第21章-抗心绞痛与抗动脉硬化药课件.ppt

第第21章章 抗心绞痛抗心绞痛 与抗动脉粥样硬化药与抗动脉粥样硬化药第一节第一节 抗心绞痛药抗心绞痛药n发作时典型表现：胸骨后部或左前胸出现阵发性绞发作时典型表现：胸骨后部或左前胸出现阵发性绞痛，闷痛或压榨性痛感，疼痛可放射至左肩、左上痛，闷痛或压榨性痛感，疼痛可放射至左肩、左上肢及肢端；一般持续分钟肢及肢端；一般持续分钟n疼痛原因：心肌缺血缺氧，无氧代谢产物（乳酸、疼痛原因：心肌缺血缺氧，无氧代谢产物（乳酸、丙酮酸、丙酮酸、K+等）增多，刺激经神经末梢经交感神经等）增多，刺激经神经末梢经交感神经传入中枢后引起疼痛传入中枢后引起疼痛劳累性心绞痛劳累性心绞痛劳累性心绞痛劳累性心绞痛自发性心绞痛自发性心绞痛自发性心绞痛自发性心绞痛混合性心绞痛混合性心绞痛混合性心绞痛混合性心绞痛稳定型心绞痛稳定型心绞痛稳定型心绞痛稳定型心绞痛初发型心绞痛初发型心绞痛初发型心绞痛初发型心绞痛恶化型心绞痛恶化型心绞痛恶化型心绞痛恶化型心绞痛卧位型心绞痛卧位型心绞痛卧位型心绞痛卧位型心绞痛变异型心绞痛变异型心绞痛变异型心绞痛变异型心绞痛中间综合征中间综合征中间综合征中间综合征梗死后心绞痛梗死后心绞痛梗死后心绞痛梗死后心绞痛心绞痛发病原因心绞痛发病原因心肌对氧的心肌对氧的需求增加需求增加冠状动脉冠状动脉供血不足供血不足供不应求供不应求治疗原则：增加供氧治疗原则：增加供氧治疗原则：增加供氧治疗原则：增加供氧 降低耗氧降低耗氧降低耗氧降低耗氧影响心肌耗氧的因素影响心肌耗氧的因素1.主要因素：主要因素：1）心室壁肌张力）心室壁肌张力2）心率）心率3）心肌收缩强度和速度）心肌收缩强度和速度4）每分钟射血时间（每搏射血时间）每分钟射血时间（每搏射血时间心率）心率）2.次要因素次要因素心肌的基本代谢心肌的基本代谢影响最大，与心室容积影响最大，与心室容积影响最大，与心室容积影响最大，与心室容积和室内腔压力成正比和室内腔压力成正比和室内腔压力成正比和室内腔压力成正比射血时室壁肌张力最高射血时室壁肌张力最高射血时室壁肌张力最高射血时室壁肌张力最高时间越久，耗氧越多时间越久，耗氧越多时间越久，耗氧越多时间越久，耗氧越多一、硝酸酯类及亚硝酸酯类一、硝酸酯类及亚硝酸酯类三酰甘油（硝酸甘油）三酰甘油（硝酸甘油）药动学药动学n口服首关效应强，生物利用度不足口服首关效应强，生物利用度不足10%n通常舌下给药，可避免首关效应，生物利用度通常舌下给药，可避免首关效应，生物利用度80%，含服后，含服后12min起效，作用维持起效，作用维持20 30minn也可经皮肤吸收也可经皮肤吸收 药理作用及作用机制药理作用及作用机制1.松弛平滑肌，尤其对血管平滑肌作用明显松弛平滑肌，尤其对血管平滑肌作用明显舒张静脉，以舒舒张静脉，以舒舒张静脉，以舒舒张静脉，以舒张毛细血管后静张毛细血管后静张毛细血管后静张毛细血管后静脉脉脉脉(容量血管容量血管容量血管容量血管)作作作作用最显著用最显著用最显著用最显著舒张动脉，对较远舒张动脉，对较远舒张动脉，对较远舒张动脉，对较远小动脉小动脉小动脉小动脉(阻力血管阻力血管阻力血管阻力血管)和较大冠状动脉也和较大冠状动脉也和较大冠状动脉也和较大冠状动脉也有明显舒张作用有明显舒张作用有明显舒张作用有明显舒张作用 回心回心回心回心血液血液血液血液减少减少减少减少前负前负前负前负荷降荷降荷降荷降低低低低心室舒张心室舒张心室舒张心室舒张末压力和末压力和末压力和末压力和心室壁肌心室壁肌心室壁肌心室壁肌张力降低张力降低张力降低张力降低外周外周外周外周阻力阻力阻力阻力降低降低降低降低后负后负后负后负荷降荷降荷降荷降低低低低心心心心肌肌肌肌耗耗耗耗氧氧氧氧量量量量降降降降低低低低硝酸甘油硝酸甘油药理作用及作用机制药理作用及作用机制2.