病例对照研究郑全庆流行病与卫生统计学教研室.pptx

分析性研究分析性研究（analytical epidemiology）病例对照研究(case-control study)和队列研究(cohort study)均属于分析性的研究。第1页/共93页 病例对照研究是分析流行病学研究方法中最基本、最重要的的研究类型之一，是验证病因假说的重要工具，是一种由果及因的回顾性研究方式。第2页/共93页 分析性流行病学常使用的术语 暴露(exposure)是指研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态。这些因素、特征或状态即为暴露因素。暴露因素也叫研究变量(variable)。暴露因素可以是机体的特征，也可以是体外的；可以是先天的、人体固有的，也可以是后天获得的。它可以是有害的，也可以是有益的。第3页/共93页危险因素：是指当此因素存在时能造成人群发病率上升的内外环境因素。保护因素：是指当此因素存在时能造成人群发病率下降的内外环境因素。分析性流行病学常使用的术语分析性流行病学常使用的术语 第4页/共93页病例对照研究的定义：比较患某病的人与未患该病的对照者暴露于某个可能的危险因素的差异，从而确定这种因素与该病之间是否存在联系及联系程度的研究。第5页/共93页病例对照研究基本原理病例对照研究是以一组病例对照研究是以一组患有某种疾病的人患有某种疾病的人（病例）（病例）和一组或几组和一组或几组未患这种疾病的人未患这种疾病的人（对照）作为研究（对照）作为研究对象，对象，调查他们过去对某个或某些可以病因的暴露调查他们过去对某个或某些可以病因的暴露情况情况（有无或暴露剂量），通过对（有无或暴露剂量），通过对病例组和对照组病例组和对照组有关暴露情况的比较有关暴露情况的比较，推断研究因素（暴露）作为推断研究因素（暴露）作为病因的可能性病因的可能性。第6页/共93页源源人人群群特定疾病病人不患有该病收集数收集数据据统计学检验统计学关统计学关联联评估偏倚病因推断探索和检探索和检验病因假验病因假说说可可比比基本原理病例和对照的选择病例和对照的选择特定疾病的病人未患该病的人第7页/共93页特特 点点v 是一种回顾性研究v是一种从“果”到“因”的研究v设有对照组第8页/共93页病例对照研究设计病例(有病者)暴露非暴露某人群对照(无病者)暴露非暴露调查方向时间第9页/共93页病例对照研究资料整理表病例对照研究资料整理表 OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc第10页/共93页病例对照研究的用途1.1.广泛地探索疾病的可疑危险因素。2.2.深入检验某个或某几个病因假说。3.3.为前瞻性队列研究提供明确的病因线索第11页/共93页（年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的关系）关系）关系）关系）研究背景研究背景 研究步骤研究步骤 研究结果研究结果第12页/共93页研究背景研究背景 美美国国波波士士顿顿Vincent纪纪念念医医院院妇妇产产科科医医生生Herbst发发现现，19661969年年收收治治7例例阴阴道道腺腺癌癌患患者者，均均为为15岁岁22岁岁女女青青年年。通通常常阴阴道道癌癌仅仅占占女女性性生生殖殖系系统统癌癌的的2%，阴阴道道腺腺癌癌仅仅占占阴阴道道癌癌的的5%10%，非非常常罕罕见见，而而这这7例例全全是是腺腺癌癌；过过去去年年龄龄均均大大于于25岁岁，而而这这7例例全全在在15岁岁22岁岁之间之间第13页/共93页vHerbstHerbst对对阴道腺癌阴道腺癌危险因素进行探索危险因素进行探索 v7 7例病人加上另一个医院的例阴道腺例病人加上另一个医院的例阴道腺癌患者作为癌患者作为病例组病例组 v每个病人配每个病人配4 4个对照，共个对照，共3232个个对照对照 v用标准调查表对病例、对照与她们的母用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查研究，经统计学处理后的亲进行了调查研究，经统计学处理后的主要结果见主要结果见表表研究步骤研究步骤第14页/共93页表表 阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较研究结果研究结果第15页/共93页研究结果研究结果在比较的因素中，只有三个因素有显著差别在比较的因素中，只有三个因素有显著差别v母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗(P0.00001)v母亲以前流产史母亲以前流产史(P0.01)v此次怀孕阴道出血史此次怀孕阴道出血史(P0.05)因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗做出结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子做出结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加 第16页/共93页（一）病例与对照不匹配（一）病例与对照不匹配（二）病例与对照匹配（二）病例与对照匹配病例对照研究的类型病例对照研究的类型第17页/共93页（一）病例与对照不匹配（一）病例与对照不匹配 又称成组比较法，又称成组比较法，按与病例组可比的原则，选择一定数量的对照。按与病例组可比的原则，选择一定数量的对照。第18页/共93页（二）病例与对照匹配（二）病例与对照匹配第19页/共93页1、什么是匹配什么是匹配 匹配匹配（matching）或称配比：或称配比：要求对照在某些因素或特征上与要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致。病例保持一致。匹配匹配：是一种常用的选择对照的方法。：是一种常用的选择对照的方法。第20页/共93页2、为什么匹配为什么匹配q提高研究效率提高研究效率,表现为每个研究对表现为每个研究对象提供的信息量增加象提供的信息量增加。q控制混杂因素的作用，控制混杂因素的作用，当然分层分当然分层分析也可以控制混杂因素析也可以控制混杂因素第21页/共93页3、怎样匹配怎样匹配n频数匹配频数匹配（frequency matchingfrequency matching）：匹配）：匹配的因素在对照组和病例组所占的比例一致，的因素在对照组和病例组所占的比例一致，即是匹配因素的分布相同。它是整体的匹即是匹配因素的分布相同。它是整体的匹配。比如某项研究中按性别匹配，病例组配。比如某项研究中按性别匹配，病例组男女各半，则对照组也应如此。男女各半，则对照组也应如此。n个体匹配个体匹配（pair matchingpair matching）：以病例和对）：以病例和对照的个体为单位进行匹配。有照的个体为单位进行匹配。有1:11:1，1:21:2，1:31:3，1:R1:R匹配。匹配。两者的区别主要是匹配的两者的区别主要是匹配的单位单位不同。不同。第22页/共93页关于何时运用频数匹配和个体匹配，应主要根据研究目的，所需样本量，关于何时运用频数匹配和个体匹配，应主要根据研究目的，所需样本量，匹配因素的性质，研究现场实际情况综合考虑。匹配因素的性质，研究现场实际情况综合考虑。研究罕见病，病例少，多用个体匹配。研究罕见病，病例少，多用个体匹配。按照年龄，匹配，多考虑用频数匹配。按照年龄，匹配，多考虑用频数匹配。按照特定混杂因素多用个体匹配。按照特定混杂因素多用个体匹配。注意以上只是惯常的思维，并不绝对。具体情况具体分析注意以上只是惯常的思维，并不绝对。具体情况具体分析。第23页/共93页匹配因素必须选择那些明确（clearly）能引起混杂作用的因子。年龄，性别，常被用于匹配。第24页/共93页4、匹配中的问题匹配中的问题匹配过头匹配过头把不必要的项目列入匹配会造成把不必要的项目列入匹配会造成匹配过头匹配过头。增加了选择对照的难度，降低了研究效率。增加了选择对照的难度，降低了研究效率。使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息。信息。