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药物动力学药物动力学 pharmacokineticspharmacokinetics学习内容学习内容n1 药物动力学概述药物动力学概述n2 单室模型单室模型n3 多室模型多室模型n4 重复给药重复给药n5 非线性药物动力学非线性药物动力学n6 统计矩原理在药动学中的应用统计矩原理在药动学中的应用n7 药动学在临床药学中的应用药动学在临床药学中的应用n8 新药的药动学研究新药的药动学研究1 药物动力学概述药物动力学概述一、药动学定义一、药动学定义n(药物动力学，药物动力学，Pharmacokinetics，PK)n应应用用动动力力学学的的原原理理与与数数学学处处理理方方法法，定定量量地地描描述述药物在体内动态变化规律的学科。药物在体内动态变化规律的学科。n研研究究体体内内药药物物存存在在位位置置、数数量量与与时时间间之之间间的的关关系系，并提出解释这些数据所需要的数学关系式。并提出解释这些数据所需要的数学关系式。n不推荐名称：药物代谢动力学、药代动力学不推荐名称：药物代谢动力学、药代动力学二、速度常数二、速度常数(rate constant)n是定量描述速度过程快慢的重要参数是定量描述速度过程快慢的重要参数nk 越大，过程进行的越快越大，过程进行的越快 n单位：单位：n一级速率常数一级速率常数时间的倒数，如时间的倒数，如h-1、min-1n零级速率常数零级速率常数浓度浓度/时间时间n速率常数具有加和性速率常数具有加和性三、生物半衰期三、生物半衰期(t1/2)n指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需的时指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需的时间。单位通常以间。单位通常以“h”或或“min”表示。表示。n衡量药物从体内消除快慢的指标衡量药物从体内消除快慢的指标n代谢快、排泄快的药物，代谢快、排泄快的药物，t1/2短短n代谢慢、排泄慢的药物，代谢慢、排泄慢的药物，t1/2长长n在药物剂型选择与设计、临床用药方法确定等过在药物剂型选择与设计、临床用药方法确定等过程中，程中，t1/2具有非常重要的意义具有非常重要的意义四、表观分布容积（四、表观分布容积（V）nV=X/Cn反映体内药量与血药浓度间相互关系的比例常数。反映体内药量与血药浓度间相互关系的比例常数。或体内的药物按血药浓度分布时，所需体液的理或体内的药物按血药浓度分布时，所需体液的理论容积。论容积。n单位常以单位常以“L 或或 L/kg”表示。表示。五、清除率五、清除率(Clearance(Clearance，CL)CL)n是指单位时间从体内消除的含药血浆体积是指单位时间从体内消除的含药血浆体积 或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。n又称体内总清除率、总体清除率（又称体内总清除率、总体清除率（TBCL TBCL）nCL=(dX/dt)/CCL=(dX/dt)/Cn单位：可用单位：可用“体积体积/时间时间”表示。表示。nCLCL具有加和性具有加和性nCL=CL=肝清除率肝清除率（CLCLh h）+肾清除率（肾清除率（CLCLr r）2 单单 室室 模模 型型1 静脉注射静脉注射血药法血药法尿药法尿药法2 静脉滴注静脉滴注血药法血药法3 血管外给药（口服）血管外给药（口服）血药法血药法尿药法尿药法单次给药单次给药多次给药多次给药静注静注静滴静滴血管外血管外静注静注静滴静滴血管外血管外单单室室模模型型血血药药法法尿尿药药法法双双室室模模型型血血药药法法尿尿药药法法1 静注静注一、血药浓度法一、血药浓度法二、尿药浓度法二、尿药浓度法速度法速度法亏量法亏量法单室模型药物单室模型药物单剂量单剂量静脉注射给药静脉注射给药的的药量药量X-时间时间t的关系式的关系式Ct单室模型药物单室模型药物单剂量单剂量静脉注射给药静脉注射给药的的血浓血浓C-时间时间t的关系式的关系式tlgC截距 