早产儿喂养不耐受的诊治-柳国胜.pptx

早产儿早产儿 早产儿是一个特殊的群体，早产的发生与胎儿发育情况、母亲疾病发生、胎盘、胎膜、脐带的异常关系早产儿是一个特殊的群体，早产的发生与胎儿发育情况、母亲疾病发生、胎盘、胎膜、脐带的异常关系密切，由于其自身组织器官发育的不成熟，机体基础情况差，出生后往往面临着严峻的生存挑战，出现多密切，由于其自身组织器官发育的不成熟，机体基础情况差，出生后往往面临着严峻的生存挑战，出现多种早产儿并发症种早产儿并发症 ,提高其存活率和存活质量是围产工作的极其重要任务。提高其存活率和存活质量是围产工作的极其重要任务。第1页/共69页早产儿的发生率显著上升早产儿的发生率显著上升早产儿病死率占新生儿病死率的36365 5，早产儿的死亡风险是足月儿的3 3倍美国20052005年的早产儿发生率是12.7%12.7%，而19901990年只有10.6%10.6%，上升了20%20%2005年 中国早产儿发生率7.76%GA32W喂养不喂养不耐受的发生率极耐受的发生率极高，高，62.4%发生在发生在出生后出生后2周内周内。第2页/共69页早产儿喂养不耐受至今无统一的早产儿喂养不耐受至今无统一的概念和诊断标准概念和诊断标准美国儿科医师协会美国儿科医师协会(2003)(2003)：胃潴留量是前：胃潴留量是前2 23 3次喂奶量次喂奶量1/41/41/21/2 ,胃内胆汁潴留或呕吐胃内胆汁潴留或呕吐,临床症状加重呼吸暂停临床症状加重呼吸暂停,心心率率,血便血便,腹胀或腹部颜色变化腹胀或腹部颜色变化;中国大多数研究中国大多数研究(2000,(2000,邵肖梅邵肖梅)：频繁呕吐：频繁呕吐 3 3次次/d,/d,奶量奶量不增或减少不增或减少3d,3d,胃潴留量胃潴留量1/31/3前次奶量前次奶量;C.Costalos(C.Costalos(希腊，希腊，20012001）:胃潴留量是前胃潴留量是前4 4小时喂奶量的小时喂奶量的1/2,1/2,或腹围或腹围2cm;2cm;Curry JI(2004,Curry JI(2004,英国）英国）:频繁呕吐频繁呕吐3 3次次/d/d以上以上,胃潴留量超胃潴留量超过前次喂奶量过前次喂奶量1/31/3 ,奶量增加困难或持续减少超过奶量增加困难或持续减少超过3d,3d,腹胀腹胀,腹围增加超过腹围增加超过3cm;3cm;H Aly(2007H Aly(2007美国美国)：胃潴留量：胃潴留量30%30%前前6h6h奶量。奶量。第3页/共69页20112011实用新生儿学实用新生儿学大量胃的残留、腹胀和大量胃的残留、腹胀和NECNEC的前驱症状，但是缺乏普遍一致的诊断标准的前驱症状，但是缺乏普遍一致的诊断标准临床评估临床评估-体格检查：腹胀、触痛、肠鸣音是否存在与性质；体格检查：腹胀、触痛、肠鸣音是否存在与性质；临床评估临床评估-每次喂奶前抽出的为残留液的量和性质、呕吐和大便性状的改变每次喂奶前抽出的为残留液的量和性质、呕吐和大便性状的改变临床评估临床评估-反复的呼吸暂停和心动过缓、经皮氧饱和度降低和精神萎靡等反复的呼吸暂停和心动过缓、经皮氧饱和度降低和精神萎靡等第4页/共69页20042004美国美国 UCSF MedicalUCSF Medical CenterCenter喂养不耐受的信号包括：胃潴留或呕吐 腹胀血便（潜血）稀便或腹泻代谢性酸中毒 体温不稳定呼吸暂停反复发作 高血糖症第5页/共69页喂养不耐受的发病率：胎 龄喂养不耐受发生率30W55.5%32W50.3%34W37W23.9%13.9%第6页/共69页喂养不耐受的发病率体 重喂养不耐受发病率1000g1500个2000g2500g93.7%57.8%13.7%9.3%以上数据表明，胎龄越小，喂养不耐受的发生率越高，NICU的大部分极低出生体重儿的体重增长明显落后于相应胎龄出生的新生儿，即发生宫外生长延迟。第7页/共69页喂养不耐受与宫外发育落后喂养不耐受与宫外发育落后 直接导致早产儿营养不良不利于早产儿近期疾病的转归生后恢复出生体重时间延迟同时也对远期的生长发育产生不良影响，表现为大脑重量降低、脑细胞数量减少、运动协调能力降低，关键期的营养不良可造成大脑结构和功能的永久性损害新生儿出生后早期营养和生长发育状况与某些成年人疾病显著相关第8页/共69页喂养不耐受的因素喂养不耐受的因素第9页/共69页 神经调节不成熟解剖结构优先发育消化吸收功能不成熟胃肠激素分泌不足胃肠道动力不足早产儿胃肠道功能发育不成熟喂养不耐受的病因喂养不耐受的病因第10页/共69页早产儿胃肠道解剖结构发育不完善早产儿胃肠道解剖结构发育不完善 胃肠道不仅仅是一个消化吸收营养的组织器官，同胃肠道不仅仅是一个消化吸收营养的组织器官，同时也要完成许多内分泌、神经、免疫功能时也要完成许多内分泌、神经、免疫功能胚胎胚胎4 4周时，消化道开始分化形成原始消化管，原始消周时，消化道开始分化形成原始消化管，原始消化管分为前肠、中肠、后肠化管分为前肠、中肠、后肠随着发育过程不断进展，前肠分化为咽、食管、胃、总随着发育过程不断进展，前肠分化为咽、食管、胃、总胆管开口以上的十二指肠以及肝、胆囊、和胰腺。