除菌过滤系统验证方案.pdf
.除菌过滤系统 验证方案 编 制 人：编制日期：审 核 人：审核日期：批 准 人：批准日期：实施日期：验证方案目录 1概述及验证方案说明 4 1.1 概述 4 1.2 验证目的 4 1.3 验证实施条件 4 2.预确认 4 2.1 目的 5 2.2 项目 5 2.3 小结 5 3.安装确认 5 3.1 目的 5 3.2 项目 5 3.3 小结 6 4.性能确认 6 4.1 目的 6 4.2 项目 6 过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的确认 6 对药液质量影响的确认 8 4.3 小结 8 5.异常情况处理程序 8.6.验证周期的确认 9 附表 2.1 预确认检查记录 10 3.1 安装确认检查记录 11 4.1 最佳泵速确认记录 12 4.2 过滤能力确认记录 13 4.3 系统损耗量及完整性确认记录 14 4.4 清洗效果确认记录 15 4.5 过滤效果确认记录 16 4.6 过滤对药液质量影响确认记录 17 4.7 性能确认小结 18 1概述及验证方案说明 1.1 概述*为非最终灭菌的无菌制剂,除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节.我公司在生产中使用的除菌过滤系统由粗滤系统和精滤系统组成,包括滤芯、滤壳、硅胶管、蠕动泵.滤芯为*厂生产的聚醚砜滤芯,规格为 5 英寸、通过精度为0.2m；滤壳为*先维过滤设备厂生产的 316L 不锈钢滤筒；硅胶管为美国道康宁公司生产的药用级硅胶管,内径为*英寸,壁厚为*英寸；蠕动泵为*生产的*型工业蠕动泵.粗滤系统由滤芯,滤壳和两根各*m 长硅胶管组成；精滤系统由滤芯,滤壳和一根*m 长、一根*m 长硅胶管组成.1.2 验证目的 通过对设备厂家资质、技术文件、设备材质的检查,及对设备各项性能的试验,证明该设备符合生产工艺要求和 GMP 规定.1.3 验证实施条件 1.3.1 验证用仪器设备及试剂 验证用测试仪器设备及试剂 仪器名称 要求 过滤器完整性检测仪 验证合格 pH 计 校验合格且在有效期内 紫外分光光度计 校验合格且在有效期内 不溶性微粒检测仪 校验合格且在有效期内 改良马丁培养基 合格且在有效期内.硫乙醇酸盐流体培养基 合格且在有效期内 1.3.2 相关文件 验证相关文件 文件名称 作者、版本 药品生产质量管理规范 药品生产验证指南 除菌过滤器使用说明书 设备选型与购置管理规程 3SMP-4S02-1 2.预确认 2.1 目的 确认验证实施条件符合验证方案要求 确认采购程序、生产厂家资质符合采购管理规程要求 2.2 项目 验证实施条件：按附表 2.1,预确认检查记录,检查验证实施条件符合要求.生产厂家的资质：按附表 2.1,预确认检查记录,检查生产厂商资质符合要求.2.3 小结：根据检查标准,对检查项目的偏差进行总结,对偏差超出标准的项目进行分析,给出本验证是否继续的结论.填写附表 2.1,预确认检查记录.3.安装确认 3.1 目的 确认设备完整并完好 确认设备主要部件的材质符合GMP 及设计要求.确认设备系统的密闭性符合工艺要求.起草设备使用、清洁、标准操作规程.3.2 项目 3.2.1 设备完整性检查：根据采购合同及设备装箱单按附表 3.1 检查设备及技术资料、备品备件,并确认完整并完好.系统密闭性检查：按下图所示,连接整个过滤系统,不安装滤芯.封闭出料口,将进料口与压缩空气管道相连.缓慢开启压缩空气阀门,待压力表压力显示为0.4MPa时,关闭压缩空气阀门,记录 5min 内,压力表的压力变化.系统内的压力不降低,标明系统的密闭性良好；压力降低,则标明系统有漏点.确认标准,5min 内,压力表的压力指示不得降低.设备使用、清洁标准操作规程的起草：按设备说明书起草设备使用、清洁标准操作规.程.3.3 小结：根据检查标准,对检查项目的偏差进行总结,对偏差超出标准的项目进行分析,给出本验证是否继续的结论.4.性能确认 4.1 目的 确认系统的过滤速度、过滤能力符合生产工艺要求 确认系统对药液质量的影响符合生产工艺及质量标准要求 4.1.3 确认系统对不溶性微粒的截流能力符合生产工艺及质量标准要求 确认系统的残留量 4.1.5 确认系统使用、清洁标准操作规程 4.2 项目 过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的确认 .1 试验要求 试验用药品为*溶液 20L 试验非连续进行 3 次,每次试验用药液必须为新配制,试验完成后必须对系统进行清洗、灭菌.