改变心肌血流分布，增加缺血区血流灌注改变心肌血流分布，增加缺血区血流灌注n当冠脉粥样硬化或痉挛而发生狭窄时，缺血区阻力当冠脉粥样硬化或痉挛而发生狭窄时，缺血区阻力血管因缺氧，代谢物聚积而处于高度舒张状态血管因缺氧，代谢物聚积而处于高度舒张状态n硝酸甘油舒张较大的心外膜输送血管及侧枝血管，硝酸甘油舒张较大的心外膜输送血管及侧枝血管，对阻力血管舒张作用弱对阻力血管舒张作用弱n非缺血区血管阻力大于缺血区，而且输送血管和侧非缺血区血管阻力大于缺血区，而且输送血管和侧枝血管舒张，迫使血液从输送血管经侧枝血管流向枝血管舒张，迫使血液从输送血管经侧枝血管流向缺血区，增加缺血区血供缺血区，增加缺血区血供硝酸甘油硝酸甘油不良反应不良反应n继发于血管舒张作用，如面颈部潮红、搏动性头继发于血管舒张作用，如面颈部潮红、搏动性头痛、体位性低血压、眼内压升高痛、体位性低血压、眼内压升高n剂量过大，反射性兴奋交感神经，心率加快，心剂量过大，反射性兴奋交感神经，心率加快，心收缩性增加，反而加重心绞痛收缩性增加，反而加重心绞痛n大剂量可引起高铁血红蛋白血症大剂量可引起高铁血红蛋白血症n连续用药连续用药23周可出现耐受性，不同硝酸酯类之周可出现耐受性，不同硝酸酯类之间有交叉耐受性；停药间有交叉耐受性；停药1 2周后耐受性可消失周后耐受性可消失硝酸甘油硝酸甘油单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯(长效心痛治长效心痛治20)n作用与硝酸异山梨酯相同作用与硝酸异山梨酯相同n无肝脏首关效应，口服吸收迅速完全，生物利无肝脏首关效应，口服吸收迅速完全，生物利用度几乎用度几乎100%n适用于冠心病的长期治疗和预防心绞痛发作，适用于冠心病的长期治疗和预防心绞痛发作，也适用于心肌梗死后的治疗和肺循环高血压的也适用于心肌梗死后的治疗和肺循环高血压的治疗治疗二、二、受体阻断药受体阻断药普萘洛尔普萘洛尔药理作用药理作用1.降低心肌的耗氧量降低心肌的耗氧量n使心肌收缩性减弱，心率减慢，减少心肌耗氧量使心肌收缩性减弱，心率减慢，减少心肌耗氧量n射血时间延长，心室容积增大，增加心肌耗氧量射血时间延长，心室容积增大，增加心肌耗氧量n综合结果是使心肌耗氧量减少综合结果是使心肌耗氧量减少药理作用药理作用3.改善心肌代谢改善心肌代谢n心肌缺血时，心肌缺血时，AE分泌增多，使游离脂肪酸增多，分泌增多，使游离脂肪酸增多，游离脂肪酸代谢时需消耗大量的氧，加重心肌缺游离脂肪酸代谢时需消耗大量的氧，加重心肌缺血缺氧的程度；血缺氧的程度；受体阻断药可抑制游离脂肪酸的受体阻断药可抑制游离脂肪酸的生成生成4.促进氧合血红蛋白的解离，增加组织供氧促进氧合血红蛋白的解离，增加组织供氧5.