药物制剂技术于广华模块七制剂有效性评价专题一药物制剂溶出释放试验.pptx

1模块七制剂有效性评价模块七制剂有效性评价第1页/共40页2专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验专题二 药物制剂的吸收试验专题三 生物利用度和生物等效性试验模块七制剂有效性评价模块七制剂有效性评价第2页/共40页3生物药剂学 p研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程p阐明药物的剂型因素、生物因素与药效间关系的一门科学。模块七制剂有效性评价为正确评价剂型，设计合理的制备处方、工艺以及临床合理用药提供科学依据。主要研究药理上已证明有效的药物，当制成某种剂型以某种途径给药后能否很好地吸收、分布、代谢和排泄，以及血药浓度的变化过程与药效的关系。第3页/共40页4p剂型因素与药效的研究p生物因素与药效的研究p体内过程机理与药效的研究模块七制剂有效性评价生物药剂学 药物的理化性质(如盐类、酯类、溶解度、溶解速度、粒径、多晶型等)、制剂处方(如原料、辅料、附加剂、配伍等)、制备工艺、贮存条件与药效关系生物因素，如年龄、生物种族、性别、遗传、生理、病理条件与药效关系药物在体内的吸收、分布、代谢(生物转化)和排泄的机理对药效的影响，保证制剂有良好生物利用度和安全有效。第4页/共40页5吸收：药物从给药部位进入体液循环的过程。受吸收部位解剖学性质的影响。药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运；药物的代谢和排泄过程合称为消除。模块七制剂有效性评价许多普通口服制剂、肌注等给药后，药物吸收基本符合一级过程。血管内给药直接进入体循环，不存在吸收。静脉输液多采用零级(恒速)输入。药物的控释制剂口服、TTS给药等也属于零级输入生物药剂学 实际上，药物边吸收后边进行分布、代谢与排泄，并不存在时间上的分界，几乎都是同时发生。第5页/共40页6药物的体内过程示意图 模块七制剂有效性评价第6页/共40页71 1分布模块七制剂有效性评价淋巴系统转运：有些疾病情况下(如免疫疾病、炎症和癌转移)，需将药物输送至淋巴系统。为增加药物对淋巴的趋向性，可将药物制成高分子复合物、乳剂、脂质体、微球等，从而具有靶向作用。有些药物进入血液后，能与血浆成分发生不同程度的结合，成为结合型药物，只有游离药物才能向各组织器官转运分布。影响因素还有：组织血流量、细胞膜的通透性与药物的油/水分配系数、血脑屏障、胎盘屏障等。药物进入体循环后，随血液向体内可分布的脏器和组织转运的过程。第7页/共40页81 1分布模块七制剂有效性评价体外摄影仪器对体内药物分布摄影p如果药物分布的器官和组织正是药物的作用部位，则药物分布与药效有密切联系；p如果药物分布于非作用部位，则与药物体内的蓄积和毒性有关。第8页/共40页9药物在体内发生化学结构的变化过程。主要在肝脏，亦发生在其他组织。通常是酶参与下的结构转变过程，也称药物的生物转化。模块七制剂有效性评价模拟线粒体中的药物代谢过程 一般药物经代谢转化为代谢物后，与母体药物相比其脂溶性降低，水溶性增大，更容易被排泄。通常形象地称为人体对药物的“解毒”作用。2.药物代谢第9页/共40页10大多数药物经代谢转变为无活性的代谢物，有些药物在体内不起变化而以原型从体内排出。有些药物的代谢产物具有更强的药理活性。模块七制剂有效性评价2.药物代谢肝脏的首过作用 从胃、小肠和大肠吸收的药物都经门静脉进入肝脏，可使某些药物进入大循环前就受到较大的损失。利用人体的代谢功能，使化学修饰后的药物在体内经过酶反应或化学反应转化为活性成分发挥药效，即前药(prodrug)第10页/共40页11代谢过程 第11页/共40页12酶诱导作用，酶诱导剂酶抑制作用，酶抑制剂。模块七制剂有效性评价2.药物代谢剂型因素的影响：同一药物不同的给药途径和方法因有无首过作用而产生代谢过程的差异，当体内药量超过酶的代谢反应能力时，代谢反应会出现饱和现象。生物因素的影响：种族差异、性别差异、个体差异、年龄差异及生理、病理条件差异、病人心理、精神状态等机体长时间用药，药酶的活性增加，使自身代谢加快(或使其他药物代谢加快)，产生耐受性，且使其他依赖药酶消除的药物药效降低，作用时间缩短，停药后可恢复。抑制代谢酶的活性，使药物的代谢水平下降第12页/共40页13主要排泄途径有肾排泄、胆汁排泄、以及唾液、乳汁和呼吸道排泄等。直接关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而影响药物的药理效应。模块七制剂有效性评价3.排泄体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程某些药物或代谢物经胆汁进入十二指肠后，可在小肠重吸收返回肝脏，形成肝肠循环。药物在血中持续时间延长，有时血药浓度经时曲线出现双峰。如果抗生素(如林可霉素)抑制肠道菌丛，可影响到药物的肠肝循环。胆汁排泄第13页/共40页14第14页/共40页15 除血管内给药外，药物应用后都要经过吸收过程，不同剂型与给药方法可能有不同的体内过程。