药物制剂新剂型介绍.pptx

发展药物新剂型对临床治疗的意义 1、减少毒副作用 2、提高用药顺应性,特别适合慢性疾病长期用药 3、提高治疗效果 4、减少医护费用第1页/共116页优质剂型四大要求在同等剂量下达到四最：最大疗效：高效、速效最低不良反应：副反应轻、毒性低最长作用时间：长效最高依从性：保证治疗顺利进行第2页/共116页20002005年全球DDS市场销售额（亿美元）第3页/共116页药物剂型剂型是药物应用基本单位，并具有以下特点：定量化特定的形式固定给药途径易于使用特定吸收速度与吸收程度第4页/共116页剂型与效应关系剂量生物效应剂量+剂型=生物效应第5页/共116页影响口服药剂疗效的基本因素生物利用度肠胃道内稳定性目标释放曲线第6页/共116页影响口服药剂疗效的因素（一）生物利用度吸收机制吸收机制 主动转运主动转运 被动转运被动转运 药物形态药物形态 给药方法给药方法 制剂形式制剂形式药物特性,无法改变可以选择!第7页/共116页影响口服药剂疗效的因素（一）生物利用度制剂形式液体、片剂、胶囊 制剂特征 传统、微丸 速释、缓释胃转运时间 饱腹、空腹 胃肠道稳定性 pH、酶 吸收部位 首过效应 吸收点给药 理想的生物利用度需要同时综理想的生物利用度需要同时综合考虑这五个因素才能达到。合考虑这五个因素才能达到。有效的方法有效的方法第8页/共116页影响口服药剂疗效的因素（二）胃肠道稳定性胃肠道内 pH 酶 胃液或其他治疗方式的影响第9页/共116页影响口服药剂疗效的因素（三）目标释放曲线第10页/共116页口服制剂发展方向提高生物利用度，包括提高吸收度及调控吸收速率增强药物在消化道全过程稳定性。(前体药物例外)定位释放，控制吸收。改善病员依从性。降低不良反应发生率。生产工艺简便、成本低廉。减少非活性成份使用量，且活性成份应具有较高安全性。减少服药次数便于使用，降低食物与肠胃运动对药物吸收影响。具有优良外感和口感。第11页/共116页口服药物制剂发展历程第一代：常规制剂第二代：一般长效制剂或肠溶制剂第三代：控释或缓释制剂或其它药物传送 系统第四代：靶向药物制剂第12页/共116页缓释及控释的概念中国药典2000年版的定义：缓释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。控释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次的制剂。第13页/共116页USP24版对缓释制剂及控释制剂的定义：缓释(sustained release)、控释(controlled release)、长效（prolonged release）等视同延释(extended release)，比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。调释(modified release)制剂是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂（delayed release），后者即通常意义上的肠溶制剂。第14页/共116页释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内的转运行为可能完全不一样。例如某药物的缓释片和缓释微丸可能有相同的释放度，但血药浓度时间曲线行为不一定相同，因此不能预期剂型或释机理不同的某药物的缓释控释制剂有相同的释放速度。第15页/共116页缓释或控释制剂的临床优势 多次重复给药的问题短半衰期药物需频繁给药以维持稳定血药浓度血药浓度在某些时间不在治疗浓度范围内副作用或毒性？疗效？长期每日频繁给药,顺应性差，对慢性病疗效有不良影响第16页/共116页理想的缓释和控释制剂药物迅速在作用部位（受体）达到理想有效浓度并维持此浓度适当时间在机体其他部位则无药物分布或药物浓度仅在最低范围一但治疗目的达到，药物立即从作用部位消除，如下图所见第17页/共116页理想缓释和控释制剂的治疗效果-时间曲线示意图药药物物浓浓度度理想治疗浓度理想治疗浓度开始呈效开始呈效时间时间治愈治愈第18页/共116页缓释及控释制剂释药量时间曲线理论图时间时间控释控释缓释缓释控释：控释：0级释放（等量释放）级释放（等量释放）缓释：缓释：1级释放（等比释放）级释放（等比释放）释药量释药量（LogLog）第19页/共116页缓控释制剂应用最成功的领域心血管治疗药物糖尿病治疗药物第20页/共116页已经上市的新剂型新制剂硝苯地平非洛地平硫氮唑酮维拉帕米烟酸洛伐他汀非诺贝特二甲双胍格列齐特格列吡嗪复方制剂第21页/共116页口服糖尿病治疗药第22页/共116页口服糖尿病治疗药第23页/共116页2005IDF指南中推荐使用一日一次的降糖药物OA4加用格列酮类药物：可在二甲双胍基础上，磺脲类药物基础上，或在二甲双胍联合磺脲类药物治疗加用格列酮类药物：可在二甲双胍基础上，磺脲类药物基础上，或在二甲双胍联合磺脲类药物治疗的基础上加用。