滤器出口以后与滤液接触的器具必须经过洁净处理,保证滤液不被不溶性微粒污染.2 操作方法 按下图安装过滤系统,按3SOP-3S22-1 全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程测试滤芯完整性；启动粗滤系统 最佳泵速确定：装入滤芯,打开蠕动泵,过滤*溶液,依次调节蠕动泵的泵速为1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0,直至压力表的指示为 0.2MPa.填写附表 4.1 最佳泵速确认记录,以过滤对滤芯产生 0.2MPa 的压力时的泵速为最佳泵速.过滤能力确认：药液打循环 2 分钟后,用 2000ml 量筒分别接收过滤开始、过滤 5L、10L、15L 及结束前 1 分钟的滤液,计算过滤速度,并记录整个过程所耗时间,求出平均滤速,并计算过滤结束时与过滤开始时的滤速变化.填写附表 4.2 过滤能力确认记录,过滤时间应小于 20 分钟；最大滤速差：结束时的滤速不得小于开始时滤速的 70%.完整性检查：按3SOP-3S22-1 全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程测试滤芯完整性.系统损耗量确认：用量筒量出过滤后药液体积,统计过程中取样体积,计算出系统损耗量.填写附表 4.3,系统损耗量及完整性确认记录.气泡点应0.30MPa；三次系统损耗.量的偏差不得过 50ml.清洗效果确认：将系统传至清洗灭菌室,注射用水先反冲系统 15min,再正冲 15min.每 5min 取水样一次,检测电导率；取最终冲洗水样,以冲洗用水为空白在 200800nm 波长范围内,对样品进行扫描.填写附表 4.4,清洗效果确认记录.最终冲洗水的电导率应与冲洗用水一致；最终冲洗水在 200800nm 波长范围内的吸收度不得过 0.03.启动精滤系统 检查出液口溶液澄明度检测合格后,将出液口药液返回进液口,将蠕动泵泵速调至步骤中确定的0.2MPa时的泵速,过滤粗滤后的*溶液 20L；过滤效果确认：用滤液冲洗接液瓶 3 遍,然后接取滤液 20ml,按 不溶性微粒检查法检测不溶性微粒.另用 121,30min 灭菌过的三角瓶接取滤液 50ml,按无菌检查法检测无菌.填写附表 4.5,过滤效果确认记录.过滤后药液不溶性微粒10m100 个/ml；25m10 个/ml.过滤后的药液应无菌.完整性检查：3SOP-3S22-1 全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程 测试滤芯完整性.系统损耗量确认：用量筒量出过滤后药液体积,统计过程中取样体积,计算出精滤系统损耗量及总损耗量.填写附表 4.4,系统损耗量及完整性确认记录.气泡点应0.30MPa；三次系统损耗量的偏差不得过 50ml.对药液质量影响的确认.1 试验要求 试验用药液为*溶液 试验进行 3 次.2 操作方法 将药液用蠕动泵打入过滤系统中,将系统的进、出液口封闭,放置 4 小时,作为样品 1.同时,将同一批配制的药液,不打入过滤系统,放置 4 小时,作为样品 2.将样品 1 从过滤系统中放出混匀,测量 pH 值,同时测量样品 2 的 pH 值.以样品 2 为空白,对样品 1 进行紫外扫描,波长范围为 200800nm.对系统的完整性进行测试.3 判定标准 PH 值：浸泡前后变化不得超过 0.05.溶出物：200800nm 波长范围内的吸收度最大值不得过 0.03.滤器完整性：起泡点应0.30MPa 填写附表 4.6,过滤系统对药液质量影响确认记录.4.3 小结：根据检查标准,对检查项目的偏差进行总结,对偏差超出标准的项目进行分析,给出本验证是否继续的结论.填写附表 4.7,性能确认小结.5.正常运行后的控制要点 5.1 灭菌前、过滤前、过滤后必须进行滤器完整性测试 5.2 按验证结果控制泵速.5.3 按验证结果清洗滤芯.5.4 滤芯的使用次数不得超过 10 次.6.验证周期的确认 6.1 过滤系统的蠕动泵更换或主要部件更换后 6.2 管路规格变更后 6.3 根据验证结果确认正常使用时的验证周期.附表 2.1预确认检查记录 确认项目 仪器名称 型号 标准规定 是否符合 是/否 检验用 仪器确认 过滤器完整性测试仪 已通过验证 pH计 已计量,且在有效期内 紫外分光光度计 已计量,且在有效期内 不溶性微粒检测仪 已计量,且在有效期内 生产厂家资质确认 *厂 营业执照 有,且在有效期内 生产企业许可证 有,且在有效期内 组织机构代码证 有,且在有效期内 偏差说明及总结：偏差分析：结论：本验证是否继续 ：是 否 检查人：复核人：日 期：日 期：附表3.1 安装确认检查记录.设备完整性检查确认 名称 标准 保存地点 是否符合 是/否 蠕动泵装箱单 内容完整,与实际一致.