可抑制可抑制ADP及及AE诱导的血小板聚集，改善诱导的血小板聚集，改善心肌血液循环心肌血液循环普萘洛尔普萘洛尔临床应用临床应用n用于对硝酸酯类治疗疗效差的稳定性心绞痛，可用于对硝酸酯类治疗疗效差的稳定性心绞痛，可减少发作次数，对并发高血压或心率失常的患者减少发作次数，对并发高血压或心率失常的患者尤其适用尤其适用n用于心肌梗死的治疗，能缩小梗死范围用于心肌梗死的治疗，能缩小梗死范围n不宜用于冠脉痉挛诱发的变异性心绞痛（阻断不宜用于冠脉痉挛诱发的变异性心绞痛（阻断受体后，受体后，受体作用占优势，引起冠脉收缩）受体作用占优势，引起冠脉收缩）普萘洛尔普萘洛尔不良反应及注意事项不良反应及注意事项n用用药药缓缓加加慢慢减减，以以免免加加重重心心绞绞痛痛发发作作甚甚至至诱诱发发心梗心梗n支气管哮喘者、高度房室传导阻滞、阻塞性肺支气管哮喘者、高度房室传导阻滞、阻塞性肺部疾病、潜在性心衰、外周血管痉挛性疾病等部疾病、潜在性心衰、外周血管痉挛性疾病等禁用禁用 普萘洛尔普萘洛尔 普萘洛尔与硝酸甘油合用治疗心绞痛有协同作用，普萘洛尔与硝酸甘油合用治疗心绞痛有协同作用，并可互补不足并可互补不足 作用作用作用作用 硝酸酯类硝酸酯类硝酸酯类硝酸酯类 受体阻断药受体阻断药受体阻断药受体阻断药 合用合用合用合用动脉压动脉压动脉压动脉压心率心率心率心率心肌收缩力心肌收缩力心肌收缩力心肌收缩力射血时间射血时间射血时间射血时间舒张期灌流时间舒张期灌流时间舒张期灌流时间舒张期灌流时间左室舒张末压左室舒张末压左室舒张末压左室舒张末压心脏容积心脏容积心脏容积心脏容积（反射性）（反射性）（反射性）（反射性）（反射性）（反射性）（反射性）（反射性）抑制或不变抑制或不变抑制或不变抑制或不变缩短缩短缩短缩短延长延长延长延长如血压下降过多，会减少冠脉血流量，合用应减量如血压下降过多，会减少冠脉血流量，合用应减量如血压下降过多，会减少冠脉血流量，合用应减量如血压下降过多，会减少冠脉血流量，合用应减量不变不变不变不变延长延长延长延长不变或降低不变或降低不变或降低不变或降低不变或缩小不变或缩小不变或缩小不变或缩小延长延长延长延长缩短缩短缩短缩短三、钙拮抗药三、钙拮抗药硝苯地平硝苯地平,维拉帕米维拉帕米,地尔硫卓地尔硫卓,普尼拉明普尼拉明抗心绞痛作用抗心绞痛作用1.降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量n扩展血管，减轻心脏负荷扩展血管，减轻心脏负荷 硝苯地平扩张血管作用较强，应用后可出现反射性硝苯地平扩张血管作用较强，应用后可出现反射性心率加快，使心肌耗氧量增加；维拉帕米、地尔硫心率加快，使心肌耗氧量增加；维拉帕米、地尔硫卓等作用较弱卓等作用较弱抗心绞痛作用抗心绞痛作用2.增加心肌的血液供应增加心肌的血液供应n扩张冠脉扩张冠脉 除直接松弛血管平滑肌外，还可刺激内皮细胞合成除直接松弛血管平滑肌外，还可刺激内皮细胞合成释放释放NO，解除冠脉痉挛，降低冠脉阻力，增加供，解除冠脉痉挛，降低冠脉阻力，增加供血；冠状动脉和脑动脉对钙通道阻滞药最敏感血；冠状动脉和脑动脉对钙通道阻滞药最敏感n促进侧枝循环开放促进侧枝循环开放n抑制血小板聚集，有利于保持冠脉血流通畅抑制血小板聚集，有利于保持冠脉血流通畅钙拮抗药钙拮抗药抗心绞痛作用抗心绞痛作用3.