的基础上加用。(注意：格列酮类药物在心衰方面的禁忌，及患者可能发生的水肿情况。注意：格列酮类药物在心衰方面的禁忌，及患者可能发生的水肿情况。)OA5加用加用 葡萄糖苷酶抑制剂。葡萄糖苷酶抑制剂。OA6要逐步增加药物剂量及逐步增加其它的口服降糖药，直到血糖达到控制目标。要逐步增加药物剂量及逐步增加其它的口服降糖药，直到血糖达到控制目标。当饮食运动等方式干预失败当饮食运动等方式干预失败HbA1c 6.5%正常体重的2 2型糖尿病患者肥胖的2 2型糖尿病患者无肾功能损伤危险开始磺脲类药物及/或二甲双胍治疗开始二甲双胍治疗采用一天一次磺脲类药物以改善依从性或采用格列奈类以适应生活方式的灵活性当有肾损伤危险或二甲双胍不能耐受时用磺脲类药物治疗仍控制不佳HbAHbA1c1c 6.5%6.5%OA1OA2OA3第24页/共116页抗糖尿病口服药物新剂型研制方向将具优良临床价值药物进行剂型改造目的实现一次服药达到24小时血糖控制提高病员依从性增强治疗效应避免漏服或多服保证血药浓度在有效安全范围内,避免与减少不良反应发生达到更佳长期强化血糖控制,减少或延缓糖尿病慢性并发症危险第25页/共116页缓控释制剂的类型凝胶骨架片主要辅料：HPMC丙烯酸树脂乙基纤维素蜡类脂肪酸类第26页/共116页膜包衣片或包衣微丸主要辅料：丙烯酸树脂乙基纤维素第27页/共116页渗透泵型控释制剂代表性药物：格列吡嗪控释片（瑞易宁）双室型 先进的胃肠道治疗系统（胃肠道治疗系统（GITSGITS）控释技术第28页/共116页渗透泵工作原理释放前释放前释放前释放前半透膜半透膜活性药物层活性药物层活性药物释放活性药物释放聚合物推动层聚合物推动层吸水膨胀的推动层吸水膨胀的推动层释放时释放时释放时释放时第29页/共116页渗透泵制剂的特点服用2-4小时后活化 8小时（4-12小时）内相对稳定释放 服药16小时后完成释放服药后血药浓度平稳，近似“0级”药动学特征药动学参数可预测释药过程不受胃肠pH值、胃肠蠕动、食物及胃内环境因素影响第30页/共116页与普通片药时曲线图比较，更加稳定男性男性2型糖尿病患者服用格列吡嗪速释片或型糖尿病患者服用格列吡嗪速释片或每天一次瑞易每天一次瑞易宁宁5天后在天后在24小时内的平均（小时内的平均（标准误标准误）血浆格列吡嗪浓）血浆格列吡嗪浓度度时间（小时）Journal of Clinical Pharmacology 2002:42:651-657第31页/共116页择时释药系统择时释药系统系根据时辰动力学（chronopharmacokinetics)原理,定时、定量释出有效治疗剂量的药物。临床需求：许多常见病发病呈昼夜变动的特点,心肌梗死等威胁生命的疾病发作亦呈可预测的波动。高血压患者清晨醒来时体内儿茶酚胺浓度增大,在最初几小时内患者最可能出问题。第32页/共116页维拉帕米择时释药系统渗透泵片制备新技术制成盐酸地尔硫卓择时释药控释片Cardizem XL加拿大释药公司拜维尔公司采用TIMERx双层压片技术，一日1次盐酸普萘洛尔择时控释胶囊（InnoPran XL)第33页/共116页胰岛素肺吸入剂1、肺吸入制剂的特点2、胰岛素肺干粉吸入剂第34页/共116页1、肺吸入剂的特点（1）肺组织的生理结构与功能 呼呼吸吸器器官官由由气气管管、支支气气管管、末末端端支支气气管管、呼呼吸吸性性支支气气管管、肺肺泡泡小小管管、肺肺泡泡小小管管、肺肺泡泡囊囊和和肺肺泡泡组组成成，人人体体的的肺肺部部约约有有3-5亿亿 个个 肺肺 泡泡，肺肺 泡泡 直直 径径 约约250um,总总面面积积达达到到75-140m2。在在肺肺泡泡毛毛细细血血管管之之间间可可分分为为5层层：液液层层（主主要要为为表表面面活活性性剂剂），肺肺泡泡上上皮皮，间间质质组组织织，毛毛细细血血管管内内皮皮组组织织和和毛毛细细血血管管基基底底膜膜，总总厚厚度度为为，比比一一般般的的粘粘膜膜和和上上皮皮细细胞胞膜膜的的厚厚度度少少了了一一个个数量级。