双丹软胶囊制备工艺与质量标准研究.pdf

陕西中医学院硕士学位论文双丹软胶囊制备工艺与质量标准研究姓名：张文平申请学位级别：硕士专业：中药学指导教师：王昌利20070501中文摘要目的：冠心病是心血管疾病中的常见病和多发病，本课题旨在研究开发一种治疗此类疾病安全、有效、方便的药物。双丹口服液出丹参、牡丹皮两位中药组成，临床上用于治疗冠心病心绞痛效果良好，但存在易产生沉淀、不便携带等缺点，尤其不能适应中药现代化要求，包括限制了临床应用及疗效的发挥等缺点，而使中药无法走向世界医药主流市场。鉴于此，本研究在这方面进行了有益的尝试，目的既要改变其传统剂型，又要对其主要成分进行定量分析，以控制其质量，才能适应中药现代化一要求，为中药走向世界提供基础。经剂型选择将其制成软胶囊剂，本课题对其提取工艺、成型工艺、质量标准、稳定性进行了深入地研究。方法：应用单因素试验法，分别考察了不同浸泡时问、加水量、提取时间对牡丹皮药材中丹皮酚提取率的影响：应用正交试验法，优选丹参最佳醇提和水提工艺；应用比较试验法对提取液的浓缩工艺进行了研究；用全面试验法对成型工艺进行了研究；研究制定本软胶囊的处方项、制法项、性状项以及该软胶囊内容物中两位中药专属性成分的定性鉴别；采用高效液相色谱法，以丹参素钠为对照品测定成品的丹参素含量，通过室温放置试验和加速试验考察了本品包装材料及内容物的稳定性。结果：最佳提取工艺为：牡丹皮加1 6 倍量水，浸泡l 小时，水蒸气蒸馏；丹参药材用1 0 倍量8 5 的乙醇提取2 次，每次1 小时，过滤，滤渣及牡丹皮残渣加水煎煮3 次，每次8 倍量水煎煮2 小时成型工艺研究：根据软胶囊剂型特点，对内容物辅料进行筛选，结果表明，以色拉油为稀释荆、以蜂蜡为稳定剂时胶囊成型良好，保证了胶囊压制顺利进行和提高胶囊的稳定性。中试研究：为了验证工艺条件合理性，进行了三批中试研究。对中试产品按软胶囊剂通则要求进行了一般质量检查(包括重量差异、崩解时限、微生物限度检查)、鉴别和含量测定，结果表明，三批中试产品均符合要求质量标准研究：为了使本品的质量具有可控性，对本品进行了质量研究。应用T L C 法对丹参、牡丹皮进行了色谱鉴别，专属性强，重现性好。采用高效液相色谱法测定处方中丹参主要成份丹参素的含量稳定性考察：为了考察药品的稳定性，确定本品的有效期，考察泡罩包装材料对药品质量及稳定性的影响，将泡罩包装的本品在温度4 0 2、相对湿度7 5 5 下加速实验考察三个月，结果表明，在考察期问内，本品的性状、鉴别、崩解时限、含量测定、微生物限度检查均符合要求，并且泡罩包装材料对本品质量及稳定性无不良的影响。结论：优选出的双丹软胶囊制各工艺合理、可行、质量可控、成品性质稳定，适用于工业化大生产。关键词双丹软胶囊；制备工艺；质量标准；稳定性S t u d yo nt h eP r e p a r a ti0 np r o c e d u r ea n dq u aIit ys t a n d a r do fS h u a n g d a nS o f tC a p s uIsA b s t r a c tO b j e c t i v e：C o r o n a r yh e a r td i s e a s ei st h ec o m m o ma n df r e q u e n ti l l n e s so fc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e T h i ss u b j e c ta i m sa td i s c o v e r i n ga n dr e s e a r c h i n gak i n do fs a f e，e f f e c t i v ea n dc o n v e n i e n td r u gf o rt h ed i s e a s e S h u a n g d a nS o f tC a p s u l ei sm a d eu po f S a l v i am i l t i o r r h i z aR o o ta n dC o r t e xM o u t a n，T h i sp r o d u c th a so b v i o u se f f e c ti nc l i n i c a la p p l i c a t i o no nc o r o n a r yh e a r td i s e a s ea n da n g i n ap e c t o n sw h i l et h e r es t i l le x i s ts o m es h o r t c o m i n g s，s u c ha si ti se a s yt oh a v i n gt h ep r e c i p i t a t i o n，n o tc o n v e n i e n tf o rc a r r i e sa n ds oo n T om e e tt h en e e d so fT r a d i t i o n a lC h i n e s eM e d i c i n eM o d e r n i z a t i o na n di n t r o d u c eC h i n e s eM e d i c i n et ot h ew o r l d w i d e，w en e e dt on o to n l yc h a n g ei t su n i t a r ys t a t u so fo n ef o r ma n dd e v e l o pm o r ef o r m so t h e rt h a no r a l1i q u i do fC h i n e s eM e d i c i n e，b u ta l s oc o n d u c tq u a n t i t a t i v ea n a l y s i so ft h em a j o rm e d i c i n ec o m p o n e n t st oc o n t r o li t sq u a l i t i e s T h e r e f o r et h i sp r