档案室设备档案柜 蠕动泵合格证 型号、出厂编号与实物一致.档案室设备档案柜 蠕动泵使用说明书 型号与实物一致、内容完整.档案室设备档案柜 滤芯合格证 型号、出厂编号与实物一致 档案室设备档案柜 硅胶管合格证 型号、出厂编号与实物一致 档案室设备档案柜 安装检查确认 项目 标准 是否符合 是/否 公用工程条件 电源电压为 220V10%压缩空气管道连接到位 主要部件材质 滤壳应为不锈钢 316L 硅胶管应为药用级硅胶管 滤芯应为聚醚砜 滤芯过滤精度为 0.2m 安装情况 整机外观表面平整光滑、无机械损伤、毛刺及锐边 系统密封性检查 操作记录 判定标准 系统达 0.4MPa 的时间精滤,粗滤 5min 后系统内的压力精滤,粗滤 5min 内,压力表的压力指示不得降低 标准操作规程 标准操作规程 按照仪器说明书起草仪器的标准操作规程、清洁标准操作规程和维护保养检修标准操作规程.偏差说明及总结：偏差分析：结论：本验证是否继续 ：是 否 检查人：复核人：日 期：日 期：附表 4.1 最佳泵速确认记录 次数 记录项目 测试结果 0.2MPa 时的.1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 泵速 1 泵控制旋钮位置 压力 2 泵控制旋钮位置 压力 3 泵控制旋钮位置 压力 偏差说明及总结：检查人：复核人：日 期：日 期：附表 4.2 过滤能力确认记录 测试项目 测试结果 1 2 3.过滤开始时 过滤 5min 时 过滤 10min 时 过滤 15min 时 过滤结束前 总用时 最大滤速差 标准规定 过滤时间应小于 20 分钟；结束时的滤速不得小于开始时滤速的 70%.是否符合 是/否 偏差说明及总结：检查人：复核人：日 期：日 期：附表 4.3系统损耗量及完整性确认记录 完整性确认 测量值 标准规定 是否符合 是/否 粗滤系统 精滤系统 0.30MPa .系统损耗量确认 测试内容 测试结果 粗滤系统 精滤系统 1 2 3 1 2 3 配制体积 滤液体积 取样体积 系统损耗体积 三次差值 标准规定 三次系统损耗量的差值不得过 50ml 结论 符合规定 不符合规定 整体系统损耗 1 2 3 平均为：检查人：复核人：日 期：日 期：附表 4.4 清洗效果确认记录 次数 正冲电导率 反冲电导率 标准规定 是否符合 是/否 5min 10min 15min 5min 10min 15min 1 正冲、反冲 15min时电导率应与应与冲洗用水一致 2 3 .测试内容 测试结果 1 2 3 最终冲洗水吸收度 判定标准 15min 时,冲洗水在 200800nm 波长范围内的吸收度不得过 0.03 是否符合 是/否 偏差说明及总结：检查人：复核人：日 期：日 期：附表 4.5 过滤效果确认记录 不溶性微粒检测 次数 实测不溶性微粒 标准规定 是否符合 是/否 10m 25m 10m 25m 1 100 个/ml 10 个/ml 2 3 无菌检测.检验日期：年 月 日 报告日期：年 月 日 操作步骤：供试品处理：取本品 ml,加灭菌注射用水 ml,摇匀.倾入一 0.22m 薄膜过滤器中,过滤.取出滤膜,等分成份,分别加入支装有 50ml 硫乙醇酸盐流体培养基的试管和支装有50ml改良马丁培养基的试管中.阳性对照：取金黄色葡萄球菌菌液ml,接种至上步处理的 1 支硫乙醇酸盐流体培养基试管中.本底对照：各取支装有 50ml 硫乙醇酸盐流体培养基的试管和装有 50ml 改良马丁培养基的试管,直接培养,作为本底对照.培养天数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 硫乙醇酸盐流体培养基,培养温度 供试品 1 供试品 2 供试品 3 阳性对照 本底对照 改良马丁培养基培养温度 供试品 1 供试品 2 供试品 3 本底对照 结论 检验人：复核人：日期：偏差说明及总结：检查人：复核人：日 期：日 期：附表 4.6过滤对药液质量影响确认记录 浸泡前后 pH 值变化 次数 浸泡前 pH 值 浸泡后 pH 值 前后变化值 标准规定 是否符合 是/否 1 浸泡前后变化不得超过0.05 2 3 过滤系统溶出.次数 测量值 标准规定 是否符合 是/否 最大吸收度波长 最大吸收度 最大吸收度 1 0.03 2 3 完整性测试 次数 测量值 标准规定 是否符合 是/否 1 0.30MPa 2 3 偏差说明及总结：检查人：复核人：日 期：日 期：附表 4.7性能确认小结 确认项目 确认结果评价 最佳泵速确认 过滤能力确认 系统完整性确认 系统损耗量 清洗效果确认 .过滤效果确认 过滤对药液质量影响确认 性能确认小结：检查人：小组长：日 期：日 期：