中肠胆管开口以上的十二指肠以及肝、胆囊、和胰腺。中肠分化为总胆管开口以下的小肠以及盲肠、阑尾、升结肠分化为总胆管开口以下的小肠以及盲肠、阑尾、升结肠和右和右2/32/3横结肠。后肠分化为左横结肠。后肠分化为左1/31/3横结肠、降结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠和肛管上段乙状结肠、直肠和肛管上段在胎龄在胎龄1515周时，肠道的长度已经达到足月儿的平均长度周时，肠道的长度已经达到足月儿的平均长度约约275cm275cm左右左右胎龄胎龄1616周时，微绒毛已经覆盖小肠粘膜上皮，小肠表面周时，微绒毛已经覆盖小肠粘膜上皮，小肠表面的吸收面积迅速增大到约的吸收面积迅速增大到约2.0105cm2.0105cm2 2,相当于网球场的相当于网球场的大小大小第11页/共69页早产儿胃肠道运动发育不完善早产儿胃肠道运动发育不完善 单发吞咽动作在胚胎发育的第单发吞咽动作在胚胎发育的第1111周就已经出现周就已经出现胎龄胎龄2020周的胎儿已出现非营养性吸吮动作周的胎儿已出现非营养性吸吮动作有节律的吞咽直到胚胎发育的晚期才建立有节律的吞咽直到胚胎发育的晚期才建立胎儿的吞咽主要以胎儿的吞咽主要以“活动活动静息静息”方式进行，在活动阶段吞咽方式进行，在活动阶段吞咽相关肌肉的收缩频率达到相关肌肉的收缩频率达到2 24 4次次/s/s，使食物进入食管；在静息，使食物进入食管；在静息阶段，主要是食管中、下段肌肉的收缩，使食物进入胃腔阶段，主要是食管中、下段肌肉的收缩，使食物进入胃腔小于小于3232周的小早产儿，与周的小早产儿，与3434周以上的早产儿或足月儿相比吸吮周以上的早产儿或足月儿相比吸吮力弱，吞咽不协调力弱，吞咽不协调第12页/共69页早产儿胃肠道运动发育不完善早产儿胃肠道运动发育不完善早产儿的食管括约肌的传导速度比足月儿要慢，食管下段括约早产儿的食管括约肌的传导速度比足月儿要慢，食管下段括约肌压力也是比较低的，表现为非蠕动性的食管运动，不能有效肌压力也是比较低的，表现为非蠕动性的食管运动，不能有效地将食物推进地将食物推进早产儿食管下段括约肌的静止压力只有早产儿食管下段括约肌的静止压力只有4mmhg,4mmhg,足月儿是足月儿是18mmhg,18mmhg,增加腹压，易发生胃食道返流（增加腹压，易发生胃食道返流（GERGER），反射性引起呼），反射性引起呼吸暂停吸暂停早产儿胃排空延迟。人胎儿胃的蠕动在发育到早产儿胃排空延迟。人胎儿胃的蠕动在发育到20202525周开始出周开始出现，到现，到30303131周开始有胃的排空，早产儿胃的排空速度与足月周开始有胃的排空，早产儿胃的排空速度与足月儿相比要慢许多，容易出现胃内容物的潴留儿相比要慢许多，容易出现胃内容物的潴留胃的排空一方面与胃肠动力关系密切，另一方面也与胃内液体胃的排空一方面与胃肠动力关系密切，另一方面也与胃内液体的渗透压、浓度有关的渗透压、浓度有关第13页/共69页早产儿胃肠道运动发育不完善早产儿胃肠道运动发育不完善发育到第发育到第1111周时就已经开始小肠的收缩，有效的肠蠕动开始于周时就已经开始小肠的收缩，有效的肠蠕动开始于胚胎发育中期胚胎发育中期胎龄胎龄2828周以前小肠的蠕动是非常缓慢地，周以前小肠的蠕动是非常缓慢地，27273030周胎龄时蠕动周胎龄时蠕动是无序的混乱的是无序的混乱的胎龄胎龄33333434周代表胃肠运动功能逐渐成熟的消化间期移行运动周代表胃肠运动功能逐渐成熟的消化间期移行运动复合波（复合波（MMCMMC）出现）出现随着胎龄的增大，小肠运动的频率、振幅和时间逐渐增加，出随着胎龄的增大，小肠运动的频率、振幅和时间逐渐增加，出现向前推进的活动现向前推进的活动足月时才可测得清晰的足月时才可测得清晰的、时相的移动性的运动复合波时相的移动性的运动复合波,标志着胃肠运动功能逐渐成熟标志着胃肠运动功能逐渐成熟第14页/共69页早产儿消化吸收功能发育不完善 