数量级。第35页/共116页（2）肺吸入剂的特点 肺的主要功能是机体氧气和二氧化碳的交换场所，通过肺泡与肺泡毛细血管间进行气体交换。肺部给药具有吸收表面积大，血流丰富，约为体循环的10%，且绝大部分与肺泡周围的毛细血管密切衔接、能避免肝脏首过效应、酶活性较低、上皮屏障薄和膜透过性高等优点。第36页/共116页肺干粉吸入剂无大气污染，无抛射剂的不适感无大气污染，无抛射剂的不适感辅料量少，载药量高辅料量少，载药量高无自主呼吸与给药器释药协调问题无自主呼吸与给药器释药协调问题吸入效率高吸入效率高改善药物稳定性改善药物稳定性制备相对简便制备相对简便第37页/共116页Exubera干粉吸入剂第38页/共116页Exubera干粉吸入剂胰岛素干粉吸入剂Ndktar/Aventis/PfizerNdktar/Aventis/Pfizer联合开发该制剂不使用渗透促进剂，以避免损伤细胞膜。在1997年进入临床第39页/共116页Exubera干粉吸入剂泡罩包装胰岛素泡罩包装胰岛素(1 mg,3 mg)根据体重分剂量根据体重分剂量(每剂每剂可达可达6 mg)在进餐在进餐10min内服用内服用贮存贮存:室温室温稳定性稳定性:3个月个月速效胰岛素速效胰岛素 起效起效:10-20 min峰时峰时:2 hours持续时间持续时间:6 hours使用特定的吸入装置使用特定的吸入装置口腔内给药口腔内给药第40页/共116页禁忌症吸烟或戒烟少于6个月的患者禁用患有哮喘、慢阻肺（COPD）、支气管炎和肺气肿的患者不推荐使用第41页/共116页首剂、餐前用药原则 EXUBERA患者体重患者体重 (kg)(kg)每餐初始剂量每餐初始剂量#1 mg#1 mg 每剂泡罩每剂泡罩#3 mg#3 mg每剂泡罩每剂泡罩30 39.930 39.9每餐每餐1 mg1 mg1 1-40 59.940 59.9每餐每餐2 mg2 mg2 2-60 79.960 79.9每餐每餐3 mg3 mg-1 180 99.980 99.9每餐每餐4 mg4 mg1 11 1100 119.9100 119.9每餐每餐5 mg5 mg2 21 1120 139.9120 139.9每餐每餐6 mg6 mg-2 2第42页/共116页Exubera临床研究情况2000多人使用了Exubera，其中一些人使用长达5年。III期临床结果显示，Exubera降低糖尿病患者血糖的疗效可与胰岛素注射相媲美，优于口服。在一项298例患者参加的期临床研究中，Exubera加口服抗糖尿病药、单独使用Exubera和单独口服抗糖尿病药3个月后产生8%的HbA1c浓度分别为84%、56%和19%；7%的HbA1c浓度分别为31%、17%和1%。在一对334例I型糖尿病患者6个月的III期临床研究中，餐前使用Exubera，晚上注射缓释胰岛素，形成的HbA1c浓度为7.9%,每日多次注射胰岛素的对照组为7.7%。在一对309例口服药物治疗无效的2型糖尿病患者III期临床研究中，单独使用Exubera、Exubera加口服胰岛素和单独口服胰岛素，形成的HbA1c浓度分别为7.9%、7.3%和9.1%(基础浓度为9.3%)。第43页/共116页效能约为皮下注射普通胰岛素的10%目前已完成额外要求的肺部给药长期安全性研究。第44页/共116页胰岛素吸入剂类似的吸入给药研究的公司有：Aradigm与礼来、Novo Nordisk 该产品由NOVO Nordisk公司开发，使用Aradigm公司的电动喷雾装置。其胰岛素吸入剂与Inhale公司同时结束II期临床试验，与饭前2小时皮下给药相比，得到相同的降糖效果。现正在进行III期临床。第45页/共116页 Lilly与Dura 该产品使用Dura的干粉吸入器，正在进行II期临床。第46页/共116页胰岛素口腔给药制剂OralinOralin颊用喷雾剂：礼来/Generex/Generex生物技术公司餐前喷用多次（6 6次）类似的公司还有ValentisValentis和FlemingtonFlemington公司第47页/共116页喷雾时快速将气体样物质喷入口腔。Oralin不产生低血糖症。然而，某些病人需要多次喷（多于6次）方能获得Oralin最佳剂量，病人可以餐前使用一半剂量，餐后使用另一半剂量，NovaDel公司正在采用其12R释药技术开发胰岛素舌下喷雾剂。