多基因病课件.ppt

第五章 多基因病MULTIFACTORIAL INHERITANCE引引 言言Galtonregression to mediocrity Mendelians and the Galtonians R.A.Fisher 微效基因微效基因(minor gene)有些遗传性状或遗传病的遗传基础不是一对基因，有些遗传性状或遗传病的遗传基础不是一对基因，而是受若干对基因控制，每对基因彼此之间没有显而是受若干对基因控制，每对基因彼此之间没有显性与隐性的区分，而是共显性。这些基因对该性状性与隐性的区分，而是共显性。这些基因对该性状形成的作用是微小的，称为微效基因。形成的作用是微小的，称为微效基因。加性效应加性效应(additive effect)若干对基因的作用积累起来，可以形成一个明若干对基因的作用积累起来，可以形成一个明显的表型效应，称为加性效应。显的表型效应，称为加性效应。v质量性状质量性状(qualitative trait)120cm 145cm 165cm120cm 145cm 165cm AA Aa aaAA Aa aaADAD不完全显性不完全显性不完全显性不完全显性第一节 多基因遗传的特点v数量性状数量性状(quantitative trait)多多基基因因的的性性状状或或疾疾病病其其变变异异在在群群体体中中的的分分布布是是连连续续的的，某某一一性状的不同变异个体之间只有量的差异，而无质的不同。性状的不同变异个体之间只有量的差异，而无质的不同。2020151515156 66 61 11 1高高高高矮矮矮矮P P AABBCCAABBCC AABBCC AABBCCF F1 1 AAAAB BBBC CCCTotal Total 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 1 6 15 20 15 6 1 1 6 15 20 15 6 1F F F F2 2 2 2 ABCABCAABCBCAABBC CABABCCABABC CAABCBCAAB BCCABCABCABCABCAABCBCAABBC CABABCCABABC CAABCBCAAB BCCABCABCAABBCCAABBCCAAAABBCCBBCCAABAABBBCCCCAABBCAABBCCCAAAAB BBBCCCCAABAABBBC CCCAAAABBCBBCCCAAAAB BBBC CCCAAAABBCCBBCCAAAABBCCBBCCAAAAB BBBCCCCAAAABBCBBCCCAAAAB BBBCCCCAAAAB BBBC CCCAAAABBCBBCCCAAAAB BBBC CCCAABAABBBCCCCAAAAB BBBCCCCAAAABBBBCCCCAABAABBBC CCCAAABBABBCCCCAAAABBBBC CCCAAAAB BBBC CCCAAABBABBC CCCAAAAB BBBCCCCAAAABBCBBCCCAABAABBBC CCCAABBAABBCCCCAAAAB BBBC CCCAABAABBCCBCCAAAABBBBCCCCAAAAB BBCCBCCAAAAB BBBCCCCAAAAB BBBCCCCAAABBABBCCCCAAAAB BBBC CCCAABBAABBCCCCAAABBABBC CCCAAAAB BBBC CCCAABBAABBC CCCAABAABBBC CCCAAAAB BBBC CCCAAAABBBBC CCCAABAABBCCBCCAAABBABBC CCCAAAABBCCBBCCAAAAB BBCCBCCAAABBCCABBCCAAAABBCBBCCCAAAABBCBBCCCAAAAB BBBC CCCAAAABBBBCCCCAAAAB BBBC CCCAAAAB BBCCBCCAAAABBBBCCCCAAAAB BBCCBCCAAAAB BBBC CCCAAAAB BBBC CCCAAABBABBC CCCAAAAB BBCCBCCAABBAABBC CCCAAABBCCABBCCAAAAB BBCCBCC AABBCCAABBCCvv两个极端变异两个极端变异(纯种纯种)的个体杂交的个体杂交 子子子子1 1代代代代都都都都是是是是中中中中间间间间类类类类型型型型，但但但但也也也也有有有有一一一一定定定定范范范范围围围围的的的的变变变变异异异异，这这这这是是是是环环环环境因素影响的结果境因素影响的结果境因素影响的结果境因素影响的结果vv两个中间类型的子两个中间类型的子1代个体之间杂交代个体之间杂交 子子子子2 2代代代代大大大大部部部部分分分分是是是是中中中中间间间间型型型型，但但但但变变变变异异异异的的的的范范范范围围围围比比比比子子子子1 1代代代代更更更更为为为为广广广广泛泛泛泛，有有有有时时时时会会会会出出出出现现现现极极极极端端端端变变变变异异异异的的的的个个个个体体体体。