CYPC对波利维临床用药的影响.pptx

目录目录基因多态性与个体化用药基因多态性与个体化用药1CYP2C19与心内科临床用药与心内科临床用药2第1页/共23页决定药物反应的因素决定药物反应的因素第2页/共23页物竞天择物竞天择物竞天择物竞天择达尔文的进化论：变异是不定向的，而选择是定向的。SNP(single nucleotide polymophism)，即单核苷酸多态 是决定个体差异的最主要的遗传基础。第3页/共23页SNP特点生物进化中每100万年会有1%的SNP产生。人类进化到现在大概为300万 （or700万）年。人类基因组为 30亿bp，存在几百万的SNP。按照统计学计算，人类基因组 上每隔1000bp左右就会存在一 个 SNP位点。SNP的存在导致生物个体之间大量功能蛋白是不同的，这就导致了对药物反应的千差万别。第4页/共23页药物代谢的速率与效应在人群中药物代谢的速率与效应在人群中千差万别千差万别药物代谢酶的药物代谢酶的基因多态性！基因多态性！Metabolism个体化用药个体化用药个体化用药个体化用药第5页/共23页药品说明书药品说明书FDA确认的与基因确认的与基因多态性多态性基因基因药物（具有相似剂量调整的药物）药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19氯吡格雷、伏立康唑、奥美拉唑、泮托拉唑、艾美氯吡格雷、伏立康唑、奥美拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑、拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦雷贝拉唑、地西泮、那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、曲马多、氯氮平、阿立哌唑、托特罗定、特比萘芬、曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因因DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤巯基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康依立替康(Irinotecan)VKORC1华法林华法林第6页/共23页目录目录基因多态性与个体化用药基因多态性与个体化用药1CYP2C19与心内科临床用药与心内科临床用药2第7页/共23页细胞色素P450酶系在众多药物代谢酶中，CYP450酶起着非常重要的作用，它可代谢降解大约 40%50%的药物；已确定357个CYP450基因，可分为18个家族和42个亚家族，共调控 180 多种人类CYP450 亚型蛋白质；参与药物代谢的酶类约30多种，主要包括 CYP2D6、CYP3A4、CYP2C19 和 CYP2C9；第8页/共23页CYP2C19基因多态性基因多态性药物代谢酶P450家族中的一员；存在于肝脏微粒体内，许多内源性底物、环境污染物以及临床上的治疗药物都由其催化代谢；CYP2C19 基因多态性是导致CYP2C19药酶活性个体差异，进而引起个体间和种族间对同一药物表现出不同代谢能力的原因之一。第9页/共23页CYP2C19等位基因分布频率等位基因分布频率第10页/共23页药物代谢酶基因型和效应药物代谢酶基因型和效应第11页/共23页药物应用实例药物应用实例氯吡格雷氯吡格雷 作为一种新型的血小板聚集抑制剂，广泛应用于心血管疾作为一种新型的血小板聚集抑制剂，广泛应用于心血管疾病的防治，以其卓越的安全性和有效性很快风靡全球，但是近期病的防治，以其卓越的安全性和有效性很快风靡全球，但是近期研究发现研究发现 好药也有它的烦恼！好药也有它的烦恼！【药物名称药物名称】氯吡格雷【商品名商品名】波立维第12页/共23页 氯吡格雷是一种前体药物，只有通过机体的代谢才会产生抗凝氯吡格雷是一种前体药物，只有通过机体的代谢才会产生抗凝血的生物活性，在被肝酶血的生物活性，在被肝酶CYP2C19CYP2C19代谢转化代谢转化为其活性形式之前，为其活性形式之前，该药品不具有抗血小板凝集的作用该药品不具有抗血小板凝集的作用 ！