lgC0斜率单室模型药物单室模型药物单剂量单剂量静脉注射给药静脉注射给药的的lgC-t的关系式的关系式求算求算k求算求算C C0 0求算求算V V求算求算t t1/21/2求算求算AUCAUC求算求算TBCLTBCL练习题练习题1、给体重、给体重50kg的患者静脉注射某单室模型药物的患者静脉注射某单室模型药物6mg/kg，测得不同时间的血药浓度如下：，测得不同时间的血药浓度如下：t(h)0.25 0.5 1.0 5.16 6.0 12.0 18.0C(ug/ml)8.22 7.88 7.26 3.0 3.08 1.12 0.40求：求：k ，V，t1/2。2、某单室模型药物半衰期为、某单室模型药物半衰期为8小时，表观分布容积为小时，表观分布容积为0.4L/kg，体重，体重60kg的患者静脉注射的患者静脉注射600mg，注射后，注射后24小时消除的药量占给药剂量的百分比是多少？给药小时消除的药量占给药剂量的百分比是多少？给药24小小时的血药浓度为多少？时的血药浓度为多少？单次给药单次给药多次给药多次给药静注静注静滴静滴血管外血管外静注静注静滴静滴血管外血管外单单室室模模型型血血药药法法尿尿药药法法双双室室模模型型血血药药法法尿尿药药法法二、尿药浓度法二、尿药浓度法血药法的局限血药法的局限缺乏高灵敏度、高精缺乏高灵敏度、高精密度的药物定量检测密度的药物定量检测方法方法毒性大、剂量小、毒性大、剂量小、V大的药物血浓低难以大的药物血浓低难以准确测定准确测定血中存在干扰测定的血中存在干扰测定的物质物质不便多次采血不便多次采血采用尿药法须符合采用尿药法须符合大部分药物以原形从尿中排泄大部分药物以原形从尿中排泄药物的肾排泄符合一级速度过药物的肾排泄符合一级速度过程程尿药法的优点尿药法的优点:尿样量大；取尿样无伤害；尿样量大；取尿样无伤害；尿样中蛋白类内源性干扰物少尿样中蛋白类内源性干扰物少单室、静注、尿药法单室、静注、尿药法基本公式基本公式（1）速率法）速率法（2）亏量法）亏量法速率法速率法亏量法亏量法以以 作图作图以以 作图作图集尿总时间集尿总时间4 4个个t t1/21/2集尿总时间集尿总时间7 7个个t t1/21/2 以上或以上或尿中检不出药物尿中检不出药物可不连续集尿，可不连续集尿，5-65-6点点全程集尿全程集尿微分法，数据误差影响大微分法，数据误差影响大积分法，数据误差影响小积分法，数据误差影响小适于适于t t1/21/2长的药物长的药物适于适于t t1/21/2短的药物短的药物单次给药单次给药多次给药多次给药静注静注静滴静滴血管外血管外静注静注静滴静滴血管外血管外单单室室模模型型血血药药法法尿尿药药法法双双室室模模型型血血药药法法尿尿药药法法2 静滴静滴达坪浓度达坪浓度90%需要需要3.32个个t1/2达坪浓度达坪浓度99%需要需要6.64个个t1/21 1）当）当0tT0tT时时3 血管外给药动力学血管外给药动力学一、血药浓度法一、血药浓度法二、尿药浓度法二、尿药浓度法排泄法排泄法亏量法亏量法单室模型药物单室模型药物单剂量单剂量血管外给药血管外给药的的药量药量X-时间时间t的关系式的关系式单室模型药物单室模型药物单剂量单剂量血管外给药血管外给药的的血浓血浓C-时间时间t的关系式的关系式单室模型药物单室模型药物单剂量单剂量血管外给药血管外给药的的血浓血浓C-时间时间t的曲线的曲线求算参数求算参数消除速度常数（消除速度常数（k）残数法残数法吸收速度常数（吸收速度常数（ka）残数法、残数法、W-N法法达峰时间达峰时间（t tmaxmax）峰浓度（峰浓度（C Cmaxmax）滞后时间（滞后时间（t tlaglag）半衰期（半衰期（t t1/21/2）表观分布容积（表观分布容积（V V）血药浓度血药浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUCAUC）清除率（清除率（CLCL）求算求算 k 和和 ka 残数法残数法残数法残数法求求 k 