除除除除了了了了环环环环境境境境因因因因素素素素外外外外，基因的分离和自由组合对变异产生有一定的效应。基因的分离和自由组合对变异产生有一定的效应。基因的分离和自由组合对变异产生有一定的效应。基因的分离和自由组合对变异产生有一定的效应。vv随机杂交的群体随机杂交的群体 变变变变异异异异范范范范围围围围广广广广泛泛泛泛，但但但但大大大大多多多多数数数数个个个个体体体体接接接接近近近近中中中中间间间间类类类类型型型型，极极极极端端端端变变变变异异异异的的的的个个个个体体体体很很很很少少少少。在在在在这这这这些些些些变变变变异异异异上上上上环环环环境境境境与与与与遗遗遗遗传传传传基基基基础础础础均均均均有作用。有作用。有作用。有作用。第一节第一节 多基因遗传的特点多基因遗传的特点第二节 多基因病的特征（polygene diseasepolygene disease）vv易患性与阈值假说易患性与阈值假说易易易易感感感感性性性性(susceptibility)(susceptibility)由由由由遗遗遗遗传传传传基基基基础础础础决决决决定定定定一个个体患病的风险一个个体患病的风险一个个体患病的风险一个个体患病的风险易易易易患患患患性性性性(liability)(liability)遗遗遗遗传传传传基基基基础础础础和和和和环环环环境境境境因因因因素素素素的的的的共共共共同作用，决定一个个体患病可能性的大小同作用，决定一个个体患病可能性的大小同作用，决定一个个体患病可能性的大小同作用，决定一个个体患病可能性的大小68.28%95.46%99.74%一个个体的易患性高低是无法测量的，但一个群体的易患性平均一个个体的易患性高低是无法测量的，但一个群体的易患性平均值可以从该群体的发病率作出估计。利用正态分布的标准差作为值可以从该群体的发病率作出估计。利用正态分布的标准差作为衡量单位。衡量单位。多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，其群体易患多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值越高，阈值越低，群体发病率越高。性的平均值越高，阈值越低，群体发病率越高。b b：患者亲属对患者的回归系数：患者亲属对患者的回归系数：患者亲属对患者的回归系数：患者亲属对患者的回归系数r r：亲缘系数：亲缘系数：亲缘系数：亲缘系数遗传率遗传率(h2)Falconer公式公式OO从从从从一一一一般般般般群群群群体体体体和和和和患患患患者者者者亲亲亲亲属属属属易易易易患患患患性性性性的的的的对对对对比比比比计计计计算遗传率算遗传率算遗传率算遗传率Falconer公式是根据患者一级亲属的发病率与遗传率有公式是根据患者一级亲属的发病率与遗传率有关而建立的。关而建立的。H广义遗传率，其中有全部遗传因素起作用；广义遗传率，其中有全部遗传因素起作用；h2狭义遗传率，其中仅有加性效应基因起作用。狭义遗传率，其中仅有加性效应基因起作用。Xg：一般群体易患性平均值与阈值的差：一般群体易患性平均值与阈值的差Xr：患者亲属易患性平均值与阈值的差：患者亲属易患性平均值与阈值的差g：一般群体易患性平均值与一般群体：一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值的差中患者易患性平均值的差 表表5-1 5-1 正态分布正态分布X X和和a a表表发病率发病率SEh2:标准误标准误 A A为患者亲属中观察到的发病人数，为患者亲属中观察到的发病人数，q q为患者亲属的患病率，为患者亲属的患病率，p p 1-1-q q所求遗传率所求遗传率h2 SEh2从一般群体和患者亲属易患性从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率的对比计算遗传率群体发病率为群体发病率为群体发病率为群体发病率为0.0010.001一级亲属一级亲属总数总数发病人数发病人数先证者父母先证者父母200 