壁细胞出现于第壁细胞出现于第1111周的胚胎周的胚胎盐酸的分泌直到盐酸的分泌直到3232周末才开始周末才开始小于小于3232周的早产儿胃酸的分泌是非常有限的，生后周的早产儿胃酸的分泌是非常有限的，生后242448h 48h 胃内的胃内的PH PH 大概是大概是5.55.57.07.0，（而足月儿胃内，（而足月儿胃内的的PHPH是是 2.02.03.03.0）早产儿生后从第一周到第四周，在胃泌素等的刺激下，胃酸的分泌成倍增加，胃酸被认为是胃肠道防御微生早产儿生后从第一周到第四周，在胃泌素等的刺激下，胃酸的分泌成倍增加，胃酸被认为是胃肠道防御微生物侵害的第一道防线物侵害的第一道防线 第15页/共69页早产儿消化吸收功能发育不完善早产儿消化吸收功能发育不完善胃腺主细胞能分泌胃蛋白酶和胃蛋白酶原样物质，早在胚胎第胃腺主细胞能分泌胃蛋白酶和胃蛋白酶原样物质，早在胚胎第8 89 9周胃壁内的主细胞就能分泌这两种物质，而且发现粘膜上皮周胃壁内的主细胞就能分泌这两种物质，而且发现粘膜上皮细胞和杯状细胞也能够分泌胃蛋白酶原细胞和杯状细胞也能够分泌胃蛋白酶原胃蛋白酶原分泌后必须等待盐酸的活化才能发挥分解蛋白质的胃蛋白酶原分泌后必须等待盐酸的活化才能发挥分解蛋白质的作用作用蛋白质在胃的酸性环境中开始水解，通过远端肠道内的不同的蛋白质在胃的酸性环境中开始水解，通过远端肠道内的不同的蛋白酶进一步分解代谢蛋白酶进一步分解代谢与胃酸的分泌是非常相似的，胎龄与胃酸的分泌是非常相似的，胎龄2424周已经可以检测到肠激酶，周已经可以检测到肠激酶，但是活性仅相当于足月儿的但是活性仅相当于足月儿的25%25%，由此限，由此限制了蛋白质的消化制了蛋白质的消化第16页/共69页早产儿消化吸收功能发育不完善早产儿消化吸收功能发育不完善早产儿开始进食后，食物刺激小肠粘膜上皮分泌肠激酶，肠激早产儿开始进食后，食物刺激小肠粘膜上皮分泌肠激酶，肠激酶进一步催化无活性的胰蛋白酶原转化为有活性的胰蛋白酶，酶进一步催化无活性的胰蛋白酶原转化为有活性的胰蛋白酶，经过肠腔内的消化，小分子多肽和氨基酸通过微绒毛毛细血管经过肠腔内的消化，小分子多肽和氨基酸通过微绒毛毛细血管吸收和转运，蛋白酶通常在胎龄吸收和转运，蛋白酶通常在胎龄2424周就已出现，且具有完整的周就已出现，且具有完整的功能功能Mihatsch Mihatsch 等应用早产儿水解蛋白配方奶和早产儿标准配方奶进等应用早产儿水解蛋白配方奶和早产儿标准配方奶进行临床试验表明含有水解蛋白的配方奶比普通的配方奶更容易行临床试验表明含有水解蛋白的配方奶比普通的配方奶更容易消化吸收，明显缩短达到全胃肠营养的时间，减少喂养不耐受消化吸收，明显缩短达到全胃肠营养的时间，减少喂养不耐受的发生的发生 第17页/共69页早产儿消化吸收功能发育不完善早产儿消化吸收功能发育不完善早产儿特别是极低出生体重儿，由于肝内胆汁酸的合成和回肠早产儿特别是极低出生体重儿，由于肝内胆汁酸的合成和回肠内胆汁酸的再吸收都很低，十二指肠内的胆汁酸浓度也是很低内胆汁酸的再吸收都很低，十二指肠内的胆汁酸浓度也是很低的，影响脂肪的吸收的，影响脂肪的吸收给予极低出生体重儿少量的肠内喂养或静脉营养，脂肪酸摄入给予极低出生体重儿少量的肠内喂养或静脉营养，脂肪酸摄入不足，尤其是多不饱和脂肪酸摄入不足，在神经组织的形成、不足，尤其是多不饱和脂肪酸摄入不足，在神经组织的形成、炎症反应方面往往造成潜在的严重后果炎症反应方面往往造成潜在的严重后果早产儿体内的蔗糖酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶的活性已经接近早产儿体内的蔗糖酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶的活性已经接近足月儿，而乳糖酶的活性在生后足月儿，而乳糖酶的活性在生后24244040周迅速升高，接受早期周迅速升高，接受早期肠内喂养的早产儿生后肠内喂养的早产儿生后1010天、天、2828天，乳糖酶的活性分别提高天，乳糖酶的活性分别提高60%60%和和100%100%第18页/共69页早产儿胃肠道神经系统发育不完善早产儿胃肠道神经系统发育不完善胃肠道神经系统的形态发生始于胎龄胃肠道神经系统的形态发生始于胎龄4 4周许周许8 89 9周时已经形成了肌层神经丛，周时已经形成了肌层神经丛，2 23 