第25页/共93页一、提出假设一、提出假设二、拟订研究计划二、拟订研究计划 1 1、选择适宜的对照形式、选择适宜的对照形式 2 2、病例与对照的来源与选择、病例与对照的来源与选择 3 3、样本含量的估计、样本含量的估计 4 4、研究因素、研究因素三、实施研究计划三、实施研究计划四、分析、写出研究报告四、分析、写出研究报告病例对照研究的步骤病例对照研究的步骤第26页/共93页提出假设提出假设 根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设第27页/共93页明确研究目的，选择适宜的对照形式明确研究目的，选择适宜的对照形式 原则广泛探索病因，采用不匹配或频数匹配罕见病采用个体匹配1:R的匹配法，R值不宜超过4 形式成组比较法匹配法第28页/共93页 病例与对照的选择病例与对照的选择 进行病例对照研究时，病例组与对照组的正确选择是该研究成败的关键。基本原则基本原则 代表性代表性 病例能代表总体的病例病例能代表总体的病例 对照能代表产生病例的总体人群或源人群对照能代表产生病例的总体人群或源人群 可比性可比性 两组主要特征方面无明显差异两组主要特征方面无明显差异第29页/共93页病例的选择 要求要求v诊断可靠，尽量使用金标准诊断可靠，尽量使用金标准 v病例内外部特征的限制病例内外部特征的限制 内部患病部位、病理类型。外部年龄、性别、种族。病例类型的选择病例类型的选择 新发、现患、死亡。第30页/共93页 病例的选择 来源来源v总体人群中的全部病例或者随机样本人群中的全部病例总体人群中的全部病例或者随机样本人群中的全部病例 v医院住院或门诊的病例医院住院或门诊的病例第31页/共93页对照的选择对照的选择 要求 候选对象必须来自产生病例的总体，即来自同一人群；候选对象必须来自产生病例的总体，即来自同一人群；未未患患此此病病的的人人（可可以以是是其其它它疾疾病病）；对对照照一一旦旦发发生生所所研研究究的的疾疾病病便便成为病例组的研究对象成为病例组的研究对象不能有共同危险因素的疾病病人；不能有共同危险因素的疾病病人；除研究因素外其它条件一致；除研究因素外其它条件一致；来源v研究的总体人群或抽样人群中具有代表性的研究的总体人群或抽样人群中具有代表性的非病例非病例 v医院中患有其他疾病的病人医院中患有其他疾病的病人 v亲属、邻居、同事、同学等亲属、邻居、同事、同学等第32页/共93页样本大小的估计 1、有关的影响因素：（1）、研究因素在对照组中的暴露率；（2）、估计该因素引起相对危险度；（3）、希望达到的精确度；（4）、希望达到的检验把握度；（5）、是单侧还是双侧检验；2、估计的方法：样本只是一个估计值，过大、过小都不好。第33页/共93页（一）有关参数一）有关参数v病例组的暴露率（病例组的暴露率（P1）和对照组暴露（）和对照组暴露（P0）v优势比优势比（odds ratio,OR）v值值 v把握度把握度1-第34页/共93页 计算应用下列公式:非匹配设计的样本量计算ZZ与与 ZZ 分别为与分别为与及及值对应的标准正态分布分位数值对应的标准正态分布分位数，pp00与与pp11分别为对照组及病例组估计的某因素暴露史的比例。分别为对照组及病例组估计的某因素暴露史的比例。第35页/共93页 正态分布的分位数表 Z(Z(单侧检验)Z()Z(双侧检验)或 Z(Z(单侧和双侧)第36页/共93页例如在一次吸烟与肺癌关系的研究中，估计对照组有2020吸烟史，OROR值约为2 2，要求，求样本大小N N？用公式求:p p1 1 q q0 0=1-0.2=0.8 q=1-0.2=0.8 q1 1 Z Z，Z Z 代入公式 (1.96 20.26670.733+1.282(1.96 20.26670.733+1.282 0.20.8+0.33330.6667)0.20.8+0.33330.6667)2 2 N=N=(0.3333-0.2)(0.3333-0.2)2 2 即每组约需230230人。