子宫内膜癌内分泌治疗.ppt

子宫内膜癌的内分泌治疗子宫内膜癌的内分泌治疗北京大学人民医院北京大学人民医院魏丽惠魏丽惠2 发生率发生率 死亡率死亡率 2002 2008 2002 2008 乳乳 癌癌 1 115.1 1 138.3 41.1 1 458.4 子宫颈癌子宫颈癌 49.3 3 52.9 27.3 4 27.5子宫体癌子宫体癌 19.8 6 28.7 5.0 -卵巢癌卵巢癌 20.4 8 22.5 12.4 7 14.0 全球女性恶性肿瘤发病率和死亡率全球女性恶性肿瘤发病率和死亡率（20022002年年/2008/2008年）年）Parkin DM,Bray F,J.Ferlay and Pisani P.Global Cancer Statistics,2002.CA Cancer J Clin 2005;55;74-108Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Ca Cancer J Clin.2011-61:69-90 Endometral Ca3子宫内膜癌分型子宫内膜癌分型 I I 型：雌激素依赖型型：雌激素依赖型:绝经前绝经前/围绝经期妇女围绝经期妇女合并肥胖、高血糖、高脂合并肥胖、高血糖、高脂血症等代谢疾病血症等代谢疾病多伴有内膜不典型增生、多伴有内膜不典型增生、G1/G2G1/G2、分期早、进展慢。、分期早、进展慢。子宫内膜腺癌；子宫内膜腺癌；对孕激素治疗有反应。对孕激素治疗有反应。型：非激素依赖型：型：非激素依赖型：发生在绝经后妇女，发生在绝经后妇女，与高雌激素无关，与高雌激素无关，无内分泌代谢紊乱，无内分泌代谢紊乱，伴有萎缩性内膜，伴有萎缩性内膜，G3G3、侵袭性强。、侵袭性强。浆乳癌（浆乳癌（UPSCUPSC）、）、透明细胞癌；透明细胞癌；对孕激素治疗无反应对孕激素治疗无反应子宫内膜癌是激素依赖性肿瘤子宫内膜癌是激素依赖性肿瘤 PR（+）在子在子宫内膜癌中站内膜癌中站90%，在在浆乳癌中占乳癌中占31%，在透明在透明细胞癌中无激素受体的表达。胞癌中无激素受体的表达。在高在高级别肿瘤中瘤中多多 ER（+）/PR（+）,ER、特特别是是PR不不仅反反应低低级别病病变，在初始在初始诊治后至治后至肿瘤复瘤复发间期期可可预示其示其预后。后。子宫内膜癌与子宫内膜癌与PCOSPCOSPCOSPCOS是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病之一。是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病之一。PCOSPCOS是一组多样、多系统的慢性内分泌紊乱疾病。是一组多样、多系统的慢性内分泌紊乱疾病。PCOSPCOS与糖尿病、高血压、心血管疾病、子宫内膜癌与糖尿病、高血压、心血管疾病、子宫内膜癌等密切相关。等密切相关。无排卵的无排卵的PCOSPCOS患者多伴有高患者多伴有高INSINS血症及血症及INSINS抵抗，而抵抗，而PCOSPCOS伴高伴高INSINS血症患者几乎都有高雄激素血症。血症患者几乎都有高雄激素血症。外周组织对外周组织对INSINS的糖代谢作用不敏感，而卵巢对的糖代谢作用不敏感，而卵巢对INSINS刺激作用仍敏感。刺激作用仍敏感。