3周后形成粘膜下神经丛，周后形成粘膜下神经丛，到胎龄到胎龄12121414周时直肠内神经丛发育完成周时直肠内神经丛发育完成大多数的肠内神经递质和胃肠激素如大多数的肠内神经递质和胃肠激素如5-TH5-TH、胰高血糖素、胰岛、胰高血糖素、胰岛素、胃泌素、生长抑素、胃动素、血管活性肠肽等至胎龄素、胃泌素、生长抑素、胃动素、血管活性肠肽等至胎龄2424周周时已经能够检测到时已经能够检测到胎龄胎龄2525周时才能检测到胃肠运动的信号周时才能检测到胃肠运动的信号肠内神经与效应器的联系到肠内神经与效应器的联系到2626周时完成周时完成随后肠内神经细胞继续分化直至随后肠内神经细胞继续分化直至2 2岁时完岁时完成成第19页/共69页调节其他调节其他激素释放激素释放消化腺的消化腺的分泌和消分泌和消化道运动化道运动营养营养作用作用胃胃肠肠激激素素由肠道内分泌细胞分泌，与神经系统一起共同调节消化道的运动、分泌、和吸收。第20页/共69页两种常见胃肠激素的研究进展血管活性肠肽（VIP）的研究进展胃动素（MOT）的研究进展第21页/共69页19721972年，由年，由SaidSaid和和MuttMutt首先将其从猪小肠中分首先将其从猪小肠中分离出来离出来 1967196719671967年，年，年，年，SaidSaidSaidSaid等首先发等首先发等首先发等首先发现猪肺的提取物含有很现猪肺的提取物含有很现猪肺的提取物含有很现猪肺的提取物含有很强的血管活性物质强的血管活性物质强的血管活性物质强的血管活性物质VIP VIP 的发现和分离的发现和分离第22页/共69页VIPVIP在体内分布在体内分布VIPVIP在体内分布极其广泛，分布于胃、肠、胰、呼吸道、肺、在体内分布极其广泛，分布于胃、肠、胰、呼吸道、肺、肾上腺、泌尿生殖系、神经系统、内分泌系统以及免疫系统肾上腺、泌尿生殖系、神经系统、内分泌系统以及免疫系统但以神经系统和胃肠道浓度最高。但以神经系统和胃肠道浓度最高。胃胃 底底十二指肠十二指肠食食 管管胰胰 腺腺少量分布少量分布空空 肠肠回回 肠肠直直 肠肠大量分布大量分布第23页/共69页主要活性成分为主要活性成分为主要活性成分为主要活性成分为V7-28V7-28V7-28V7-28，是一种代谢不稳定多肽，是一种代谢不稳定多肽，是一种代谢不稳定多肽，是一种代谢不稳定多肽与垂体腺苷酸环化酶激活肽（与垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）结构很相似）结构很相似 VIPVIP及其受体的及其受体的cDNAcDNA基因已经被克隆并表达基因已经被克隆并表达 VIPVIP受体（受体（受体（受体（VIP-RVIP-R）是一种与）是一种与）是一种与）是一种与GG蛋白偶联蛋白偶联蛋白偶联蛋白偶联7 7次的跨次的跨次的跨次的跨膜糖蛋白膜糖蛋白膜糖蛋白膜糖蛋白 4123VIPVIP活性结构和受体活性结构和受体国际药理学协会对国际药理学协会对VIPVIP的受体进行了的受体进行了同一命名，分别同一命名，分别VPAC1VPAC1、VPAC2VPAC2、PAC1PAC1。VIPVIP与与VPAC1VPAC1和和VPAC2VPAC2的亲的亲和力较高，而与和力较高，而与PAC1PAC1则则没有明显的亲和力没有明显的亲和力 第24页/共69页 VIPVIP分泌机制及其调节分泌机制及其调节 VIP分泌机制及其调节结肠直肠结肠直肠肌间神经肌间神经细胞分泌细胞分泌VIP高渗氯化钠高渗氯化钠 食物的机械性刺激食物的机械性刺激 副交感神经副交感神经使静脉血中使静脉血中VIPVIP水平和水平和颌下腺分泌颌下腺分泌液中液中VIPVIP含量含量升高升高 第25页/共69页血管活性肠肽在消化道的生理作用血管活性肠肽在消化道的生理作用4.促进胰液素、胰高血糖素、生长抑素释放5.胚胎期促进消化道上皮生长，肠管淋巴组织的发育和成熟。1.降低食管下端括约肌压力；2.抑制胃收缩 促进胃的受容性扩张3.抑制水和氨基酸的吸收，调节肠道粘膜的渗透性抑制直肠平滑肌的紧张性收缩VIP 有营养肠道 的作用VIP第26页/共69页血管活性肠肽的产生血管活性肠肽的产生VIPVIP开始出现于第开始出现于第1010周的人的胚胎周的人的胚胎 VIPVIP的分泌最早是在肌间神经丛的分泌最早是在肌间神经丛妊娠第妊娠第25253030周时则主要由粘膜下神经丛分泌，此时分泌的激素可能调节位于粘周时则主要由粘膜下神经丛分泌，此时分泌的激素可能调节位于粘膜下层腺细胞的分泌膜下层腺细胞的分泌在以后的发育过程中逐渐升高，出生时已达成人水平。在以后的发育过程中逐渐升高，出生时已达成人水平。