PolyMasc Pharmaceuticals公司的protoMASC技术用药剂量仅为正在开发的其他胰岛素舌下喷雾剂的1/6，且数分钟内即可降低葡萄糖血浓度。PolyMasc Pharmaceuticals公司的技术可使药物免遭降解、免疫系统破坏而保留其完整的生物活性。第48页/共116页沙替菲克口腔喷雾剂多发性硬化患者神经痛止痛药大麻植物提取物，四氢大麻酚和大麻二酚的混合物。采用喷雾泵将药物喷在舌下或口腔粘膜上，即可起作用。病人可根据自己的需要控制剂量。第49页/共116页主动透皮吸收制剂Hair follicle（毛囊）Stratum corneumEpidermis（表皮）Dermis（真皮）SubcutaneousTissue（皮下组织）Hair matrixEndocrine sweatgland（汗腺）Sebaceous gland（脂肪腺体）(0.8mm 0.006mm)(3 5mm)第50页/共116页Cross-sectional View of the TTSBackfilmDrug reservoirEVAc PSAReleaser liner第51页/共116页微针释药Microflux Transdermal Technology：美国佐治亚技术大学第52页/共116页第53页/共116页美国佐治亚技术大学开发可靶向皮肤特定层的微针释药。结合皮下注射器与透皮贴片优点，由数百枚中空微针组成的12cm2的透皮贴片和1001000m长的微针列阵，刺穿皮肤最外层，使微量药物进入体内。但不刺激较深组织内的神经。将微针与电子控制的微泵连接可按释药程序快速释药，控制释药剂量。列阵的微针有助于药物穿过皮肤外层进入真皮内的毛细血管。轻压这些微针可无痛地刺入皮肤，并可多次刺入皮肤而不损坏。微针使用10s后移去，皮肤渗透性增加10000倍，1h渗透性增加25000倍。第54页/共116页离子导入及电致孔Iontophoresis and Electroporation第55页/共116页PassPort system透皮释药系统Altea Therapeutics公司开发的PassPort system透皮释药系统，采用脉冲能量来促进胰岛素等药物的透皮释放。它由含药的多层薄膜组成，使用时贴于皮肤上，可反复使用装有电池的手持激活器轻轻给与脉冲能量。其特点是可增加药物的疗效、安全性和病人的顺应性；可控制和剂量准确地释药；无痛，使用方便；消除使用和处置针头的缺点。第56页/共116页该释药系统采用温和的电脉冲精确地辅助在指定皮肤表面释药，适用于非侵袭性短期和长期透皮释放肽类、蛋白质、小分子药物、基因和疫苗。AlteaTherapeutics公司的PassPort释药系统由排列细丝的极薄片与含药的贴片组成，使用时贴于皮肤上，以电池驱动的手持器温和释出脉冲能，后者在皮肤角质层形成数以千计的直径为数十m的细小水通道(微孔)，使治疗药物得以进入。微孔区以含药贴片覆盖，可维持数分钟、数小时或数日，撕去含药贴片微孔即可闭合。其特点是可提高药物的疗效及安全性，改善患者的依从性，并可准确地控制释药剂量，无痛，使用方便且可反复使用，避免了传统释药需处置针头的缺点。第57页/共116页第58页/共116页ViaDerm胰岛素透皮贴片以色列TransDermics公司开发可降低低血糖的发生率第59页/共116页电脉冲辅助透皮释药技术U-Strip胰岛素释药系统通过发射各种强度和频率的超声波，促进透皮贴片内的药物释放。采用可附于贴片的小而轻的电池驱动超声发生器，扩大皮肤的汗囊和毛囊孔，使大分子药物可以透皮释药。可以编程确定个体化用药方案，按需要释出处方剂量药物。第60页/共116页主动透皮释药制剂-热辅助控释热辅助控释技术CHADD，Zars pharma公司的专利技术基本原理在局麻薄膜中加入氧激活加热元素，使局部皮肤温度增加从而促进局麻药释入皮内贴片从包装内取出即开始加热，起效时间一般为2030分钟。第61页/共116页热辅助控释技术产品Zars pharma公司的利多卡因/丁卡因(70mg/70mg)贴片商品名：Synera采用CHADD技术和增加皮肤温度的专利技术制成的多层薄膜局麻制剂贴片面积约为50cm2，其中含药处面积为10cm2用于深静脉注射、输液时插管、活检和去除损伤皮肤等一些外科手术等的局部皮肤麻醉。临床疗效：在一项随机双盲安慰剂对照研究中，94例成年患者在接受表皮手术前分别使用Synera或安慰剂贴片30分钟。