第37页/共93页11配对设计的样本量计算m为病例与对照暴露情况不一致的对子数M总对子数第38页/共93页研究口服避孕药与先天性心脏病的关系设=0.05;=0.1,对照组暴露比例为p0=0.3,估计的OR=2；则p=2/3、m=90;p1=0.46;p0M=186第39页/共93页研究因素的选择研究因素的选择（一）变量（暴露因素）的选定：（一）变量（暴露因素）的选定：一项病例对照研究可一项病例对照研究可用来研究多个暴露因素与疾病之间联系用来研究多个暴露因素与疾病之间联系。但是，研究。但是，研究的暴露因素也不是愈多愈好，所以要精心选择、仔细的暴露因素也不是愈多愈好，所以要精心选择、仔细设计暴露因素。与研究目的有关的变量决不可少，且设计暴露因素。与研究目的有关的变量决不可少，且应当将变量尽量分解、分细。如：吸烟应当将变量尽量分解、分细。如：吸烟 （二）变量的规定：（二）变量的规定：每项变量要有明确的定义每项变量要有明确的定义，尽可能，尽可能地采用国际或国内统一的标准，以便交流和比较。地采用国际或国内统一的标准，以便交流和比较。如：吸烟的定义如：吸烟的定义（三）变量的测量（三）变量的测量：1.1.定量指标；定量指标；2.2.定性指标。尽可能定性指标。尽可能定量。此外，变量的测量尽可能采用客观的手段。如定量。此外，变量的测量尽可能采用客观的手段。如询问疾病史时还要查阅病历、档案等。询问疾病史时还要查阅病历、档案等。第40页/共93页资料来源与收集资料来源与收集1、资料来源 2、调查的含义及实施时遵循的原则3、调查表 第42页/共93页1 资料来源资料来源 v 医院病案记录，疾病登记报告等摘录医院病案记录，疾病登记报告等摘录v 检测病人的标本或病人的环境获得检测病人的标本或病人的环境获得 v 对病例或对照的询问调查中取得对病例或对照的询问调查中取得第43页/共93页2、调查的含义及实施时遵循的原则、调查的含义及实施时遵循的原则含义含义 是信息传达、接受和反映的过程，是属于行是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴为科学的范畴，被调查者要通过感受、回忆、，被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题思维、联想和反映等过程来回答问题 原则原则v调查表的设计需要各专家参加讨论调查表的设计需要各专家参加讨论 v调查员要经过严格的培训调查员要经过严格的培训 v调查员手册调查员手册v监督与审查监督与审查 第44页/共93页3、调查表、调查表 定义定义 也称也称“调查问卷调查问卷”，通过把拟收集的数据项，通过把拟收集的数据项目用目用 恰当的措词构成一系列问题的答卷，是恰当的措词构成一系列问题的答卷，是资料收集的最主要工具资料收集的最主要工具内容内容v调查表的名称、编号调查表的名称、编号v一般项目一般项目:姓名、性别、民族等姓名、性别、民族等v研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等v结尾部分：调查员签名、调查日期等结尾部分：调查员签名、调查日期等第45页/共93页数据资料的整理和分析数据资料的整理和分析（一）资料的整理（一）资料的整理1.1.原始资料的再核查，目的是纠正错误或补救不足，保证资料完整性。2.2.资料的分组、归纳、编码、输入计算机。（二）资料的分析（二）资料的分析1.1.描述性统计：（1 1）描述研究对象的一般特征（年龄、性别、疾病类型等）（2 2）均衡性检验：比较病例组和对照组在研究因素以外其它主要特征有否可比性。两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关。2.2.推断性统计（1 1）病例组与对照组的暴露率有无统计学差异。（2 2）暴露与疾病的关联强度。第47页/共93页描述性分析 1、描述研究对象的一般特征：研究对象人数及各种特征的构成、如性别、年龄、职业、疾病类型的分布等.2、均衡性检验：比较两组某些基本特征是否相似或齐同.目的是检验病例组与对照组是否有可比性。第48页/共93页推断性统计分析第49页/共93页 （1）显著性检验2 2检验检验研究因素与疾病之间有否统计学联系？