第27页/共69页动物试验证动物试验证动物试验证动物试验证实小肠粘膜实小肠粘膜实小肠粘膜实小肠粘膜内内内内VIPVIPVIPVIP受体受体受体受体数量与场内数量与场内数量与场内数量与场内摄入奶量呈摄入奶量呈摄入奶量呈摄入奶量呈正相关正相关正相关正相关VIPVIPVIPVIP喂养不耐受与喂养不耐受与血管活性肠肽血管活性肠肽的关系的关系？喂养不耐受的动物模型喂养不耐受的动物模型早产儿喂养不耐受的研究早产儿喂养不耐受的研究第28页/共69页胃动素（MOT）的发现和分离胃动素首次由胃动素首次由J.C.Brown J.C.Brown 于于19701970年在狗的十二指肠提取液中发现。年在狗的十二指肠提取液中发现。胃动素结构是在胃动素结构是在Victor Mutt Victor Mutt 实验室在纯化一段猪小肠中的胆囊收缩索（实验室在纯化一段猪小肠中的胆囊收缩索（CCKCCK）的时候确定。的时候确定。第29页/共69页由小肠上皮内的是细胞嗜铬由小肠上皮内的是细胞嗜铬产生的，由产生的，由2222个氨基酸残基个氨基酸残基组成。组成。研究发现研究发现8-118-11周的小胎儿已周的小胎儿已经可以检测到胃动素细胞，经可以检测到胃动素细胞，12-1512-15周胎龄的胎儿胃动素周胎龄的胎儿胃动素的分布与成人是相似的。的分布与成人是相似的。胃动素受体在十二指肠和胃胃动素受体在十二指肠和胃中的肠内神经、平滑肌、消中的肠内神经、平滑肌、消化道迷走神经末端均有较高化道迷走神经末端均有较高的浓度。的浓度。胃胃 动动 素（素（MOT）第30页/共69页胃动素的分泌机制及其调节胃动素的分泌机制及其调节 胃动素是唯一的一个在消化间期周期性释放的胃动素是唯一的一个在消化间期周期性释放的胃肠激素胃肠激素在空腹状态下，胃动素每在空腹状态下，胃动素每8080120120分钟周期性分分钟周期性分泌，介导从胃到小肠的移行复合运动第三期泌，介导从胃到小肠的移行复合运动第三期进餐后经进餐后经2 28 8小时（由进食的量和性质决定）小时（由进食的量和性质决定）其分泌高峰逐渐降为正常，同时消化道转为进其分泌高峰逐渐降为正常，同时消化道转为进餐后运动模式餐后运动模式胃动素细胞根据生物钟的信号特点周期性的释胃动素细胞根据生物钟的信号特点周期性的释放胃动素多肽进入机体放胃动素多肽进入机体循环中循环中。第31页/共69页胃动素的生理作用胃动素的生理作用促进胃蛋白酶促进胃蛋白酶和胰液的分泌和胰液的分泌作为中枢神经递质作为中枢神经递质参与长期的能量调节参与长期的能量调节增加直肠的顺应性增加直肠的顺应性增加直肠内容积增加直肠内容积诱导诱导LESLES的局部的局部紧张性收缩紧张性收缩诱导诱导MMCMMC，促进，促进胃十二指肠排空胃十二指肠排空诱导胆囊的排空诱导胆囊的排空MOTMOT第32页/共69页胃动素细胞出胃动素细胞出现在胎龄现在胎龄12121515周的胎儿小周的胎儿小肠上皮内，分肠上皮内，分布与成人相似布与成人相似随着胎龄的增随着胎龄的增大，血浆大，血浆MOTMOT水水平逐渐升高平逐渐升高MOTMOT启动启动MMCMMC，其锋浓度与其锋浓度与MMCMMC同时出现同时出现MOTMOT水平反映胃水平反映胃肠道内分泌细肠道内分泌细胞和神经元生胞和神经元生长发育水平长发育水平早产儿血浆早产儿血浆MOTMOT水平与胃肠道发育成熟的关系水平与胃肠道发育成熟的关系第33页/共69页早产儿血浆早产儿血浆VIPVIP、MOTMOT水平与喂养水平与喂养不耐受的临床研究不耐受的临床研究1了解早产儿生后了解早产儿生后1414天内天内VIPVIP、MOTMOT水水平变化趋势平变化趋势2探讨探讨VIP、MOT水平变化与喂养不水平变化与喂养不耐受的关系耐受的关系3探讨早产儿喂养不耐受的相关影探讨早产儿喂养不耐受的相关影响因素响因素第34页/共69页研究对象和方法研究对象和方法纳入标准1.2008.10-2009.4我院和顺德区妇幼保健院出生的（胎龄37周）早产儿；2.符合喂养不耐受的诊断标准：频繁呕吐 3次/d,奶量不增或减少3d,胃潴留量1/3前次奶量（中华儿科杂志，2000,邵肖梅）；3.生后12h入院，住院时间14天。排除标准：1.先天消化道畸形；2.