CYP2C19第13页/共23页美国美国FDA建议患者服用波立维前建议患者服用波立维前需检测需检测CYP2C19基因型基因型 “氯吡格雷在慢代谢型患者体内不能产生有效的抗血小板作用，从而使这类患者无法从该药中获益”华人慢代谢型占华人慢代谢型占14%14%第14页/共23页美国美国FDAFDA警告氯吡格雷与奥美拉唑的相互作用警告氯吡格雷与奥美拉唑的相互作用奥美拉唑可抑制药物代谢酶CYP2C19，该酶能将氯吡格雷转换成活性代谢产物。在氯吡格雷和奥美拉唑联合用药组的患者中，氯吡格雷对血小板的效应降低多达47%。第15页/共23页不同CYP2C19基因型对氯吡格雷代谢参数的影响第16页/共23页CYP2C19CYP2C19基因型对氯吡格雷在治疗基因型对氯吡格雷在治疗中的影响中的影响CYP2C19基因型的基因型的影响影响证据证据心血管病预后在1477例接受氯吡格雷治疗的急性冠状动脉综合症患者中，发现携带CYP2C19*2等位基因的患者发生支架血栓的风险增加，其发生率是不携带者的3倍。接受氯吡格雷治疗的急性心肌梗死患者中，CYP2C19功能缺失性等位基因携带者比非携带者的后续心血管事件发生率更高，这种效应在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者中尤为显著。在1535例住院期间接受了PCI治疗的患者中，携带两个CYP2C19功能缺失性等位基因的患者，其心血管事件发生率是非携带者的3.58倍。PCI术后的患者在第一次口服600 mg 负荷量氯吡格雷后发现CYP2C19*2携带者比非携带者有明显高的残余血小板聚集（OR=4.66，95%CI：2.58.7，P0.001）。第17页/共23页CYP2C19CYP2C19基因型对氯吡格雷在治疗中的影响基因型对氯吡格雷在治疗中的影响CYP2C19基基因型的影响因型的影响证据证据氯吡格雷激活携带有缺陷性CYP2C19等位基因（CYP2C19*2）的群体比普通CYP2C19携带者表现出较低的氯吡格雷反应，缺陷性CYP2C19基因型与氯吡格雷反应的差异性有关。缺陷性CYP2C19等位基因携带者与非携带者相比，其氯吡格雷活性代谢产物血浆浓度降低32.4%（P 0.001）。CYP2C19的基因型是氯吡格雷激活和抗血小板效果的决定因素，且氯吡格雷活性代谢物的AUC和Cmax与血小板反应指数（PRI）和IPA密切相关。氯吡格雷反应减弱主要与氯吡格雷激活减弱有关，而与血小板表面的P2Y12受体的弱敏感无关。在应用阿司匹林治疗的冠心病患者中CYP2C19缺陷性等位基因变异亦影响着氯吡格雷活性代谢产物的形成，并减弱氯吡格雷的抗血小板效果。第18页/共23页CYP2C19CYP2C19基因型对氯吡格雷在治疗中的影响基因型对氯吡格雷在治疗中的影响CYP2C19基基因型的影响因型的影响证据证据氯吡格雷药效学功能缺陷性CYP2C19基因变异与较低的氯吡格雷活性代谢产物、最大血浆药物浓度、较低的IPA相关。在日本的实际临床中CYP2C19的基因多态性影响着氯吡格雷的抗血小板效果，缺陷性等位基因携带者较非携带者有较低的IPA值。对18名健康中国男性的研究表明CYP2C19*2和CYP2C19*3基因多态性降低了氯吡格雷的IPA值，且降低的程度取决于基因型。对于携带功能缺陷性CYP2C19变异基因的患者来说，增加氯吡格雷剂量可提高其抗血小板效果。第19页/共23页FDA黑格警示2010.3第20页/共23页给药方案给药方案FDA建议医生在给患者使用氯吡格雷前进行CYP2C19基因型检测，从而确定患者是否为慢代谢型。对于氯吡格雷慢代谢型患者采用其他抗血小板药物或增加用药剂量。但FDA同时也指出虽然增加用药剂量确能改善慢代谢型患者的抗血小板效果，但合适的剂量范围尚在临床试验阶段。第21页/共23页治疗方式的转移过去疾病治疗过去疾病治疗现在疾病治疗现在疾病治疗第22页/共23页感谢您的观看！第23页/共23页