可用传统的四格表公式 也可用antel-Haenszel(M-H)antel-Haenszel(M-H)方法（2）计算联系强度OROR值及可信区间 估计研究因素与疾病之间联系强度 第51页/共93页（1）显著性检验判断暴露与疾病是否有统计学联系，一判断暴露与疾病是否有统计学联系，一般采用般采用2检验检验，说明两组暴露率差异有统计学意义。，说明两组暴露率差异有统计学意义。第52页/共93页联系强度大小及方向联系强度大小及方向 经假设检验，若病例组和对照组之间经假设检验，若病例组和对照组之间在暴露因素上的差别有统计学意义，需进一步估计联系强在暴露因素上的差别有统计学意义，需进一步估计联系强度的大小及方向，常用的指标是比值比。度的大小及方向，常用的指标是比值比。比值比比值比(OR)(OR)计算与可信限的估计及意义计算与可信限的估计及意义 比值比比值比OROR：病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值。照组中暴露人数与非暴露人数的比值。OROR值的95%95%可信区间（22）计算联系强度）计算联系强度第53页/共93页 1.相对危险度(relative risk,RR)RR=P1/P0 表示暴露阳性者发病危险是暴露阴性者的几倍。2.比值比，优势比(odds ratio,OR)OR=a d/b c第54页/共93页 计算暴露与疾病关联的强度计算暴露与疾病关联的强度暴露与疾病的关联强度用相对危险度(relative risk,RR)表示，即暴露组发病率（或死亡率）与非暴露组发病率（或死亡率）之比。在病例对照研究中，由于a/n1 1 和c/n0 0不能代表暴露组和非暴露组的发病率或死亡率，所以不能直接计算相对危险度。在病例对照研究中，如果所研究疾病的发病率较低 (5%)(ORORMH MH 正相关。OROR（分层前）ORORMH MH 负相关。第67页/共93页口服避孕药（）与心机梗死的病例对照研究结果服未服合计对照合计cOR.19第68页/共93页口服避孕药（）与心机梗死的病例对照研究结果表例按年龄分层后的结果=40岁(+)(-)合计 (+)(-)合计 21 26 47 18 88 106对照 17 59 76 7 95 102合计 38 85 123 25 183 208 OR12.80 OR2 cOR/OR1=0.78 cOR第69页/共93页调整混杂因素的方法(分层分析)按可疑因素的特征分成不同的层次在每一层内分别分析疾病与暴露的联系比较分层前与分层后的差异(按按cORcOR ORiORi的大小的大小)判断被分层的可疑因素是否存在混杂 存在混杂存在混杂调整第70页/共93页调整混杂因素的方法(分层分析)Mantel-Haenszel氏法ORMH=(aidi/ti)/(bici/ti)参表例，ORMH=.79 cOR.19 计算总的卡方值和OR值的95%可信区间第71页/共93页分层资料Mantel-HaenszelMantel-Haenszel 计算Mantel-HaenszelMantel-Haenszel卡方值 E(ai)=m1in1i /ti 第72页/共93页分层分析实例第73页/共93页如何控制混杂因素实验设计阶段：匹配资料分析阶段：分层分析，多因素logistic回归第74页/共93页剂量反应关系分析第75页/共93页 吸烟与肺癌分级资料归纳表吸烟与肺癌分级资料归纳表组别组别每日吸烟支数每日吸烟支数0（y1)1 （y2)5 （y3)15 （y4)合计合计病例病例对照对照2（c）27（d）3（a1）55（b1）250（a2）293（b2）364（a3）274（b3）649（n1）649（n2）合计合计OR29(m1)188(m2)8.10543(m3)11.52638(m4)17.931298(T)第76页/共93页 趋 势 检 验 计 算 表 研究因素水平 合计 Y1 Y2 Y3 .Yi 病例 A1 A2 A3 Ai N1对照 B1 B2 B3 Bi N2合计 M1 M2 M3 Mi T 第77页/共93页扩展卡方检验计算公式2=（AiYi）-E(AY)2/V(AY)E(AY)=(N1/T)(MiYi)V(AY)=(N1N2)T(MiYi2)(MiYi)2 /T2(T-1)第78页/共93页1:1配对资料的分析匹配资料是由病例与对照结合成对子，列成表的格式，表内的数字a、b、c、d 是病例与对照配成对的对子数表表 1：1配对研究中疾病与暴露的关系配对研究中疾病与暴露的关系 第79页/共93页 应用McNemar公式计算卡方值：ORc/bOR的 95可信区间计算用Miettinen法。