7先证者同胞先证者同胞27910先证者子女先证者子女190 5总计总计66922100个房间膈缺陷先证者的家系调查情况个房间膈缺陷先证者的家系调查情况 从一般群体和患者亲属易患性从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率的对比计算遗传率一般群体和房间膈缺损患者的一般群体和房间膈缺损患者的X值和值和a值值全部全部患者患者发病率发病率X值值a值值一般群体一般群体0.0013.0903.367患者亲属患者亲属669220.0331.8382.231求标准误(SEh2)1 p Vb()()2 2 .().()ag ar 2 A 1 0.967 ()()2 2 ()()3.367 2.231 2 22 0.0882 0.0882 0.0088 0.0088 0.0007760.000776 1 1 SEh2 .Vb 2 2 0.02785 0.02785 0.05570.0557 r r 结果结果:先天性房间隔缺损的遗传率为先天性房间隔缺损的遗传率为 74.4%74.4%5.57%5.57%b b：患者亲属对患者的回归系数：患者亲属对患者的回归系数：患者亲属对患者的回归系数：患者亲属对患者的回归系数r r：亲缘系数：亲缘系数：亲缘系数：亲缘系数OO从从从从一一一一般般般般群群群群体体体体和和和和患患患患者者者者亲亲亲亲属属属属易易易易患患患患性性性性的的的的对对对对比比比比计计计计算遗传率算遗传率算遗传率算遗传率OO从从从从患患患患者者者者和和和和对对对对照照照照组组组组的的的的一一一一级级级级亲亲亲亲属属属属易易易易患患患患性性性性的的的的对对对对比计算遗传率比计算遗传率比计算遗传率比计算遗传率遗传率遗传率(h2)Falconer公式公式Xc：对照组亲属中易患性平均值与阈值：对照组亲属中易患性平均值与阈值的差的差c：对照组亲属中易患性平均值与对照：对照组亲属中易患性平均值与对照组亲属中患者易患性平均值的差组亲属中患者易患性平均值的差SEh2:SEh2:标准误标准误标准误标准误根根根根据据据据遗遗遗遗传传传传率率率率越越越越高高高高的的的的疾疾疾疾病病病病，MZMZ的的的的发发发发病病病病一一一一致致致致率与率与率与率与DZDZ的发病一致率相差越大而建立的。的发病一致率相差越大而建立的。的发病一致率相差越大而建立的。的发病一致率相差越大而建立的。发发发发病病病病一一一一致致致致率率率率(concordance)(concordance)：指指指指双双双双生生生生子子子子中中中中一一一一个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。遗传率遗传率(h2)Holgiger公式公式vv包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1 0001/1 000vv发病有家族聚集倾向发病有家族聚集倾向发病有家族聚集倾向发病有家族聚集倾向vv发病率有种族发病率有种族发病率有种族发病率有种族(或民族或民族或民族或民族)差异差异差异差异vv近亲婚配，子女发病风险增高，但不如近亲婚配，子女发病风险增高，但不如近亲婚配，子女发病风险增高，但不如近亲婚配，子女发病风险增高，但不如ARAR显著显著显著显著vv患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。vv随着亲属级别降低，发病风险迅速下降随着亲属级别降低，发病风险迅速下降随着亲属级别降低，发病风险迅速下降随着亲属级别降低，发病风险迅速下降多基因病的遗传特点多基因病的遗传特点第二节第二节 多基因病的特征多基因病的特征第三节第三节 多基因病发病风险的估计多基因病发病风险的估计vv发病风险与遗传率和群体发病率的关系发病风险与遗传率和群体发病率的关系发病风险与遗传率和群体发病率的关系发病风险与遗传率和群体发病率的关系OO多多多多基基基基因因因因病病病病的的的的群群群群体体体体发发发发病病病病率率率率为为为为0.1%0.1%1%1%，遗遗遗遗传率为传率为传率为传率为70708080JJEdwardEdward公式公式公式公式f f：患者一级亲属发病率：患者一级亲属发病率：患者一级亲属发病率：患者一级亲属发病率P