峰有熔融峰(e)：肠溶性材：肠溶性材EM（2）差示扫描量热法）差示扫描量热法(DSC)又称为差动分析，是使试样和参比物在程又称为差动分析，是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，用补偿器测序升温或降温的相同环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热量量使两者的温度差保持为零所必须的热量对温度对温度(或时间或时间)的依赖关系。的依赖关系。DSC谱图的横坐标为温度谱图的横坐标为温度T，纵坐标为热量变化率纵坐标为热量变化率dHdt，得到的得到的dHdt-T曲线中出现的热量变化峰曲线中出现的热量变化峰或基线突变的温度或基线突变的温度,与测试物的与测试物的转变温度转变温度相相对应。对应。差动分析仪与差热分析仪的结构相似差动分析仪与差热分析仪的结构相似由控温炉由控温炉温试控制器温试控制器热量补偿器热量补偿器放大器放大器记录仪组成记录仪组成DSC与与DTA的不同：要使试样与参比物的温差保持的不同：要使试样与参比物的温差保持为零，采用热量补偿器以增加电功率的方式迅即对为零，采用热量补偿器以增加电功率的方式迅即对参比物或试祥中温度低的一方给予热量的补偿，做参比物或试祥中温度低的一方给予热量的补偿，做功的多少即为试样的吸放热变化，通过记录下的功的多少即为试样的吸放热变化，通过记录下的DSC曲线直接反映出来，从而可以从谱图的吸放热曲线直接反映出来，从而可以从谱图的吸放热峰的面积得到定量的数据。峰的面积得到定量的数据。固体分散体中若有固体分散体中若有药物晶体药物晶体存在，则有吸热峰存在；存在，则有吸热峰存在；药物晶体存在越多，吸热峰总面积越大。药物晶体存在越多，吸热峰总面积越大。布洛芬布洛芬PVP共沉共沉淀物的淀物的DSC图图药物药物原来个吸热峰原来个吸热峰已完全消失已完全消失，表，表明共沉淀物中不明共沉淀物中不存在药物结晶，存在药物结晶，药物可能与药物可能与PVP形形成络合物。成络合物。2X-射线衍射技术射线衍射技术 每每种物质的结晶都有其特定的结构其种物质的结晶都有其特定的结构其X射线射线粉末衍射图也都有其特征，粉末衍射图也都有其特征，固体分散体中若有药物晶体存在，则在衍射图上就固体分散体中若有药物晶体存在，则在衍射图上就有其衍射特征峰存在。有其衍射特征峰存在。比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固态分比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固态分散体的散体的X-射线衍射图谱，可确切了解药物的结晶射线衍射图谱，可确切了解药物的结晶性质及结晶度大小。性质及结晶度大小。举例：联苯双酯举例：联苯双酯(DDB)二种固体分散体二种固体分散体(DDBPVP，DDBPEG 6000)的的X-射线衍射测试射线衍射测试 纯联苯双酯在纯联苯双酯在24.126.0有强的晶体衍射峰有强的晶体衍射峰 物理混合物物理混合物纯药纯药PEG6000PVP固体分散体固体分散体3红外光谱法红外光谱法 用于确定固态分散体中用于确定固态分散体中有无复合物形成有无复合物形成或其或其它相互作用。它相互作用。在没有相互作用的情况下，无论固溶体还是在没有相互作用的情况下，无论固溶体还是简单低共熔混合物的红外图谱均应与