公式第80页/共93页例：食管癌发病因素的男性研究资料 9393对男性食管癌与对照的吸烟史对男性食管癌与对照的吸烟史95%的可信范围是在之间第81页/共93页 表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的倍,95%的可信范围是在之间第82页/共93页病因分值 暴露病因分值（EFe）也称归因危险度百分比（attributable risk percent,ARP,或AR%）AR%是指暴露者中由该暴露所致的危险性，占其总危险性的百分比例；或即在暴露人群的总发病率中，由该暴露所致发病率占的百分比例AR%=(Ie-Iu)/Ie 100%。AR%=100%第83页/共93页偏倚：指在全部实验设计、进行及资料分析过程中出现的所有误差。由于这些误差导致对由暴露而引起疾病的危险性的估计错误。偏倚及其控制偏倚及其控制1.选择偏倚2.信息偏倚3.混杂偏倚第84页/共93页 偏倚及其防止一、选择偏倚（Selection Bias）由于入选的研究对象与未入选的研究对象在某些特征上存在差异而引起的误差。第85页/共93页一、选择偏倚（Selection Bias）1、入院率偏倚 (Admission Rate Bias)2、现患病例-新发病例偏倚 (Prevalence-incidence Bias)3、检出症候偏倚 (Detection Signal Bias)4、时间效应偏倚 (Time Effect Bias)第86页/共93页二、信息偏倚 (Information Bias)1、回忆偏倚 （Recall Bias）2、调查偏倚 (Investigation Bias)第87页/共93页三、混杂偏倚 (Confounding Bias)当研究某个因素与某疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系。这种现象叫混杂，其所带来的偏倚称为混杂偏倚，此外来因素称混杂因素。第88页/共93页病例对照研究的优缺点优点省时、省力、费用低适宜发病率很低的疾病病因研究可研究一种疾病与多种暴露的关系缺点容易发生偏倚不能得到疾病的发病率在病因研究方面说服力有限第89页/共93页 1.病例对照研究（case-control study,case reference study）是分析流行病学最基本、最重要的研究类型之一 回顾性从果查因的研究方法，是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素 2.病例对照研究的四大要素 人群、对照、病例和暴露 明确产生病例的人群，从中正确地挑选对照，并正确地收集暴露资料是病例对照研究的精髓 小结第90页/共93页 3.对照尽量代表所有未患研究疾病的病人，同样或尽量代表所有总体人群 病例尽量代表患有该种疾病的全部病人，一般不可能做到这一点 4.选择病例原则 符合病例的定义，就应当收入病例组，不受其暴露状态的影响，避免产生选择偏倚第91页/共93页 5.新发病例比现患病例好v新发病例与现患病例暴露分布没有差别，也可用现患病例v研究先天畸形和某些非致死性慢性疾病，如肥胖、糖尿病等用现患病例6.6.基本分析方法是比较两组暴露比例，计算基本分析方法是比较两组暴露比例，计算暴露优势比，估计患病的优势比，在发病率暴露优势比，估计患病的优势比，在发病率低的情况下估计相对危险度低的情况下估计相对危险度7.7.对照所患疾病不应与研究的暴露因素有关对照所患疾病不应与研究的暴露因素有关第92页/共93页感谢您的观看！第93页/共93页