P：群体发病率：群体发病率：群体发病率：群体发病率第三节第三节 多基因病发病风险的估计多基因病发病风险的估计vv发病风险与遗传率和群体发病率的关系发病风险与遗传率和群体发病率的关系发病风险与遗传率和群体发病率的关系发病风险与遗传率和群体发病率的关系双亲患病数双亲患病数012群群 体体遗传率遗传率患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数发病率发病率()01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.11313971115vv发病风险与患病人数的关系发病风险与患病人数的关系发病风险与患病人数的关系发病风险与患病人数的关系 第三节第三节 多基因病发病风险的估计多基因病发病风险的估计病况病况 同胞复发风险同胞复发风险 一侧唇裂一侧唇裂 2.46%一侧唇裂并发腭裂一侧唇裂并发腭裂 4.21%两侧唇裂并发腭裂两侧唇裂并发腭裂 5.74%vv发病风险与病情严重程度的关系发病风险与病情严重程度的关系发病风险与病情严重程度的关系发病风险与病情严重程度的关系第三节第三节 多基因病发病风险的估计多基因病发病风险的估计vv发病风险与发病率的性别差异发病风险与发病率的性别差异发病风险与发病率的性别差异发病风险与发病率的性别差异CarterCarter效应效应效应效应发病率高的性别其阈值低发病率高的性别其阈值低,一旦患病一旦患病,其子女的发病其子女的发病风险低风险低,尤其是与其性别相反的后代尤其是与其性别相反的后代;发病率低的性别其阈值高发病率低的性别其阈值高,一旦患病一旦患病,其子女的发病其子女的发病风险高风险高,尤其是与其性别相反的后代就更高。尤其是与其性别相反的后代就更高。第三节第三节 多基因病发病风险的估计多基因病发病风险的估计Carter 效应效应阈值阈值阈值阈值 先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄 先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄 男性发病率男性发病率 5倍倍女性发病率女性发病率 0.005 0.001 儿子发病率为儿子发病率为:20%女性患者女性患者 女儿发病率为女儿发病率为:7%儿子发病率为儿子发病率为:5.5%男性患者男性患者 女儿发病率为女儿发病率为:1.4%阈值阈值阈值阈值 先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位Carter 效应效应第四节 多基因病研究的策略复杂病（complex disease）寡基因病（oligonenic disease）一、优势对数计分法（一、优势对数计分法（lod法）法）原理：根据标记位点和致病位点连锁，甚至不甚靠近，分析其原理：根据标记位点和致病位点连锁，甚至不甚靠近，分析其原理：根据标记位点和致病位点连锁，甚至不甚靠近，分析其原理：根据标记位点和致病位点连锁，甚至不甚靠近，分析其可能发生在家系中的重组体，据此信息计算二者距离。可能发生在家系中的重组体，据此信息计算二者距离。可能发生在家系中的重组体，据此信息计算二者距离。可能发生在家系中的重组体，据此信息计算二者距离。似然性比率（likelihood ratio）是与完全非连锁的两位点可能性比较得出的相对值 Lod值（Z）是表示上述比率的Log10,即 Lod分值1（连锁对不连锁的概率为10：1）支持连锁Lod分值3（连锁对不连锁的概率为1000：1）肯定连锁Lod分值-2（不连锁对连锁的概率为100：1）否定连锁。重组率的判断为：0.10为紧密连锁（遗传距离20cM），0.100.20为中度连锁。二、受累同胞对分析法 （affected sib-pair analysis，ASP）连锁分析的一种特殊形式 特点：无需知道遗传方式，即可对同胞对中某一遗传标记与疾病易感基因作出连锁关系的判断，是目前多基因病的理想分析法。三、关联研究 关联(association)：指在某种疾病或某种性状中，某一特定基因的出现频率较高。四、动物模型五、易感基因的识别、分离和克隆本章节重点本章节重点vv质量性状和数量性状质量性状和数量性状vv多基因遗传的特征多基因遗传的特征vv阈值学说阈值学说vv多基因病的特点多基因病的特点vv多基因病发病风险的估计多基因病发病风险的估计