（乔杰，（乔杰，20072007）5子宫内膜癌与子宫内膜癌与PCOSPCOSPCOSPCOS患者子宫内膜增殖期患者子宫内膜增殖期ERER、PRPR较正常妇女增多；较正常妇女增多；PCOSPCOS患者子宫内膜细胞芳香化酶的异常升高患者子宫内膜细胞芳香化酶的异常升高促进雄激素在子宫内膜局部转化为雌激素；促进雄激素在子宫内膜局部转化为雌激素；肥胖组瘦素值明显高于非肥胖组，空腹肥胖组瘦素值明显高于非肥胖组，空腹INSINS值与瘦值与瘦素呈显著正相关，比素呈显著正相关，比BMIBMI对瘦素影响更明显，对瘦素影响更明显，提示瘦素与提示瘦素与PCOSPCOS胰岛素抵抗、高胰岛素血症关系密胰岛素抵抗、高胰岛素血症关系密切切 。INSINS对对PCOSPCOS患者的卵泡内膜细胞存在的雄激素的合患者的卵泡内膜细胞存在的雄激素的合成异常起关键作用。成异常起关键作用。（乔杰，杰，2002）6子宫内膜癌的治疗子宫内膜癌的治疗手术是子宫内膜癌主要的治疗方法：手术是子宫内膜癌主要的治疗方法：传统的开腹手术传统的开腹手术 经阴道手术经阴道手术 腹腔镜下手术腹腔镜下手术 腹腔镜联合阴道手术腹腔镜联合阴道手术 机器人手术机器人手术子宫内膜癌的规范手术子宫内膜癌的规范手术-期期分期手术：分期手术：腹腔冲洗液细胞学检查腹腔冲洗液细胞学检查 TH+BSO+TH+BSO+盆腔淋巴结切除（盆腔淋巴结切除（1515个）个）oror 腹主动脉旁淋巴切除腹主动脉旁淋巴切除(10(10个，达肾动脉水平个，达肾动脉水平)IA G1/G2 IA G1/G2、IB G1/IB G1/G2 G2 选择性淋巴切除；选择性淋巴切除；在有合并症的患者也可以不行淋巴切除。在有合并症的患者也可以不行淋巴切除。术后明确分期再选择恰当的辅助治疗。术后明确分期再选择恰当的辅助治疗。根治性子宫手术并未改善生存，主张单纯子宫切除根治性子宫手术并未改善生存，主张单纯子宫切除浆乳癌浆乳癌/透明细胞癌：透明细胞癌：盆腔多点活检、大网膜切除盆腔多点活检、大网膜切除由于组织学分级、侵肌、淋巴有无转移等，由于组织学分级、侵肌、淋巴有无转移等，依靠术中肉眼检查仅达依靠术中肉眼检查仅达15%15%，冰冻仅达，冰冻仅达25%25%，对术者在术中决定采取何种手术范围是一对术者在术中决定采取何种手术范围是一个挑战个挑战保留生育功能的治疗保留生育功能的治疗5%5%子宫内膜癌患者子宫内膜癌患者4040岁，部分年轻患者有生育要求。岁，部分年轻患者有生育要求。在在IA G1IA G1可要求保留子宫者，可要求保留子宫者，但可发现但可发现10%-45%10%-45%患者伴有卵巢肿物患者伴有卵巢肿物 尽管尽管MRIMRI为阴性，和诊刮为阴性，和诊刮20%20%为高级别，为高级别，仍可发现仍可发现10%10%有侵肌，有侵肌，MRI MRI 在诊断侵肌的准确性可达在诊断侵肌的准确性可达 70%70%PET-CT PET-CT 在盆腔淋巴结有无转移的敏感度尽为在盆腔淋巴结有无转移的敏感度尽为67%67%子宫内膜癌卵巢子宫内膜癌卵巢保留问题保留问题%原则上均应切除双侧卵巢。原则上均应切除双侧卵巢。*多为激素依赖型疾病；多为激素依赖型疾病；*12%12%出现卵巢转移出现卵巢转移。&保留卵巢指征：保留卵巢指征：年轻年轻4040岁岁 aa期期G1G1 腹腔细胞学阴性腹腔细胞学阴性 术前术中未发现可疑腹膜后淋巴结术前术中未发现可疑腹膜后淋巴结 雌孕激素受体均阳性雌孕激素受体均阳性 患者迫切要求患者迫切要求 有较好的随访条件。有较好的随访条件。