确诊的NEC患儿；第35页/共69页研究对象和方法研究对象和方法试验分组：根据喂养不耐受的诊断标准分为：喂养不耐受组（FI）53例和喂养耐受组（FT）59例每组根据胎龄个分为三个亚组即：GA32W（a亚组）FIa：23例，FTa：11例 32WGA34W（b亚组）FIb：20例，FTb:21例 34WGA37W(c亚组）FIc：10例，FTc:27例第36页/共69页收集临床病例的一般情况收集临床病例的一般情况分组GA32W32WGA34W34WGA37W喂养不耐受组232010喂养耐受组112127合计344147喂养不耐受的 发生率67.6%48.8%37.0%产前因素：其中窒息产前因素：其中窒息3232例，产前使用例，产前使用GCs 54GCs 54例，母体异常例，母体异常 1414例，例，胎膜早破胎膜早破4444例，羊水异常例，羊水异常1818例，脐带异常例，脐带异常2828例，剖例，剖 腹产腹产6666例；例；生后因素生后因素:高胆高胆4747例，围生期感染例，围生期感染4747例，贫血例，贫血6666例例 RDS27RDS27例，使用例，使用PS34PS34例，机械通气例，机械通气1616例例第37页/共69页标本采集及处理标本采集及处理112112例早产儿均于出生后例早产儿均于出生后12h12h内入院，喂奶前，内入院，喂奶前，空腹条件下抽取静脉血空腹条件下抽取静脉血2ml2ml，注入预冷的含有，注入预冷的含有7.5%7.5%草酸钠（草酸钠（EDTA-Na2EDTA-Na2）3030l l和抑肽酶和抑肽酶4040l l的的试管中，混匀，试管中，混匀，4.03000rpm4.03000rpm离心离心10min10min，分，分离血浆离血浆1ml1ml，在，在80.080.0保存。保存。全部标本收齐后，提取后测定：取血浆全部标本收齐后，提取后测定：取血浆1ml,1ml,缓缓慢加入慢加入4.04.0预冷的丙酮预冷的丙酮2ml2ml混匀，混匀，4.03000rpm4.03000rpm离心离心15min15min，将上清液倒入西林，将上清液倒入西林瓶中，置于空调下吹干。测定前用缓冲液瓶中，置于空调下吹干。测定前用缓冲液0.5ml0.5ml溶解。溶解。应用放射免疫法测定血浆应用放射免疫法测定血浆VIPVIP、MOTMOT水平。（试水平。（试剂盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供）剂盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供）第38页/共69页39技术路线技术路线新生儿空腹静脉血放射免疫法测定血浆放射免疫法测定血浆VIPVIP、MOTMOT水平水平 研究对象和方法研究对象和方法第39页/共69页统计学方法统计学方法组间对比应用重复测量设计的方差分析，多组均数间的比较采用完全随机设计资料的方差分析，计量资料比较用均值标准差（xsxs），率的比较采用x2检验，多因素分析采用非条件logistic回归分析，以=0.05作为检验水准。第40页/共69页研究结果研究结果FTFT组和组和FIFI组生后组生后1414天血浆天血浆VIPVIP水平变化趋势的比较水平变化趋势的比较(xsxs)测量时间效应有统计学意义（测量时间效应有统计学意义（F F=20.77=20.77，P P=0.000=0.000）测量时间与血浆测量时间与血浆VIPVIP水平之间交互效应也有统计学水平之间交互效应也有统计学（F F=13.89=13.89，P P=0.000=0.000）VIPVIP水平在生后水平在生后1414天内呈线性变化（天内呈线性变化（F F=23.54=23.54，P P=0.000=0.000）两组间血浆两组间血浆VIPVIP水平不同，水平不同，FIFI组低于组低于FTFT组组（F F=71.21=71.21，P P=0.000=0.000）分组例数d1d4d7d14FT组59197.363.2194.830.7204.634.1202.247.6FI组53128.645.5143.532.4165.830.5198.440.8第41页/共69页研究结果研究结果生后14天血浆VIP水平变化趋势的比较 d14d7d4d1测量时间200180160140120 VIP （pg/ml）FTFIFTFT组和组和FIFI组生后组生后1414天内呈线性变化，但变化的幅度和趋势天内呈线性变化，但变化的幅度和趋势不一不一样样，FIFI组在每个测量时间点的血浆组在每个测量时间点的血浆VIPVIP水平均低于水平均低于FTFT组。组。