结果显示，与安慰剂组相比，Synera组疼痛发生率显著低。第62页/共116页热辅助控释技术产品 酮洛芬基质贴片(商品名：ThermoProfen)：用于膝或骨关节炎疼痛 芬太尼基质贴片(商品名：Titragesia)：用于慢性疼痛和突破痛第63页/共116页主动透皮释药-离子电渗技术原理：离子电渗系采用与药物电荷相同极性的电极，通过静电排斥作用促使离子化药物分子进入或透过皮肤，常用电流约为2。第64页/共116页具体作用过程为：贴片将带正电荷的药物掺入阳极储药室内，阴极置于含生理盐水的回收室。电池和外处理器与阳极室和阴极室连接，使用贴片时两者均与皮肤接触。开启电源后，阳极迫使正电荷药物分子远离其而渗过皮肤进入毛细血管，交换氯离子。在阴极，氯离子被迫从生理盐水逸出进入毛细血管床，交换钠离子第65页/共116页特点：与注射剂相比，该类产品使用方便、不会引起注射部位痛感或肿胀，能改善患者治疗的依从性，并且便于控制释药速率、剂量及记录释药量和释药时间；与口服制剂相比，该类产品能避免首过代谢、减少胃肠道不良反应、减少日用药次数及剂量、消除由食物引起的剂量影响与被动透皮释药系统相比，该类产品具有起效快、释药有效性高等能释放包括肽类药物在内的各种类型药物，便于控制释药速率、剂量及记录释药量和释药时间。第66页/共116页电渗透皮释药系统上市产品利多卡因/肾上腺素贴片制剂(10，商品名：LidoSite)美国Vyteris公司开发上市效果：LidoSite只需10分钟就起效，表面麻醉乳膏和贴片释药系统一般需1小时才能使皮肤产生麻木感。临床应用：一项有1000例以上成人和儿童(517岁)参与的临床研究评价了本品用于局部皮肤麻醉的安全性和有效性，在针头注射和静脉插管前分别给予LidoSite与安慰剂，结果显示，无论是成人还是儿童，本品均可显著减轻其针头穿刺皮肤引起的疼痛。第67页/共116页盐酸芬太尼离子电渗透皮系统(商品名：Ionsys，规格40g）强生公司子公司Alza公司开发在欧盟25个成员国上市首个获准的患者可控的无针头离子渗透透皮释药系统，用于治疗成人住院患者急性中度至重度术后疼痛。Ionsys系一致密的非侵袭性自控和预编程的镇痛系统，贴于患者上臂或胸部，启动按钮后即可通过低电流使药物直接透过皮肤释入血流第68页/共116页临床研究：针对术后患者的3项随机安慰剂对照研究评价了Ionsys短期治疗急性疼痛的疗效和安全性。入选患者主要是女性(70%83)和白人(79%84%)，平均年龄4554岁(年龄范围：1890岁)。所有患者均进行过大手术(主要是下腹或矫形手术)，术后立即静脉滴注芬太尼或吗啡，一旦止痛即随机给予Ionsys或安慰剂。3项研究中Ionsys组在初始3小时内需添加芬太尼的患者比例均低于安慰剂组，并且治疗24小时内平均镇痛强度强于安慰剂组(3项研究的P值分别为、0.0006)。第69页/共116页诺和灵诺和灵 人胰岛素系列系列人胰岛素系列系列 短效短效短效短效短效短效诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵 R R R 黄色黄色黄色黄色黄色黄色 中效中效中效中效中效中效诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵 N N N 绿色绿色绿色绿色绿色绿色 预混预混预混预混预混预混诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵 30R30R30R 红棕色红棕色红棕色红棕色红棕色红棕色 预混预混预混预混预混预混诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵诺和灵 50R 50R 50R 灰色灰色灰色灰色灰色灰色第70页/共116页笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点u 剂量准确剂量准确u 使用和携带方便使用和携带方便u 注射无痛注射无痛u 可克服患者对注射器的恐惧可克服患者对注射器的恐惧u 患者的依从性好患者的依从性好第71页/共116页无针头注射释药系统第72页/共116页喷射给药系统的释药原理：采用经皮释药的粉末喷射手持器具，利用氦气喷射将药物粉末或药液瞬时加速至每秒750米，经皮肤细胞进入体内。剂型特点：无针头粉末注射器可控制释药深度，直接释放至表皮内。