Endometral Ca12子宫内膜癌年轻患者保留子宫子宫内膜癌年轻患者保留子宫-适应症适应症迫切要求生育迫切要求生育;局灶癌变者局灶癌变者;低危型：低危型：IaG1IaG1、肿瘤面积不大，无侵肌、无淋巴、肿瘤面积不大，无侵肌、无淋巴转移者转移者;有密切随访条件有密切随访条件;给予大剂量孕激素治疗给予大剂量孕激素治疗;完成生育后应行手术治疗完成生育后应行手术治疗.1213子宫内膜癌年轻患者保留子宫子宫内膜癌年轻患者保留子宫-治疗方法治疗方法大剂量孕激素治疗（大剂量孕激素治疗（MPA250-500mgQD X 3 MMPA250-500mgQD X 3 M）每月观察子宫内膜：每月观察子宫内膜：彩超（注意面积、侵肌、血流阻力）彩超（注意面积、侵肌、血流阻力）/MRI /MRI 在治疗在治疗3 3个月时应用宫腔镜评估内膜变化。个月时应用宫腔镜评估内膜变化。如病理证实内膜逆转，应尽早给与促排卵药物，如病理证实内膜逆转，应尽早给与促排卵药物，并在患者完成生育功能后进行子宫切除。并在患者完成生育功能后进行子宫切除。如果病情有逆转如果病情有逆转 ,可治疗可治疗 6-126-12个月个月 ,停药后继续停药后继续监测监测 ;如果病变进展或持续存在如果病变进展或持续存在 ,则应考虑手术治疗。则应考虑手术治疗。14子宫内膜癌子宫内膜癌AA期患者单独应用宫腔镜切除局部病期患者单独应用宫腔镜切除局部病灶或宫腔镜切除局部病灶联合应用大剂量孕激素灶或宫腔镜切除局部病灶联合应用大剂量孕激素治疗后成功生育。治疗后成功生育。报道治疗报道治疗6 6例例AA期的子宫内膜癌年轻患者期的子宫内膜癌年轻患者，行宫行宫腔镜下病灶切除和甲地孕酮腔镜下病灶切除和甲地孕酮160mg160mg口服治疗后口服治疗后，4 4例例（66%66%）治疗后生育。治疗后生育。MazzonMazzon（20102010年，年，Fertil SterilFertil Steril）年轻子宫内膜癌患者保留生育功能年轻子宫内膜癌患者保留生育功能对子宫内膜癌对子宫内膜癌 IaG3IaG3 应用辅助综合治疗应用辅助综合治疗116116名患者，平均年龄名患者，平均年龄6868岁，岁，Ia 26Ia 26例（例（15%15%）；）；IB 96IB 96例例 (54%)(54%)；IC 54IC 54例例 (31%)(31%)；6161例（例（35%35%）有淋巴血管侵（）有淋巴血管侵（(LVSI)(LVSI)），），手术后随访或给予盆腔外或腔内后装放疗，手术后随访或给予盆腔外或腔内后装放疗，随访随访5858月月 2020例（例（11%11%）平均）平均22.522.5月复发，月复发，90%90%为为IB/ICIB/IC，80%80%发生在盆腔外，发生在盆腔外，75%75%复发后平均复发后平均8 8月死亡月死亡 复发者其最显著特征是均有复发者其最显著特征是均有LVSLLVSL。结论：结论：IB/IC G3IB/IC G3是盆腔外复发的高危因素，是盆腔外复发的高危因素，对对 IaG3 IaG3 应在术后应用辅助综合治疗。应在术后应用辅助综合治疗。Rasool N,etRasool N,et al.Gynecol Oncol.2010;116(1):10-4.al.Gynecol Oncol.2010;116(1):10-4.Endometral Ca16子宫内膜癌年轻患者子宫内膜癌年轻患者保留生育功能保留生育功能问题问题目前主张对于迫切要求生育、早期、分化好的年轻目前主张对于迫切要求生育、早期、分化好的年轻子宫内膜癌患者可考虑先给予大剂量孕激素治疗子宫内膜癌患者可考虑先给予大剂量孕激素治疗 ,3 3个月行宫腔镜或诊刮个月行宫腔镜或诊刮 1 1次次 ,了解病情的变化。