o d u c ti sp l a n n e dt om a d ei n t os o f tc a p s u l e sb yc h o o s i n ga n dp r o v i n go fp r e s c r i p t i o na n dd o s a g ef o r m T h i ss u b j e c tm a i n l yd e a l sw i t ht h ep r e p a r a t i o np r o c e d u r e，s t a n d a r dq u a l i t ya n ds t a b i l i t yo ft h ep r e p r a t i o n M e t h o d s：W i t hs i n g l e f a c t o re x p e r i m e n t s，w ei n s p e c t e dr e s p e c t i v e l yt h a tt h ed i f f e r e n ts e a k i n gh o u r s，a m o u n to fw a t e r，e x t r a c t i o nh o u r se f f e c to nt h ea b s t r a t i o nr a t eo fp a e o n o li nC o r t e xM o u t a n。o p t i m i z e dt h ea l c o h o l e c t r a c ta n dw a t e r e x t r a c tt e c h n o l o g yo fS a l v i am i l t i o r r h i z aR o o tb yo r t h o g o n a lt e s t，s t u d i e do nt h ec o n d e n s a t i o nt e c h n o l o g yo fe x t r a c tl i q u i db yc o m p a r i n gs e v e r a lm e t h o d s；a no v e r a l le x p e r i m e n tw a sc a r r i e do nt h es h a p i n gp r o c e s s；i nt h eq u a l i t ys t a n d a r dw el a i dd o w nt h ep r e s c r i p t i o n、p r e p a r a t i o nc h a r a c t e ra n ds oo n W eu s e dT L Cc h r o m a t o g r a p h yt oi d e n t i f yt h i st w oC h i n e s eh e r b s，u s e dH P L Ct od e t e r m i n et h ec o n t e n t so fS a l v i a n i ca c i d，i n v e s t i g a t e dt h es t a b i l i t yo ft h ec o n t e n t sb yp u t t i n gu n d e rt h er o o mt e m p e r a t u r ea n da c c u l a t a t i o n a le x p e r i m e n t s R e s u l t s：E x t r a c t i o nt e c h n o l o g y：1 6t i m e sw a t e ra d d e di n t oC o r t e xM o u t a ni m m e r s i n gf o r1h o u r，d i s t i l l a t e：1 0f o l d s8 5 e t h a n o la d d e dt oS a l v i am i I t i o r r h i z aR o o t，e x t r a c t r a tf o r2t i m e s1h o u re a c ht i m e，f i l t e r，R e s i d u ed e c o c t e dw i t hw a t e rt h i r dt i m e sf o r2h o u r so n c e，u s i n g8v o l u m e so fw a t e r T h er e s e a r c ho nf o r m a t i o nt e c h n o l o g y：W ec h o o s et h es u p p l e m e n t a r yM a t e r i a lo ft h ec o n t e n t sa c c o r d i n gt ot h ec h a r a c t e r s ti co ft h es o f tc a p s u l e s T h er e s u l t ss h o wt h a tw h e nw ec h o o s eo i la sd i l u e n t sa n db e e s w a xa ss u s p e n d i n ga g e n t，t h ef o r m a t i o no ft h ec a p s u l e si sg o o da n di ta s s u r e st h es u c c e s s f u lp r o c e s so ft h ep r e s s i n ga n dt h es t a b i l i t yo fc a p s u l e s I no r d e rt op r o v et h er a t i o n a l i t yo ft h et e c h n 0 1 0 9 i c a lc o n d i t i o n s，W ed or e s e a r c hf o r3t i m e s A c c o r d i n gt ot h er e g u l a