可将抗原物质直接释放至表皮内。第73页/共116页无针头注射释药系统已上市的品种Mhi-500胰岛素无针头制剂（配有人和动物胰岛素10ml管形瓶）。医药家庭公司（The Medical House PLC)奥地利、英国、丹麦、芬兰、法国、德国等30多个国家上市可替代针头或笔式注射器左右手均可非常容易地使用第74页/共116页单剂最多可释出胰岛素100单位中的70单位。Mhi-500胰岛素无针头注射释药系统超过 3,000次注射的设计使用期。释药系统内胰岛素只接触到灭菌喷嘴的内端。第75页/共116页无针头喷射给药Vitajet 3Vitajet 3胰岛素无针头给药系统美国生物喷射公司（BiojectBioject公司）美国上市采用二氧化碳喷射驱动液体技术在皮下或肌肉水平释放药物。第76页/共116页口服给药HIM-2己基胰岛素单一聚合物口服制剂Nobex公司开发HIM-2含有助于胰岛素分子吸收和增强释放的聚乙二醇和脂质聚合物。可重复胰腺自然产生的初始大量释出胰岛素：餐前口服制剂膳后控制血糖和临睡前给药控制整晚和清晨空腹的血糖过多。第77页/共116页特点：餐前口服II期临床研究显示：胰岛素吸收迅速，Cmax出现在30min内。剂量-反应曲线（胰岛素血浓度与血中葡萄糖浓度降低）可重复，与皮下注射胰岛素等价。对I型和II型糖尿病患者给与单剂和3日12剂口服胰岛素呈剂量依赖性降低禁食血糖和控制膳后血糖。动物毒性试验和临床研究未出现安全性问题和未预测的不良反应。第78页/共116页Emisphere Technology公司的口服胰岛素维持II型糖尿病患者早期阶段的血糖控制。此产品病人耐受性好，不会发生注射胰岛素引起的低血糖。在13例病人研究中，受试者服用2片（300IU/160mg）或安慰剂（Emisphere无药释放系统200mg）1日4次，3餐前和临睡前10min服用，疗程为2周。服用Emisphere口服胰岛素的病人显示关键试验参数得到改善。第79页/共116页第80页/共116页第81页/共116页注射长效微球第82页/共116页注射长效微球胰高血糖样肽-1长效注射剂每月注射一次。Amylin公司开发，代号：AC2993，为前胰高血糖素原（GLP-1）的片段，通过与细胞表面的特异性受体结合，刺激胰岛素分泌，同时竞争胰高血糖素受体，降低胰高血糖素浓度。其优点是皮下注射后，很快被一种特异性蛋白酶DDP-降解，很少引起低血糖，但其缺点是必须注射，而注射的GLP-1又不能提供生理波动的GLP-1水平。因此开发给药方便的剂型和非肽类GLP-1激动剂是新的研究方向。长效制剂是提高该药物在临床应用有效性的一个较好的途径。第83页/共116页PR Pharmaceuticals：InsuLARonce-a-week subcutaneous injection3-6月1-2月1-14天释释放放时时间间第84页/共116页长效的制剂（储库型注射剂）3 3月1 1次曲普瑞林注射剂（前列腺癌）6 6月1 1次亮丙瑞林注射剂（晚期前列腺癌姑息治疗）第85页/共116页阿糖胞苷缓释注射剂阿糖胞苷缓释注射剂储库泡沫技术，利用脂质微粒储库泡沫技术，利用脂质微粒包裹阿糖胞苷水溶液，注射后包裹阿糖胞苷水溶液，注射后微粒逐渐降解，延长药物的释微粒逐渐降解，延长药物的释放时间。放时间。可二周注射次，大大减少对可二周注射次，大大减少对病人的影响，降低鞘内注射的病人的影响，降低鞘内注射的风险。风险。可使脑脊液中的药物保持较高可使脑脊液中的药物保持较高的浓度，延缓疾病的进程。的浓度，延缓疾病的进程。治疗淋巴瘤并发症淋巴瘤型脑治疗淋巴瘤并发症淋巴瘤型脑膜炎膜炎可为国内临床提供安全使用的可为国内临床提供安全使用的药物剂型药物剂型阿糖胞苷注射剂阿糖胞苷注射剂无菌冻干制剂无菌冻干制剂剂量剂量50mg、100mg常规制剂需日次鞘内注射常规制剂需日次鞘内注射临床用药风险较大临床用药风险较大第86页/共116页栓塞剂 Contour SEContour SE微球栓塞剂，波士顿科学公司子宫平滑肌瘤治疗药发病率：美国20-25%20-25%，有近600600万患者，但接受治疗的不足20%20%不需手术，恢复时间大大短于手术的第87页/共116页第88页/共116页Bead BlocBead Bloc微球栓塞剂，生物治疗公司多血管性肿瘤和动静脉变形治疗药采用PVAPVA材料，介入疗法将微球释放到靶组织，阻塞血供。