和和 ka的的步骤步骤(1)(1)作作 lgClgCt t 图图(2)(2)以消除相以消除相(曲线尾段曲线尾段)几个点作直线，用斜率几个点作直线，用斜率求求 k k(3)(3)直线外推得外推线，求吸收相各时间点外推直线外推得外推线，求吸收相各时间点外推线相应的外推浓度线相应的外推浓度C C1 1外推外推、C C2 2外推外推、C C3 3外推外推 (4)(4)外推浓度实测浓度外推浓度实测浓度 残数浓度残数浓度(C(Cr r)(5)(5)作作lgClgCr rt t图的残数线，从残数线的斜率求出图的残数线，从残数线的斜率求出k ka a练习题练习题口服某单室模型药物口服某单室模型药物100mg的溶液剂后，测得不同时刻的溶液剂后，测得不同时刻血药浓度数据如下：血药浓度数据如下：t t0.2 0.2 0.40.40.60.60.80.81.01.01.51.52.52.54.04.05.05.0C C1.651.65 2.332.33 2.552.55 2.512.51 2.402.40 2.002.00 1.271.27 0.660.66 0.390.39求求k，ka，t1/2，t1/2（a）。求算求算t tmaxmax和和C Cmaxmax求算求算t t1/21/2吸收相生物半衰期吸收相生物半衰期 消除相生物半衰期消除相生物半衰期求算求算AUCAUC求算求算TBCLTBCLW-N法求法求 ka待吸收分数法、待吸收分数法、Wagner-NelsonWagner-Nelson法法适用于一室模型；一级或零级吸收过程适用于一室模型；一级或零级吸收过程单次给药单次给药多次给药多次给药静注静注静滴静滴血管外血管外静注静注静滴静滴血管外血管外单单室室模模型型血血药药法法尿尿药药法法双双室室模模型型血血药药法法尿尿药药法法单室、血管外、尿药法单室、血管外、尿药法基本公式基本公式（1）速率法）速率法（2）亏量法）亏量法3 3 多多 室室 模模 型型Multiple Compartment ModelMultiple Compartment Model主要内容主要内容n1 双室模型与三室模型的概念双室模型与三室模型的概念n2 双室静注双室静注n3 双室静滴双室静滴n4 双室血管外双室血管外n5 隔室模型的判别隔室模型的判别1 双室模型与三室模型的概念双室模型与三室模型的概念n双室模型：双室模型：n由中央室和周边室组成。由中央室和周边室组成。n中央室一般由血流丰富的组织、器官与血流组成，如中央室一般由血流丰富的组织、器官与血流组成，如心、肝、脾、肺、肾和血浆，药物在这些组织、器官心、肝、脾、肺、肾和血浆，药物在这些组织、器官和体液中的分布较快，能够迅速达到分布平衡；和体液中的分布较快，能够迅速达到分布平衡；n周边室一般由血流贫乏、不易进行物质交换的组织、周边室一般由血流贫乏、不易进行物质交换的组织、器官和体液等构成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，药器官和体液等构成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，药物在这些组织、器官和体液中的分布较慢，需要较长物在这些组织、器官和体液中的分布较慢，需要较长的时间才能达到分布平衡。的时间才能达到分布平衡。n一般假定消除发生在中央室。一般假定消除发生在中央室。1 双室模型与三室模型的概念双室模型与三室模型的概念n三室模型：三室模型：n由中央室与两个周边室组成。由中央室与两个周边室组成。n中央室一般为血流高灌注隔室，药物以很快的速度分中央室一般为血流高灌注隔室，药物以很快的速度分布到中央室；布到中央室；n以较慢的速度进入浅外室，浅外室为血流灌注较差的以较慢的速度进入浅外室，浅外室为血流灌注较差的组织或器官，又称组织隔室；组织或器官，又称组织隔室；n以更慢的速度进入深外室，深外室为血流灌注更差的以更慢的速度进入深外室，深外室为血流灌注更差的组织或器官，如骨髓、脂肪等，又称深部组织隔室。组织或器官，如骨髓、脂肪等，又称深部组织隔室。