了解病情的变化。如果病情有逆转如果病情有逆转 ,可治疗可治疗 6-126-12个月个月 ,停药后继续停药后继续监测监测 ;如果病变进展或持续存在如果病变进展或持续存在 ,则应考虑行全子宫切除则应考虑行全子宫切除术。术。16Endometral Ca17子宫内膜癌年轻患者保留子宫子宫内膜癌年轻患者保留子宫-治疗方法治疗方法大剂量孕激素治疗（大剂量孕激素治疗（MPA250-500mgQD X 3 MMPA250-500mgQD X 3 M）每月观察子宫内膜：每月观察子宫内膜：彩超（注意面积、侵肌、血流阻力）彩超（注意面积、侵肌、血流阻力）/MRI /MRI 在治疗在治疗3 3个月时应用宫腔镜评估内膜变化。个月时应用宫腔镜评估内膜变化。如病理证实内膜逆转，应尽早给与促排卵药物，如病理证实内膜逆转，应尽早给与促排卵药物，并在患者完成生育功能后进行子宫切除。并在患者完成生育功能后进行子宫切除。如果病情有逆转如果病情有逆转 ,可治疗可治疗 6-126-12个月个月 ,停药后继续停药后继续监测监测 ;如果病变进展或持续存在如果病变进展或持续存在 ,则应考虑手术治疗。则应考虑手术治疗。17Endometral Ca183535例例21432143岁（中位年龄岁（中位年龄3939岁）岁）I I期子宫内膜腺癌患者期子宫内膜腺癌患者予以大剂量孕激素保守治疗，予以大剂量孕激素保守治疗，刮宫病理学证实刮宫病理学证实:完全缓解完全缓解(CR)22(CR)22例（例（62.962.9），），9 9例（例（40.940.9）复发）复发(2-12M)(2-12M)部分缓解部分缓解1 1例（例（2.92.9），），持续性的疾病持续性的疾病1212例（例（34.334.3）。）。10/1210/12例（例（83.383.3）妊娠，）妊娠，8/108/10成功分娩。成功分娩。（Hahn Hahn，20092009）子宫内膜癌保留生育功能治疗子宫内膜癌保留生育功能治疗18Endometral Ca19子宫内膜癌子宫内膜癌AA期患者单独应用宫腔镜切除局部病期患者单独应用宫腔镜切除局部病灶或宫腔镜切除局部病灶联合应用大剂量孕激素灶或宫腔镜切除局部病灶联合应用大剂量孕激素治疗后成功生育。治疗后成功生育。报道治疗报道治疗6 6例例AA期的子宫内膜癌年轻患者期的子宫内膜癌年轻患者，行宫行宫腔镜下病灶切除和甲地孕酮腔镜下病灶切除和甲地孕酮160mg160mg口服治疗后口服治疗后，4 4例例（66%66%）治疗后生育。治疗后生育。MazzonMazzon（20102010年，年，Fertil SterilFertil Steril）年轻子宫内膜癌患者保留生育功能年轻子宫内膜癌患者保留生育功能19Endometral Ca20由于保留生育功能应用孕激素治疗是有风险的，由于保留生育功能应用孕激素治疗是有风险的，应严格选择患者，于治疗前后仔细评估应严格选择患者，于治疗前后仔细评估注意征得患者及家属的理解，注意征得患者及家属的理解，有条件者最好治疗前行宫腔镜检查，确定病灶的有条件者最好治疗前行宫腔镜检查，确定病灶的范围，并经影像学检查除外淋巴转移。范围，并经影像学检查除外淋巴转移。