保护缺血的心肌细胞保护缺血的心肌细胞n心肌缺血或再灌注时细胞内钙超载，可造成心肌细心肌缺血或再灌注时细胞内钙超载，可造成心肌细胞尤其是线粒体功能严重受损；钙通道阻滞药可由胞尤其是线粒体功能严重受损；钙通道阻滞药可由于阻滞钙离子内流而减轻钙超载，保护心肌细胞于阻滞钙离子内流而减轻钙超载，保护心肌细胞n减少阻滞减少阻滞ATP的分解，抑制黄嘌呤氧化酶的激活和的分解，抑制黄嘌呤氧化酶的激活和继发性的氧自由基的产生，进而对缺血心肌产生保继发性的氧自由基的产生，进而对缺血心肌产生保护作用护作用钙拮抗药钙拮抗药临床应用临床应用n硝苯地平以扩血管作用为主，可解除冠脉痉挛，对硝苯地平以扩血管作用为主，可解除冠脉痉挛，对变异性心绞痛最有效；对稳定性心绞痛也有效；对变异性心绞痛最有效；对稳定性心绞痛也有效；对急性心肌梗死，能缩小梗死范围；与急性心肌梗死，能缩小梗死范围；与受体阻断药合受体阻断药合用有协同作用用有协同作用n维拉帕米对变异性心绞痛和稳定性心绞痛都有较好维拉帕米对变异性心绞痛和稳定性心绞痛都有较好疗效疗效n地尔硫卓对变异性、不稳定性、稳定性心绞痛都可地尔硫卓对变异性、不稳定性、稳定性心绞痛都可用用n普尼拉明可用于各型心绞痛普尼拉明可用于各型心绞痛n派克昔林适用于伴有心衰或支气管哮喘的心绞痛派克昔林适用于伴有心衰或支气管哮喘的心绞痛钙拮抗药钙拮抗药引起动脉粥样硬化的危险因素引起动脉粥样硬化的危险因素传统的危险因素传统的危险因素传统的危险因素传统的危险因素 非传统的危险因素非传统的危险因素非传统的危险因素非传统的危险因素胆固醇水平升高胆固醇水平升高胆固醇水平升高胆固醇水平升高VLDLVLDL和和和和LDLLDL水平升高水平升高水平升高水平升高HDLHDL水平降低水平降低水平降低水平降低高血压、糖尿病、高血压、糖尿病、高血压、糖尿病、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖吸烟、肥胖吸烟、肥胖吸烟、肥胖内分泌平衡失调内分泌平衡失调内分泌平衡失调内分泌平衡失调高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症雌激素减少雌激素减少雌激素减少雌激素减少氧化与抗氧化物之间氧化与抗氧化物之间氧化与抗氧化物之间氧化与抗氧化物之间平衡失调平衡失调平衡失调平衡失调凝血系统亢进凝血系统亢进凝血系统亢进凝血系统亢进遗传基因多态性变化遗传基因多态性变化遗传基因多态性变化遗传基因多态性变化脂肪代谢和动脉粥样硬化脂肪代谢和动脉粥样硬化血脂（胆固醇、甘油三酯、磷脂）血脂（胆固醇、甘油三酯、磷脂）血脂（胆固醇、甘油三酯、磷脂）血脂（胆固醇、甘油三酯、磷脂）+载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白脂蛋白脂蛋白脂蛋白脂蛋白血液循环血液循环肝细胞合成或肝细胞合成或肝细胞合成或肝细胞合成或从血液中摄取从血液中摄取从血液中摄取从血液中摄取VLDLVLDL和和和和LDLLDL增多，易引起增多，易引起增多，易引起增多，易引起动脉硬化；动脉硬化；动脉硬化；动脉硬化；HDLHDL增多，不增多，不增多，不增多，不利于动脉硬化发生利于动脉硬化发生利于动脉硬化发生利于动脉硬化发生n主要用于治疗主要用于治疗a型高脂蛋白血症，尤其适用于型高脂蛋白血症，尤其适用于LDL升高的杂合子家族性高胆固醇血症升高的杂合子家族性高胆固醇血症n能降低冠脉动脉粥样硬化和心肌梗死的危险性，能降低冠脉动脉粥样硬化和心肌梗死的危险性，长期用药可使心肌梗死的死亡率降低长期用药可使心肌梗死的死亡率降低24%，非致，非致命性心肌梗死下降命性心肌梗死下降19%n偶尔引起腹泻、皮疹及碱性磷酸酶、转氨酶活性偶尔引起腹泻、皮疹及碱性磷酸酶、转氨酶活性升高；大剂量可引起脂肪痢。