n药物消除一般也发生在中央室。药物消除一般也发生在中央室。单次给药单次给药多次给药多次给药静注静注静滴静滴血管外血管外静注静注静滴静滴血管外血管外单单室室模模型型血血药药法法尿尿药药法法双双室室模模型型血血药药法法尿尿药药法法单次给药单次给药多次给药多次给药静注静注静滴静滴血管外血管外静注静注静滴静滴血管外血管外单单室室模模型型血血药药法法尿尿药药法法双双室室模模型型血血药药法法尿尿药药法法单次给药单次给药多次给药多次给药静注静注静滴静滴血管外血管外静注静注静滴静滴血管外血管外单单室室模模型型血血药药法法尿尿药药法法双双室室模模型型血血药药法法尿尿药药法法5 隔室模型的判别隔室模型的判别n1.1.作图法作图法判断判断n2.2.用残差平方和（用残差平方和（SUMSUM）及加权残差平方和（）及加权残差平方和（R Re e）判断判断n3.3.用用拟合度拟合度r r2 2判断判断n4.AIC4.AIC法法n5.F5.F检验检验lgCtlgCtiviv、infinf停滴停滴 popo单室模型单室模型单室模型单室模型双室模型双室模型双室模型双室模型1.作图法作图法以以lgC对对t作图进行初步判断。作图进行初步判断。4 重重 复复 给给 药药n重复给药有两种情况重复给药有两种情况n 7 t7 t1/21/2 实质上是单次给药实质上是单次给药n 较小较小 药物在体内不断积累，经过一定药物在体内不断积累，经过一定时间达到稳态时间达到稳态n本章讨论的是在本章讨论的是在较小较小 且且 等剂量、等间隔等剂量、等间隔 的条件下多次给药的动力学的条件下多次给药的动力学本章内容本章内容n1 1 单室、静注、单室、静注、重复给药的动力学重复给药的动力学n2 2 单室静滴单室静滴n3 3 单室血管外单室血管外n4 4 双室模型双室模型1 1 单室、静注、单室、静注、重复给药的动力学重复给药的动力学n一、一、C-tC-t关系关系n二、多剂量函数二、多剂量函数n三、稳态三、稳态n稳态血药浓度、稳态最大血药浓度、稳态最小血稳态血药浓度、稳态最大血药浓度、稳态最小血药浓度、平均稳态血药浓度药浓度、平均稳态血药浓度n达坪分数、达坪时间达坪分数、达坪时间n坪幅、波动百分数、波动度、血浓变化率坪幅、波动百分数、波动度、血浓变化率n四、蓄积四、蓄积n蓄积因子、蓄积程度蓄积因子、蓄积程度C-t关系关系单次单次静脉注射给药静脉注射给药体内药量体内药量X Xn n与时间与时间t t的关系式的关系式 血药浓度血药浓度C Cn n与时间与时间t t的关系式的关系式第第n n次次静脉注射给药静脉注射给药体内药量体内药量X Xn n与时间与时间t(0t)t(0t)的关系式的关系式 血药浓度血药浓度C Cn n与时间与时间t(0t)t(0t)的关系式的关系式多剂量函数多剂量函数n稳态血药浓度稳态血药浓度n稳态最大血药浓度稳态最大血药浓度 n稳态最小血药浓度稳态最小血药浓度n平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度1、稳态、稳态浓度大小浓度大小2、达坪分数、达坪时间、达坪分数、达坪时间n（1 1）达坪分数）达坪分数n（2 2）达坪时间）达坪时间n达坪浓度某一分数所需时间也可用达坪浓度某一分数所需时间也可用t t1/21/2的个数来表示的个数来表示达坪浓度达坪浓度90%需要需要3.32个个t1/2达坪浓度达坪浓度99%需要需要6.64个个t1/23、稳态波动情况、稳态波动情况蓄积蓄积n蓄积因子蓄积因子R单次给药单次给药多次给药多次给药静注静注静滴静滴血管外血管外静注静注静滴静滴血管外血管外单单室室模模型型血血药药法法尿尿药药法法双双室室模模型型血血药药法法尿尿药药法法5 5 非线性药物动力学非线性药物动力学Nonlinear Pharmacokinetics主要内容主要内容n1 概述概述n一、药物体内过程的非线性现象一、药物体内过程的非线性现象n二、非线性现象的产生原因二、非线性现象的产生原因n三、非线性药物动力学的特点三、非线性药物动力学的特点n四、非线性药物动力学的识别四、非线性药物动力学的识别n2 