国际上已逐渐替代子宫切除术成为子宫类纤维瘤的治疗方法。第89页/共116页纳米混悬剂释药系统新制剂40%以上的候选药物水溶性差,常使一些重要的候选药物不能上市或使一些药品不能充分发挥疗效。据估计,全球每年约有650亿美元的药品因生物利用度差,造成病人花费大、疗效小,尤应注意的是有的药物出现严重毒性或甚至有致命的危险。纳米技术可克服这些缺点,并且日益受人关注。第90页/共116页纳米混悬剂(nanosuspensions)是一种纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散体,以表面活性剂为助悬剂。纳米混悬剂可用于制备水不溶性但溶于油的药物,虽然后者也可采用脂质体和乳剂等脂质系统制备。纳米混悬剂可成功地将既难溶于水又难溶于油的药物制成制剂。第91页/共116页纳米混悬剂特点：制备制剂时不需事先溶解药物保持最佳结晶状态且具有足够小的药物粒度增加剂型中的药物含量,不需粗糙的载体(极端的pH值,助溶剂)第92页/共116页纳米混悬剂使用范围：静脉给药:减少毒性,增加疗效口服给药:增加药物吸收速率和吸收率;提高生物利用度;减少个体差异,减少进食/禁食间差异。肺部给药:增加肺深部释药量。减小给药剂型体积,尤其是肌肉注射、皮下注射和眼内给药制剂体积增加对水解和氧化作用的抵抗力,增加抗沉淀的物理稳定性第93页/共116页纳米混悬剂释药系统产品紫杉醇纳米混悬剂释药系统紫杉醇纳米混悬剂释药系统(ABRAXANE,美国生物技术美国生物技术公司公司(American bioscience)开发开发)紫杉醇纳米粒与白蛋白结合，紫杉醇纳米粒与白蛋白结合，用药剂量可以提高用药剂量可以提高50%,革除了溶媒，避免了毒性，革除了溶媒，避免了毒性，可以快速给药，可以快速给药，30分钟完成分钟完成市售的紫杉醇以及多西紫市售的紫杉醇以及多西紫杉醇注射液采用表面活性杉醇注射液采用表面活性剂剂Cremophor-EL作为作为溶媒，具有溶血性，因此溶媒，具有溶血性，因此临床上使用前需使用甾体临床上使用前需使用甾体类激素和抗组胺类药进行类激素和抗组胺类药进行预先治疗以避免过敏反应预先治疗以避免过敏反应,缓慢输注，时间长达缓慢输注，时间长达3小小时。时。时常会引起过敏等反应，时常会引起过敏等反应，严重时甚至威胁病人的生严重时甚至威胁病人的生命安全命安全。第94页/共116页临床研究：期临床研究106例 期临床研究454例 11 分别使用ABRAXANE或Cre2mophor-EL溶媒的Taxol注射液进行随机对照。接受ABRAXANE治疗的病人疗效几乎是含Cremophor-EL溶媒紫杉醇制剂的2倍。因ABRAXANE不含有毒溶媒,用药剂量比Taxol大,故可增强抗肿瘤作用。此外,白蛋白是正常向细胞输注营养的蛋白质,研究显示它可在快速生长的肿瘤中积蓄。因而,白蛋白结合的紫杉醇可专一释放至肿瘤细胞从而提高药物的疗效。第95页/共116页口服纳米粒技术产品非诺贝特纳米粒片，克服生物利用度差的缺陷商品名：TriCor剂量规格为48 mg,145mg/片,疗效等同与54 mg,160mg/片的普通片剂,且不需与食物一起服用。非诺贝特普通片必须与食物一起服用,以使其在体内获得较佳的吸收效果。非诺贝特普通片与食物一起服用同不与食品一起服用的体内药物吸收率相差约35%。第96页/共116页光动力学释药系统photodynamic therapy，PDT 原理：将光敏药物全身性或局部给药，经一段时间转运后集中在肿瘤部位，而后以相应的无害的可见波长辐照瘤区，激活光敏药物选择性 Metvix PDTMetvix PDT，乳膏（甲基-氨基酮戊酸）用于治疗光化性角化病（皮肤癌早期症状）涂于皮肤上，吸收后，再以新颖的专利红光源照1010分钟激活药物在欧洲及新西兰治疗黑素瘤第97页/共116页第98页/共116页癌症疫苗已上市的品种：Melacine癌症疫苗（2种人黑素瘤细胞加佐剂），治疗黑素瘤。Corixa公司开发，加拿大上市M-Vax癌症疫苗，黑素瘤治疗。AVAX技术公司开发，澳大利亚上市。在研的数量：20多个进入三期临床。