第42页/共69页研究结果研究结果FT组和FI组生后14天血浆MOT水平变化趋势的比较(xs)测量时间效应有统计学意义（测量时间效应有统计学意义（F F=541.77=541.77，P P=0.000=0.000）测量时间与血浆测量时间与血浆MOTMOT水平变化趋势之间交互效应无统计学水平变化趋势之间交互效应无统计学（F F=2.14=2.14，P P=0.095=0.095）MOTMOT水平在生后水平在生后1414天内呈线性变化（天内呈线性变化（F F=819.97=819.97，P P=0.000=0.000）两组间血浆两组间血浆MOTMOT水平不同，水平不同，FIFI组低于组低于FTFT组组（F F=43.84=43.84，P P=0.000=0.000）分组例数d1d4d7d14FT组59208.552.2268.062.0337.864.3202.247.6FI组53142.350.1173.446.3267.880.5365.2109.9第43页/共69页研究结果研究结果生后14天血浆MOT水平变化趋势的比较 d14d7d4d1测量时间400300200100 MOT(pg/ml)FTFT组组FI组组 FTFT组和组和FIFI组在生后组在生后1414天内均呈线性增加，变化的趋势相同，但每个测量时天内均呈线性增加，变化的趋势相同，但每个测量时间点的血浆间点的血浆MOTMOT水平水平FIFI组均低于组均低于FTFT组。组。第44页/共69页研究结果研究结果不同胎龄早产儿出生第一天血浆VIP、MOT水平比较（XS pg/ml）胎龄例数VIPMOTGA32W 34117.725.0143.658.532WGA34W 41135.030.8169.532.934WGA37W 37241.047.9221.052.3v各个胎龄组间的各个胎龄组间的VIPVIP水平差别（水平差别（F F=125.95,=125.95,P P0.050.05）均有统计学）均有统计学意义，经多个样本均数间两两比较的意义，经多个样本均数间两两比较的SNKSNK检验（检验（=0.05=0.05水准），水准），3 3个胎龄组每两两之间血浆个胎龄组每两两之间血浆VIPVIP水平均数差别均有统计学意义，说明水平均数差别均有统计学意义，说明早产儿血浆早产儿血浆VIPVIP水平随胎龄的增大而升高。水平随胎龄的增大而升高。v各个胎龄组间的空腹血浆各个胎龄组间的空腹血浆MOTMOT水平差别（水平差别（F F=24.25,=24.25,P P0.050.05）均有）均有统计学意义，经多个样本均数间两两比较的统计学意义，经多个样本均数间两两比较的SNKSNK检验（检验（=0.05=0.05水水准），准），3 3个胎龄组每两两之间血浆个胎龄组每两两之间血浆MOTMOT水平均数差别均有统计学意水平均数差别均有统计学意义，说明血浆义，说明血浆MOTMOT水平随胎龄的增大而升高。水平随胎龄的增大而升高。第45页/共69页研究结果研究结果不同胎龄早产儿喂养不耐受的持续时间(xs d)胎龄（GA）例数喂养不耐受持续时间 GA32W 2320.113.3 32WGA34W 205.63.7 34WGA37W 104.82.2 第46页/共69页研究结果研究结果喂养不耐受的早产儿出生第喂养不耐受的早产儿出生第1 1天血浆天血浆VIPVIP水平与喂养不耐水平与喂养不耐受持续时间的相关性受持续时间的相关性 210.00180.00150.00120.0090.0060.00血浆VIP水平（pg/ml）403020100 确定系数（确定系数（R R）=0.638=0.638喂喂养养不不耐耐受受持持续续时时间间（d d）r r=-0.799=-0.799，P P=0.000=0.000经直线回归分析认为早产儿出生时经直线回归分析认为早产儿出生时血浆血浆VIPVIP水平与喂养不耐受持续时间呈负的直线关系水平与喂养不耐受持续时间呈负的直线关系直线回归方程为：直线回归方程为：Y=33.56Y=33.560.180 x0.180 x，该方程用于预测效果好。，该方程用于预测效果好。第47页/共69页研究结果研究结果喂养不耐受的早产儿出生第1天血浆MOT水平与喂养不耐受持续时间的相关性200.00150.00100.0050.00302520151050确定相关系数（确定相关系数（R R）=0.834=0.834血浆血浆MOTMOT水平（水平（pg/ml)pg/ml)喂喂养养不不耐耐受受持持续续时时间间（d d）r r=0.9130.913，P P=0.000=0.000经直线回归分析认为早产儿出生时经直线回归分析认为早产儿出生时 血浆血浆MOTMOT水平与喂养不耐受持续时间呈负的直线关系水平与喂养不耐受持续时间呈负的直线关系 直线回归方程为：直线回归方程为：Y=36.31Y=36.310.191X0.191X，该方程用于预测效果好。