M-M方程方程 n3 C与与t的关系及参数的估算的关系及参数的估算线性药物动力学线性药物动力学n基本假设基本假设n吸收为零级或一级速率过程吸收为零级或一级速率过程n分布消除分布消除n消除为消除为一级一级速率过程速率过程n基本特征基本特征n血药浓度血药浓度C、体内药量、尿药排泄量、体内药量、尿药排泄量、AUC与剂量成正比与剂量成正比nt1/2、k、CL与剂量无关与剂量无关AUCX0X0t1/2X0kCssX0非线性药物动力学的特点非线性药物动力学的特点n药物药物消除消除为为非一级非一级动力学，遵从米氏方程动力学，遵从米氏方程nAUC和和C与剂量不成正比与剂量不成正比nt1/2随剂量增大而延长随剂量增大而延长n动力学过程可能会受到合并用药的影响动力学过程可能会受到合并用药的影响n代谢物的组成比例受剂量的影响代谢物的组成比例受剂量的影响AUCX0X0t1/2X0kCssX02 M-M方程方程 nMichaelis-Menten方程方程2 M-M方程方程 nM-M方程的动力学特征方程的动力学特征 n当当C Km时，可简化为：时，可简化为：零级速率过程零级速率过程6 6 统计矩原理统计矩原理在药动学中的应用在药动学中的应用主要内容主要内容n1 1 基本概念基本概念n2 2 应用应用n（一）（一）估算药物动力学参数估算药物动力学参数n（二）研究体内过程（二）研究体内过程MRTMRT（Mean Residence TimeMean Residence Time，平，平均滞留时间）均滞留时间）n定义定义nMRTMRT的意义的意义n原形药物通过机体所需的平均时间原形药物通过机体所需的平均时间n静注后，静注后，C-tC-t曲线呈现单指数项方程特征，因曲线呈现单指数项方程特征，因此此MRTMRT表示消除给药剂量的表示消除给药剂量的63.2%63.2%所需耍的时间所需耍的时间7 7 药物动力学药物动力学在临床药学中的应用在临床药学中的应用制定给药方案的制定给药方案的目的目的n是使是使药物在靶部位达到最佳治疗浓度，产生最药物在靶部位达到最佳治疗浓度，产生最佳治疗作用和最小的副作用。佳治疗作用和最小的副作用。n基本要求：血浓维持在基本要求：血浓维持在MECMECMTCMTC之间之间(一一)根据根据t1/2制定给药方案制定给药方案n方案：方案：t1/2，则，则X0*X0。n特点：该方案特点：该方案简单且使用方便简单且使用方便n适用于：中速处置类药物适用于：中速处置类药物n不适用：于不适用：于t t1/21/2过短或过长的药物。过短或过长的药物。(二二)根据根据ss制定给药方案制定给药方案n公式：公式：单室、静注单室、静注 例例：某药某药V5L，k0.1h-1，F80%，该药临床最佳血，该药临床最佳血药浓度为药浓度为20ug/ml，今欲将该药每隔，今欲将该药每隔8h口服一次，长期服用，口服一次，长期服用，求每次服用多少？求每次服用多少？解解：长期服用后，其平均稳态血药浓度应等于最佳血药浓长期服用后，其平均稳态血药浓度应等于最佳血药浓度，即：度，即：所以有：所以有：答答：每隔每隔8小时服用小时服用100mg.0ssFXCKVt=(三三)根据根据(Css)max和和(Css)min制制定给药方案定给药方案n单室、静注、多次给药单室、静注、多次给药n确定给药间隔确定给药间隔 例：例：某抗生素的生物半衰期为某抗生素的生物半衰期为8h，临床要求其最高血药浓，临床要求其最高血药浓度不超过度不超过50ug/ml，最低稳态血药浓度在，最低稳态血药浓度在25ug/ml以上。现以上。现静脉注射，问其静脉注射的间隔时间为多少小时才能满足静脉注射，问其静脉注射的间隔时间为多少小时才能满足上述临床要求？给药量为多少？（已知上述临床要求？给药量为多少？（已知V30L）解：解：答案：答案：每隔每隔8小时静注小时静注750mg即可满足上述临床要求即可满足上述临床要求。