年轻患者保留生育功能子宫年轻患者保留生育功能子宫20在子在子宫内膜癌内膜癌 的保守治的保守治疗中，需要中，需要妇产科科多多亚学科的密切合作学科的密切合作肿瘤医瘤医师、生殖医、生殖医师、产科医科医师密切合作。密切合作。肿瘤医瘤医师关注防治关注防治肿瘤复瘤复发，生殖医生殖医师指指导患者完成妊娠，患者完成妊娠，产科医科医师检测孕期至分娩的全孕期至分娩的全过程。程。Endometral Ca22子宫内膜癌内分泌治疗的常用方案子宫内膜癌内分泌治疗的常用方案 单独应用大剂量孕激素：单独应用大剂量孕激素：MPA 200MPA 200500mg/500mg/日口服、日口服、醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮160160320mg/320mg/日口服；日口服；*大剂量孕激素并不提高生存。大剂量孕激素并不提高生存。*一般认为应用时间不应少于一般认为应用时间不应少于1 12 2年年三苯氧胺（三苯氧胺（20mg20mg，bidbid）单独或联合孕激素应用，）单独或联合孕激素应用，提高对子宫内膜癌的疗效。提高对子宫内膜癌的疗效。应用应用 GnRH-aGnRH-aEndometral Ca23内分泌治疗内分泌治疗 应用孕激素与用孕激素与 PR 结合拮抗雌激素效合拮抗雌激素效应。孕激素孕激素对 ER 产生降生降调节作用，作用，增加增加PR-A、B mRNA 在子在子宫内膜内膜间质细胞中水平，胞中水平，提高提高17-羟甾脱甾脱氢酶和芳香硫基和芳香硫基转移移酶活性，活性，通通过受体水平以及受体水平以及细胞内胞内酶系系统等拮抗雌激素，等拮抗雌激素，孕激素通孕激素通过对性激素性激素结合蛋白及生合蛋白及生长因子等因子等产生影响，生影响，影响癌影响癌细胞代胞代谢。孕激素可降低子孕激素可降低子宫内膜癌的内膜癌的细胞增生，促胞增生，促进其分化。其分化。Endometral Ca24三苯氧胺在子宫内膜癌治疗中的应用三苯氧胺在子宫内膜癌治疗中的应用三苯氧胺是三苯氧胺是选择性激素受体性激素受体调节剂（SERMsSERMs），），TAMTAM与与E E2 2 竞争争ER ER 占据受体面占据受体面积，抗雌激素。，抗雌激素。TAM TAM 与与 ER ER 结合使合使 ER ER 丧失功能。失功能。Cardone，1996TAM TAM 使使 PR PR 水平升高，水平升高，应用孕激素致用孕激素致 PR PR 减少减少时，三苯氧胺，三苯氧胺 +孕激素，孕激素，逆逆转受体减少，增加孕激素作用。受体减少，增加孕激素作用。美国美国GOGGOG的研究：的研究：三苯氧胺三苯氧胺+孕激素孕激素对子子宫内膜癌有效，内膜癌有效，单用用TAMTAM有效率低，不推荐使用。有效率低，不推荐使用。治疗后随访治疗后随访每每3-63-6月一次，两年后每月一次，两年后每6-126-12月一次；月一次；细胞学检测每细胞学检测每6 6月一次，两年后每年一次；月一次，两年后每年一次；要让患者了解复发的临床征象；要让患者了解复发的临床征象；CA125CA125化疗加放疗；化疗加放疗；胸片每年一次，必要时胸片每年一次，必要时CT/MRICT/MRI有家族肿瘤史者作基因检测有家族肿瘤史者作基因检测.子宫内膜癌的复发率：早期子宫内膜癌的复发率：早期10%晚期：晚期：50%对高危患者需要分期手术后辅助化疗对高危患者需要分期手术后辅助化疗保留生育功能者特别需要加强随访。保留生育功能者特别需要加强随访。