长期应用可影响脂升高；大剂量可引起脂肪痢。长期应用可影响脂溶性维生素、叶酸和其他一些药物的吸收溶性维生素、叶酸和其他一些药物的吸收考来烯胺考来烯胺二二 影响胆固醇和甘油三酯代谢药影响胆固醇和甘油三酯代谢药氯贝丁酯（安妥明）氯贝丁酯（安妥明）n激活脂蛋白酯酶，使血中激活脂蛋白酯酶，使血中VLDL和甘油三酯分解为和甘油三酯分解为脂肪酸和甘油，脂肪酸和甘油又被脂肪组织摄取脂肪酸和甘油，脂肪酸和甘油又被脂肪组织摄取并合成甘油三酯贮存并合成甘油三酯贮存n轻度抑制胆固醇在肝脏的合成轻度抑制胆固醇在肝脏的合成n能显著降低病人血中的能显著降低病人血中的VLDL和甘油三酯水平，和甘油三酯水平，VLDL降至最低时，可伴有降至最低时，可伴有LDL的升高的升高n主要用于治疗主要用于治疗、型高脂血症型高脂血症三、三、HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂洛伐他汀洛伐他汀lovastatinn非活性前体药物，在肝脏水解为非活性前体药物，在肝脏水解为-羟酸，羟酸，-羟羟酸对酸对HMG-CoA有抑制作用有抑制作用n降低胆固醇和降低胆固醇和LDL，VLDL水平也适度降低，水平也适度降低，HDL水平适度升高，在高胆固醇血症的病人产生水平适度升高，在高胆固醇血症的病人产生剂量相关的降脂作用剂量相关的降脂作用n用于饮食疗法效果不佳的原发性和继发性高胆固用于饮食疗法效果不佳的原发性和继发性高胆固醇血症醇血症四、其它类四、其它类1.不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸n不饱和脂肪酸与胆固醇结合成的酯容易转运、代谢不饱和脂肪酸与胆固醇结合成的酯容易转运、代谢和排泄，所以用植物油和鱼油中含有的大量不饱和和排泄，所以用植物油和鱼油中含有的大量不饱和脂肪酸替代食物中的饱和脂肪酸，可降低血浆胆固脂肪酸替代食物中的饱和脂肪酸，可降低血浆胆固醇水平醇水平n海生动物的油脂中含有丰富的不饱和脂肪酸，能明海生动物的油脂中含有丰富的不饱和脂肪酸，能明显降低血中胆固醇、甘油三酯，轻度升高显降低血中胆固醇、甘油三酯，轻度升高HDL，还有抗血小板聚集，抗血管平滑肌细胞增殖，舒张还有抗血小板聚集，抗血管平滑肌细胞增殖，舒张血管，降低血压的作用；还能减弱白细胞的粘附合血管，降低血压的作用；还能减弱白细胞的粘附合趋化功能，影响细胞因子的作用等趋化功能，影响细胞因子的作用等n可用于抗动脉粥样硬化，但长期大剂量服用可致免可用于抗动脉粥样硬化，但长期大剂量服用可致免疫功能低下、出血时间延长疫功能低下、出血时间延长2.保护动脉内皮药保护动脉内皮药n有肝素、硫酸软骨素、藻酸双酯钠等有肝素、硫酸软骨素、藻酸双酯钠等n能增加动脉壁细胞表面的排斥力，减少能增加动脉壁细胞表面的排斥力，减少有害物质与细胞的粘附，防止动脉粥样有害物质与细胞的粘附，防止动脉粥样硬化的发生硬化的发生