（四）负荷剂量（四）负荷剂量(首剂量，首剂量，Loading Dose)n为尽快达到有效治疗的目的，多次给药时首次给予一为尽快达到有效治疗的目的，多次给药时首次给予一个较大的剂量，使血浓较快达到有效治疗浓度，之后个较大的剂量，使血浓较快达到有效治疗浓度，之后再按给药周期给予维持剂量再按给药周期给予维持剂量X X0 0，使血浓维持在有效治，使血浓维持在有效治疗浓度范围，这个给予的较大剂量，称为疗浓度范围，这个给予的较大剂量，称为负荷剂量负荷剂量或或冲击量冲击量，亦称，亦称首剂量首剂量，常用，常用X X0 0*表示。表示。n求算求算n单室、静注单室、静注当=t1/2时 单室、静注单室、静注首先确定首先确定(C(Cssss)maxmax和和(C(Cssss)minmin，(C(Cssss)minminMECMEC、(C(Cssss)maxmaxMTCMTC确定给药间隔确定给药间隔 确定给药剂量确定给药剂量X X0 0确定负荷剂量确定负荷剂量X X0 0*33、患者的给药方案调整、患者的给药方案调整n肾功能减退者的给药方案调整肾功能减退者的给药方案调整n根据患者的根据患者的 CL 和和 k 调整调整nWagner法法nGiusti-Hayton法法 n Ritschel一点法与重复一点法一点法与重复一点法n肝功能改变者的给药方案调整肝功能改变者的给药方案调整4、治疗药物监测、治疗药物监测nTherapeutic Drug Monitoring，TDMn定定义义：TDM是是以以药药动动学学和和药药效效学学基基础础理理论论为为指指导导，借借助助现现代代先先进进的的分分析析技技术术与与电电子子计计算算机机手手段段，通通过过测测定定患患者者的的血血液液或或其其它它体体液液中中的的药药物物浓浓度度，探探讨讨临临床用药过程中药物的床用药过程中药物的ADME过程。过程。n目目的的：提提高高药药物物疗疗效效、避避免免或或减减少少发发生生不不良良毒毒副副反反应应n核心：给药方案个体化核心：给药方案个体化4、治疗药物监测、治疗药物监测nTDMTDM的临床意义的临床意义n指导临床指导临床安全、有效、合理安全、有效、合理用药用药n确定确定合并用药合并用药的原则的原则n为药物为药物过量中毒过量中毒的诊断提供依据的诊断提供依据n为患者为患者用药依从性用药依从性的评价提供依据的评价提供依据n作为临床诊断的作为临床诊断的辅助辅助手段手段n为医疗差错或事故的为医疗差错或事故的鉴定鉴定提供依据提供依据8 新药的药物动力学研究新药的药物动力学研究本章内容本章内容n11新药药动学研究的概述新药药动学研究的概述n临床前临床前药动学研究药动学研究n临床临床 药动学研究药动学研究n2 2 生物利用度与生物等效性研究生物利用度与生物等效性研究n33缓释与控释制剂的设计与评价缓释与控释制剂的设计与评价1新药药动学研究新药药动学研究n一、一、临床前临床前药物动力学研究药物动力学研究n受试对象受试对象试验动物试验动物n动物药物动力学试验动物药物动力学试验n二、二、临床临床药物动力学研究药物动力学研究n受试对象受试对象人人n人体药物动力学试验人体药物动力学试验1.1.生物利用度生物利用度nBioavailability BABioavailability BAn是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。度和速度。n一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。n绝对生物利用度是以绝对生物利用度是以静脉制剂静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利（通常认为静脉制剂生物利用度为用度为100%100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；内循环的相对量；n相对生物利用度则是以其他相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂非静脉途径给药的制剂（如片（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。