主要适应症：结直肠癌、胰腺癌、宫颈癌等第99页/共116页抗感染药新制剂广谱抗菌药尤其是抗耐药菌株的抗菌药达托霉素（cubicin)Cubist公司开发 环脂肽类抗生素，全新作用机制，可克服现有的耐药菌问题治疗并发性皮肤、皮肤组织感染吉米沙星(Factive)GeneSoft公司开发 治疗社区感染性肺炎和慢性支气管急性发作抗真菌药舍他康唑乳膏 红色毛癣菌引起癣症第100页/共116页呼吸疾病治疗药新制剂糠酸莫米松粉雾剂Asmanex12岁及以上哮喘患者的一线维持治疗药不含抛射剂患者用药时不需手与呼吸配合,装有数字计量器,可一目了然地直观到剩余剂量第101页/共116页鼻腔吸入剂曲安缩松鼻用氢氟烷气雾剂Nasacort HFA Nasal Aerosol成人和6岁以上儿童季节性和常年性过敏性鼻炎引起的鼻部症状美国首个批准上市的氢氟烷抛射剂的鼻用皮质激素类药物第102页/共116页异丙托溴铵氢氟烷气雾剂Atrovent HFA慢性支气管炎和肺气肿等慢性阻塞性肺部疾病(COPD)引起的支气管痉挛。本品疗效优于目前临床使用量领先的溴化异丙托溴铵氯氟烷(CFC)吸入气雾剂第103页/共116页复方丙酸氟替卡松/沙美特罗Advair Diskus 250/50)肾上腺皮质激素类药和支气管扩张药的复方粉雾剂改善肺功能较单独使用长效支气管扩张药沙美特罗显著。一日2次,每次只吸1次第104页/共116页口服复方制剂心血管药物复方制剂发展趋势是开发添加利尿药氢氯噻嗪的复方降压产品、双重抑制胆固醇源和一种制剂多种治疗用途的复方制剂。现已上市的制剂有：复方依普罗沙坦/氢氯噻嗪制剂Teveten HCT复方奥美沙坦/氢氯噻嗪制剂Benicar HCT)复方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片Caduet第105页/共116页涂药支架(drug coating stent)TAXUS Expness 2紫杉醇涂药冠状动脉支架系统赛福支架系统包涂雷帕霉素(西罗莫司)的赛福支架贾纳斯碳膜支架系统第106页/共116页其他治疗用新制剂地西泮直肠给药采用凝胶技术，制成可供直肠给药的制剂用于癫痫的急性发作包装上有刻度，可选择和固定剂量，不许特殊的储存要求使用方便，无需培训就能使用目前唯一可供家庭用于急救的制剂第107页/共116页铁鳌合剂。去铁斯若分散片饮用性铁鳌合剂，只需一天服用次，将片剂溶于一杯桔汁、苹果汁或水中服用口服后吸收达峰时间90-240min。生物利用度70%大大减轻痛苦去铁胺注射液每周皮下输注5-7次每次8-12小时患者依从性极差治疗成人和岁以上儿童由于输血引起的慢性铁过载。治疗成人和岁以上儿童由于输血引起的慢性铁过载。第108页/共116页眼后给药制剂醋酸阿奈他弗眼用混悬液血管异常生长抑制药渗出性老年视网膜黄斑变性引起的窝下鳞脉膜新血管形成维持该类患者的视觉每个月给药次，使用纯梢尖弯曲管将药物送至眼后，不会损伤眼球。第109页/共116页氟轻松玻璃体内植入给药治疗眼后节慢性非感染性眼色素层炎微技术释药系统，由微小的储药库组成，植入眼内后，可缓慢释放药物达个月，可减少激素对全身的不良反应第110页/共116页速溶膜剂Quick-Dis释药系统一坚韧柔软的薄膜,不需特殊包装。可放入口袋、皮夹或夹在书本中携带。放在舌上或口内任何粘膜组织即可膜剂遇唾液立即润湿,快速水化并粘附于用药部位。快速溶解快，经口腔粘膜吸收。可印字、低湿度、不沾粘 剂量分割、包装和使用方便。膜剂的一般厚度为0.002 540.025 4cm，裁成任何几何形状干燥时用手处理和使用方便第111页/共116页盐酸苯海拉明膜剂TriaminicStrip s Cough&Runny Nose治疗感冒症状服药非常方便,612岁儿童将1条膜剂置舌上溶解即可,每4小时服1次。第112页/共116页右美沙芬膜剂Triaminic Thin Strip sLong Acting Cough，Theraflu Thin Strips将1条膜剂置舌上溶解即可,每4小时服1次。第113页/共116页特殊用途的新制剂透明质酸皮肤填充剂Hylaform;Hylan-B Gel面部皮肤整形用注入皮肤中层至深层可矫正面部中度至严重程度的皱纹和皱襞(如鼻唇皱襞)不需进行皮试作为艾滋病病容的矫正治疗立即看到疗效,而且几乎不需恢复时间第114页/共116页结语尽管药物制剂的研究是制药界的任务，但是目的是让临床在给病人治疗时可以使药物更方便有效，而一个好的药物制剂要充分发挥作用，是离不开临床医生的。因此临床医生对药物制剂的特性了解得越多，越有利于药物的功效发挥，并可避免不必要出现的情况。希望临床能与制药界密切合作，共同推进医药行业的发展。谢谢！第115页/共116页感谢您的观看！第116页/共116页