，该方程用于预测效果好。第48页/共69页研究结果研究结果不同日龄儿早产儿肠内喂养量与血浆VIP水平的相关性分析 日龄肠内营养量ml/kg.dVIP(pg/ml)r Pd118.611.5163.965.50.670.000d455.834.6169.940.60.450.000d7100.341.6185.741.50.200.035d14154.444.6200.344.30.180.057 不同日龄早产儿生后第不同日龄早产儿生后第1-71-7天肠内喂养量随天肠内喂养量随VIPVIP水平增加而增大且呈直线趋水平增加而增大且呈直线趋势。（势。（PersonPerson相关系数相关系数r r0,0,P P0.050.05）认为肠内喂养量与）认为肠内喂养量与VIPVIP水平呈正的水平呈正的直线相关。直线相关。7-147-14天天VIPVIP水平则与肠内喂养量呈负相关（水平则与肠内喂养量呈负相关（r r=0.1810.181,P,P 0.050.05）,尚不能认为两者的关系有统计学意义。尚不能认为两者的关系有统计学意义。第49页/共69页研究结果研究结果不同日龄早产儿肠内喂养量与血浆MOT水平的相关性分析日龄肠内营养量ml/kg.dMOT(pg/ml)r Pd118.611.5176.360.80.490.000d455.834.6222.072.40.470.000d7100.341.6303.580.70.450.000d14154.444.6407.4111.80.450.000不同日龄早产儿生后第不同日龄早产儿生后第1-141-14天肠内喂养量随天肠内喂养量随MOTMOT水平增加而水平增加而增大且呈直线趋势。增大且呈直线趋势。(Person(Person相关系数相关系数r r0,0,P P0.050.05）,认为肠内喂养量与胃肠激素认为肠内喂养量与胃肠激素MOTMOT水平呈正的直线相关。水平呈正的直线相关。认为两者的关系有统计学意义。认为两者的关系有统计学意义。第50页/共69页 胎龄胎龄 出生体重出生体重 产前是用糖皮质激素产前是用糖皮质激素早产儿喂养不耐受早产儿喂养不耐受1010个可能的危险因素个可能的危险因素 RDSRDS 使用呼吸机使用呼吸机 宫内窘宫内窘迫迫 胎盘异常胎盘异常 母体异常母体异常喂养不耐受的危险喂养不耐受的危险 因素因素喂养不耐受的危险因素喂养不耐受的危险因素研究结果研究结果围产期感染围产期感染1 1分钟分钟ApgarApgar评分评分第51页/共69页研究结果研究结果早产儿喂养不耐受危险因素的早产儿喂养不耐受危险因素的LogisticLogistic回归分析回归分析影响因素 OR POR 95%CI胎龄0.30 0.0030.1380.654产前用激素0.15 0.0020.0450.514宫内窘迫7.42 0.0012.17525.29胎盘异常6.86 0.0031.90324.75围产期感染5.19 0.0021.84514.61第52页/共69页 持续微量胃内滴注持续微量胃内滴注 微量经幽门肠内滴注微量经幽门肠内滴注 调节喂养间隔调节喂养间隔改变喂改变喂养方式养方式胃动力胃动力药物药物微生态微生态制剂制剂肽类激肽类激素药物素药物胃内饥饿激素（胃内饥饿激素（ghrelin)ghrelin)胰岛素胰岛素胃动素激动剂胃动素激动剂红霉素红霉素等等普瑞博思普瑞博思 吗叮啉吗叮啉金双歧金双歧妈咪爱等妈咪爱等肠道益生菌肠道益生菌目前常用的改善喂养不耐受的策略目前常用的改善喂养不耐受的策略第53页/共69页喂养不耐受的治疗方法喂养不耐受的治疗方法非药物治疗：促进胃肠功能、减少胃肠功能紊乱药物治疗：促动力药物通过加快胃排空和增加小肠动力克服这种功能上的不成熟。第54页/共69页非药物治疗非药物治疗母乳喂养母乳喂养情况允许时尽早开奶情况允许时尽早开奶微量喂养微量喂养非营养性吸吮非营养性吸吮刺激排便刺激排便抚触抚触第55页/共69页红霉素红霉素小剂量小剂量（3mg/kg）的红霉素能够触发新生儿肠道移行整合运动的开始大剂量大剂量红霉素（10-12.5mg/kg）能够刺激新生儿胃窦收缩第56页/共69页红霉素红霉素随机双盲对照研究对象:极低出生体重儿（91例）方法：实验组给予大剂量红霉素（12.5mg/kg,口服q6h*14天）。结果：治疗组较短达足量喂养时间（26：38天）及肠外营养时间（23：33天）。减少了肠外营养相