体循环的相对量。2.2.生物等效性生物等效性nBioequivalence BEBioequivalence BEn是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的吸收程度和速度的差异差异无统计学意义。无统计学意义。n评价方法评价方法药动学研究方法药动学研究方法、药效动力学研、药效动力学研究方法、临床比较试验方法、体外研究方法等。究方法、临床比较试验方法、体外研究方法等。五、生物利用度的五、生物利用度的实验设计实验设计n3 3参比制剂的选择参比制剂的选择 n绝对绝对生物利用度研究选用在我国已获得上市许可生物利用度研究选用在我国已获得上市许可的相同药物的相同药物静脉注射剂静脉注射剂作为参比制剂。作为参比制剂。n相对相对生物利用度研究时，选用在我国已获得上市生物利用度研究时，选用在我国已获得上市许可的许可的相同药物相同剂型的主导产品相同药物相同剂型的主导产品作为参比制作为参比制剂；若为完成特定研究目的，可选用相同药物的剂；若为完成特定研究目的，可选用相同药物的其它药剂学性质相近的上市剂型作为参比制剂，其它药剂学性质相近的上市剂型作为参比制剂，这类参比制剂亦应为上市主导产品。这类参比制剂亦应为上市主导产品。五、生物利用度的五、生物利用度的实验设计实验设计n5 5对受试对象的要求对受试对象的要求n尽量使个体间差异减到最小尽量使个体间差异减到最小n受试对象是受试对象是健康男性健康男性n年龄一般年龄一般18184040岁，同一批受试者年龄不宜相差岁，同一批受试者年龄不宜相差10 10 岁以上。岁以上。n体重一般不应低于体重一般不应低于50kg 50kg，体重指数，体重指数BMIBMI在在20202424范围内，同范围内，同一批受试者体重（一批受试者体重（kgkg）不宜悬殊过大。）不宜悬殊过大。n受试者应经过全面体检，身体健康受试者应经过全面体检，身体健康n试验前两周内未服用其它药物，且受试期间忌烟、酒试验前两周内未服用其它药物，且受试期间忌烟、酒n18-24 18-24 例例五、生物利用度的五、生物利用度的实验设计实验设计n6.6.试验设计试验设计n目的：目的：消除个体差异与试验周期对试验结果的影响。消除个体差异与试验周期对试验结果的影响。n方法：方法：随机交叉试验随机交叉试验n随机：受试者选取、分组的随机性随机：受试者选取、分组的随机性n交叉：自身对照交叉：自身对照一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况下一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况下采用采用两制剂双周期交叉试验设计两制剂双周期交叉试验设计受试者受试者 周周 期期分分 组组 1 2 1 2A A 受试制剂受试制剂 参比制剂参比制剂B B 参比制剂参比制剂 受试制剂受试制剂受试者受试者 周周 期期分分 组组 1 2 3 1 2 3A A 受试制剂受试制剂A A 受试制剂受试制剂B B 参比制剂参比制剂B B 受试制剂受试制剂B B 参比制剂参比制剂 受试制剂受试制剂A AC C 参比制剂参比制剂 受试制剂受试制剂A A 受试制剂受试制剂B BD D 受试制剂受试制剂A A 参比制剂参比制剂 受试制剂受试制剂B B E E 参比制剂参比制剂 受试制剂受试制剂B B 受试制剂受试制剂A AF F 受试制剂受试制剂B B 受试制剂受试制剂A A 参比制剂参比制剂试验包括试验包括3 3个制剂（受试制剂个制剂（受试制剂2 2个和参比制剂个和参比制剂1 1个）时个）时宜采用宜采用3 3制剂制剂3 3周期二重周期二重3333拉丁方交叉试验设计拉丁方交叉试验设计五、生物利用度的五、生物利用度的实验设计实验设计n7.7.洗净期洗净期n试验中设置洗净期是为了避免前一次所用药物对试验中设置洗净期是为了避免前一次所用药物对后一次试验产生影响。后一次试验产生影响。