第15页/共40页16掌握制剂因素对药效的影响；掌握溶出度和释放度的概念；知道溶出、释放试验的目的、原理。学会药物制剂的溶出、释放试验的方法。学会药物制剂的溶出、释放试验的数据处理。专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验教学目标第16页/共40页17专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验A、B两种片剂累积溶出百分率（Mt）试验数据如下，试比较A、B两种片剂溶出的快慢。【问题研讨】如何评价片剂溶出的快慢？有何意义？典型案例第17页/共40页18专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验在模拟体内消化道条件中，规定温度、介质的pH值、搅拌速度等，对制剂进行药物溶出、释放速率测定，以监测产品的生产过程和对产品进行质量控制。一、试验目的溶出度：活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。释放度：活性药物成分从缓释制剂、控释制剂，肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速度和程度。(1)含有在消化液中难溶的药物(2)与其他成分容易发生相互作用的药物(3)久贮后溶解度降低的药物(4)剂量小，药效强，副作用大的药物片剂溶出度测定 第18页/共40页19淀粉崩解剂用量对水杨酸钠片溶出速度的影响 专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验第19页/共40页20一、试验目的p研究不同晶型、颗粒大小的药物与溶出、释放的关系；p比较药物的各种酯类、盐类以及同一药物的不同剂型的溶出性质；p研究制剂中辅料、工艺等对药物溶出、释放的影响，用于筛选处方；p建立和确证体外溶出、释放试验和体内生物利用度试验之间相关关系，保证制剂产品体内外性能的一致性。专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验用体外溶出或释放试验结果作为制剂产品体内生物利用度特性的指示第20页/共40页21影响溶出速率的因素Noyes-Whitney方程式：粒径：粒径越小，表面积越大，溶出愈快；溶解度：Cs增加则溶出增加，可用成盐的方法，增加酸性或碱性药物的溶解度，选择多晶型药物中的亚稳定型、无定型或选择无水物等；降低介质的黏度或升高温度，有利于药物溶出。专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验第21页/共40页22多晶型中的稳定型，熔点高，溶解度小，化学稳定性好，生物利用度较低，甚至无效。药物结晶含有溶剂者称为溶剂化物，若溶剂为水时则为水合物或含结晶水的药物，无水时称无水物，若溶剂为有机溶剂时则称为有机溶剂化物。影响溶出速率的因素专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验氯霉素棕榈酸酯（棕榈氯霉素）有A、B、C三种晶型及无定型，B晶型、无定型有效，A、C两种晶型无效。一般，溶出速率：有机溶剂化物无水物水合物非晶型（无定型）药物往往有高的溶出速率第22页/共40页23专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验二、试验原理药物的体外溶出、释放结果常采用累积溶出、释药百分率来表示，经时曲线一般为“弓”曲线。Mt/M(%)处 方(2)时间AUC处 方(3)处 方(1)0 t0.5 t0.5 t0.5(1)(2)(3)50100第23页/共40页24专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验累积溶出、释药量与时间的关系符合零级速率方程：Mt/M=Kt 式中，Mt为t时间累积溶出释药量；M为药物最大溶出释放量；K为溶出释放速度常数；Mt/M为某一时刻的累积溶出释药百分率。以Mt/M对t作图为一直线，直线斜率的大小为K值。二、试验原理（一）零级释药模型K值的大小反映药物溶出、释放的快慢第24页/共40页25专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验二、试验原理累积溶出、释放药量与时间的关系符合一级速率方程：Mt=M(1eKt)ln（1Mt/M）=kt；或 ln（MMt）=lnMkt 故以ln（1Mt/M）或ln（MMt）对t作图，为一直线，直线斜率的绝对值即为K值。（二）一级释药模型(又称单指数模型)第25页/共40页26专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验二、试验原理Higuchi从固体骨架剂型中药物释放速度理论分析而得到的方程：Mt/M=Kt1/2 式中，K称为Higuchi系数。