n洗净期由受试药物洗净期由受试药物t t1/21/2 而定。洗净期一般而定。洗净期一般不小于不小于7 7个个 t t1/21/2，洗净期通常为洗净期通常为1 1周或周或2 2周，半衰期长的药周，半衰期长的药物需要更长的洗净期。物需要更长的洗净期。五、生物利用度的五、生物利用度的实验设计实验设计n8.8.给药剂量与方法给药剂量与方法n剂量剂量n一般应与临床单次用药剂量一致一般应与临床单次用药剂量一致n受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量n方法方法n一般情况下仅进行一般情况下仅进行单剂量单剂量给药研究即可给药研究即可n某些情况下可能需要考虑进行某些情况下可能需要考虑进行多次给药多次给药研究，如：研究，如：（1 1）受试药单次服用后原形药或活性代谢物浓度很低，）受试药单次服用后原形药或活性代谢物浓度很低，难以用相应分析方法精密测定血药浓度时；（难以用相应分析方法精密测定血药浓度时；（2 2）受试）受试药的生物利用度有较大个体差异；（药的生物利用度有较大个体差异；（3 3）药物吸收程度）药物吸收程度相差不大，但吸收速度有较大差异；相差不大，但吸收速度有较大差异；（4 4）缓控释制剂）缓控释制剂。五、生物利用度的五、生物利用度的实验设计实验设计n9.9.采样点的确定采样点的确定n使浓度使浓度时间曲线能全面反应药物在体内处置的全过程。时间曲线能全面反应药物在体内处置的全过程。n服药前应先取空白血样服药前应先取空白血样n吸收相部分取吸收相部分取2-3 2-3 个点，尽量避免第一个点即为个点，尽量避免第一个点即为C Cmaxmax，n峰浓度附近至少需要峰浓度附近至少需要3 3 个点，个点，n消除相取消除相取3-63-6个点。个点。n采样持续到受试药原形或其活性代谢物采样持续到受试药原形或其活性代谢物3 35 5个半衰期时，个半衰期时，或至血药浓度为或至血药浓度为C Cmaxmax 的的1/101/101/201/20，AUCAUC0-t0-t/AUC/AUC0-0-通常应通常应当大于当大于80%80%。n应用尿药法时，要求收集受试药原形或其代谢物应用尿药法时，要求收集受试药原形或其代谢物7 7倍倍t t1/21/2后后的全部尿样。的全部尿样。七、生物等效性的七、生物等效性的判断标准判断标准n供供试试制制剂剂AUCAUC的的9090可可信信限限落落在在参参比比制制剂剂0.80.81.251.25范范围内，围内，n供供试试制制剂剂C Cmaxmax的的9090可可信信限限落落在在参参比比制制剂剂0.70.71.431.43范范围内，围内，nT Tmaxmax经非参数法检验经非参数法检验无差异无差异，n可以认定供试制剂与参比制剂生物等效。可以认定供试制剂与参比制剂生物等效。生物等效性评价的三个重要指标生物等效性评价的三个重要指标血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线下下面面积积AUCAUC与与药药物物吸吸收收总总量成正比量成正比,代表药物吸收的程度。代表药物吸收的程度。达峰时达峰时t tmaxmax表示吸收的速度。表示吸收的速度。峰峰浓浓度度C Cmaxmax是是与与治治疗疗效效果果及及毒毒性性水水平平有有关关参参数数,也与药物吸收数量有关。也与药物吸收数量有关。缓、控释制剂的缓、控释制剂的BA、BEn缓（控）释制剂因为采用了新技术改变了其体内释放缓（控）释制剂因为采用了新技术改变了其体内释放吸收过程，因此必须进行生物利用度比较研究以证实吸收过程，因此必须进行生物利用度比较研究以证实其缓（控）释特征，但在实验设计和评价时与普通制其缓（控）释特征，但在实验设计和评价时与普通制剂都有不同。剂都有不同。n一般要求应在一般要求应在单次给药单次给药和和多次给药多次给药达稳态两种条件下达稳态两种条件下进行。进行。n由于缓（控）释制剂释放时间长，可能受食物影响大，由于缓（控）释制剂释放时间长，可能受食物影响大，因此必要时还应考虑食物对吸收的影响。因此必要时还应考虑食物对吸收的影响。