Higuchi方程常应用于膜剂、微囊、缓释等剂型的释药计算（三）Higuchi模型第26页/共40页27专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验二、试验原理（四）Weibull分布模型 三参数威布尔（Weibull）累积分布函数的方程为：当t t0时 当t t0时 F(t)为溶出释放试验中的累积溶出释放百分率，F(t)=Mt/M；t为时间；为形状参数，表示曲线形状特征；为尺度参数，表示时间的尺度；t0为位置参数，溶出释放试验中常为正值或等于零，正值表示时间延滞，简称时滞。第27页/共40页28由威布尔累积分布函数式推出：用lnln(1/(1-F(t)对ln(tt0)作图，为一直线，直线的斜率为，截距为ln。专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验二、试验原理第28页/共40页29专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验三、试验方法第二法(浆法)肠溶制剂第一法(转篮法)：缓释制剂或控释制剂第三法(小杯法)透皮贴剂转瓶法流室法其他方法释放度 第一法（转篮法）、第二法（浆法）和第三法（小杯法），照各药品项下规定的方法测定 溶出度第29页/共40页30专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验(一)第一法(转篮法)三、试验方法篮轴与电动机相连，篮轴的转速在各品种规定转速的4%范围之内 溶出杯硬质玻璃或其他惰性材料制成的透明或棕色的、底部为半球形的1000ml 杯状容器。一般配有6 套以上测定装置1.仪器装置第30页/共40页31专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验2.测定法 调试吸取计时量取加热偏差1%转篮底距溶出杯内底部252mm370.5测定(一)第一法(转篮法)供试品6片（粒、袋）第31页/共40页32专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验p每片（粒、袋）的溶出量按标示量计算，均不低于规定限度（Q）；p如有12 片（粒、袋）低于Q，但不低于Q10%，且其平均溶出量不低于Q；p有12 片（粒、袋）低于Q，其中仅1 片（粒、袋）低于Q10%，但不低于Q20%，且平均溶出量不低于Q 时，应另取6 片（粒、袋）复试；初、复试的12 片（粒、袋）中有13 片（粒、袋）低于Q，其中仅有1 片（粒、袋）低于Q10%，但不低于Q-20%，且平均溶出量不低于Q。三、试验方法3.结果判定(一)第一法(转篮法)第32页/共40页33专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验(二)第二法(桨法)三、试验方法1.仪器装置2.测定法 3.结果判定 同第一法 沉降篮当正文规定需要使用时第33页/共40页34专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验(三)第三法(小杯法)三、试验方法小杯1.仪器装置搅拌桨2.测定法3.结果判定 同第一法 第34页/共40页35专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验三、试验方法(四)溶出条件和注意事项1溶出度仪的适用性及性能确认试验采用溶出度标准片。2溶出介质使用规定的溶出介质，370.5。透皮贴剂应320.5。脱气处理。3胶囊壳对分析干扰 测定每个空胶囊的空白值，作必要的校正。如校正值大于标示量的25，试验无效。4普通片剂溶出的药量 一般45分钟内达到70%以上。除肠溶制剂外，缓释、控释制剂的体外释放试验应能反映受试制剂释药速率的变化特征，释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放率要达到90%以上。第35页/共40页36专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验三、试验方法(四)溶出条件和注意事项缓释、控释制剂释放度三个时间点：第一个取样点，0.52小时，累积释放量约30%，考虑制剂有无突释效应；第二个为中间的取样点，为46小时,累积释放量约50%，确定释药特性；第三个取样点，累积释放量75%以上，考察释药量是否基本完全。复方制剂，至少测定一个主要药物成分。此外，根据药物在胃肠内吸收部位的特性及给药间隔，如每24小时口服一次的药物，取样时间可适当延长取45个点，释放量可适当增减。第36页/共40页37专题一专题一 药物制剂的溶出释放试验药物制剂的溶出释放试验某药物A、B片的溶出释放试验结果如下：比较两种片剂溶出的快慢。【问题解决】提示：如将ln（MMt）对t进行一元线性回归，得A线的斜率为0.183，B线的斜率为0.362，则KA=0.183，KB=0.362，故A片比B片溶出慢。如分别用零级释药模型、一级释药模型、Higuchi方程和WEIBULL模型拟合，可计算速度常数，T0.50、Td等参数。第37页/共40页38 第38页/共40页39第39页/共40页40感谢您的观看！第40页/共40页