t i o n so fS o f tC a p s u l e s W ed i dt h eg e n e r a lq u a l i t yt e s tw h i c hc o n t a i nw e i g h td i f f e r e n c ea n dd i s s o l v et i m el i m i t，i d e n t i f i c a t i o na n dc o n t e n t sd e t e r m i n a t i o n T h er e s u l t ss h o wt h a ta l lt h et h r e eg r o u p so fp r o d u c t sa c c o r dw i t ht h ed e m a n d s T h er e s e a r c ho nq u a l i t ys t a n d a r d：I no r d e rt oc o n t r o lt h eq u a l i t yo ft h ep r o d u c t，w ed i dr e s e a r c ho ni t sq u a l i t y W eu s eT L Cc h r o m a t o g r a p h yt oi d e n t i f yS a l v i am i i t i o r r h i z aR o o ta n dC o r t e xM o u t a n，w h i c hs h o wt h es p e c i a li z e da n dr e o c c u r r i n gc h a r a c t e r i s t i ca r eg o o d W eu s eH P L Ct od e t e r m i n et h ec o n t e n t so fS a l v i a n i ca c i dw h i c hi st h ec h i e fi n g r e d i e n to fS a l v i am i l t i o r r h i z aR o o t T h er e s e a r c ho ns t a b i l i t y：I no r d e rt oe x a m i n et h es t a b i l i t yo ft h em e d i c i n e，d e t e r m i n et h et i m eo fv a l i d i t yo ft h em e d i c i n ea n de x a m i n eh o wt h ew r a p p i n gm a t e r i a le f f e c t st h eq u a l i t ya n ds t a b i l i t yo ft h em e d i c i n e，w ek e e pt h ew r a p p i n gm a t e r i a la t4 0 2(t e m p r e t u r e)，7 5 5(r e l a t i v eh u m i d i t y)f o rt h r e em o n t h sb ya c c u l a t a t i o n a le x p e r i m e n t s。T h er e s u l t ss h o wt h a tt h ew r a p p i n gm a t e r i a lh a sn ob a de f f e c t so nt h eq u a l i t ya n ds t a b i l i t yo ft h ep r o d u c t C o n c l u s i o n：T h eo p t i m u mp r e p a r a t i o np r o c e s sw a sr e a s o n a b l ea n dp r a c t i c a l，t h eq u a l i t yw a sc o n t r o l l a b l e，a n dt h eq u a l i t yo ft h ee n dp r o d u c tW a Ss t a b l e K e yw o r d s：S h u a n g d a nS o f tC a p s uIe：P r e p a r a tio nP r o c e d u r e：O uI it yS t a n d a r d：S t a b iIi t y A u t h o r：Z h a n gw e n p i n gT u t o r：W a n gc h a n g li陕西中医学院学位论文独创性声明及使用授权声明学位论文独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是个人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果，无抄袭及编造行为。除文中已经特别加以注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明并致谢。本人完全意识到本声明的法律结果并由本人所承担的法律责任。学位论文作者签名!堡兰圣日期：知日年q E t2 同关于学位论文使用授权的声明陕西中医学院有权保留使用本人学位论文，同意学院按规定向国家有关部门机构送交论文的复印件和电子版，允许被查阅和借阅。本人授权陕西中医学院可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复印手段保存和汇编本学位论文。可以公布(包括干0 登)论文的全部或部分内容。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名塑墨量F：I 期：p-7 年5 月8 日论文导师签名未墨亟1 日期：神7 年-f 月汐日双丹软胶囊制备工艺与质量标准研究引舌双丹软胶囊是在双丹口服液的基础上改制而成，临床上可用于治疗冠心病心绞痛。1 冠心病研究概况冠心病是冠状动脉发生严重粥样斑块增生或合并血栓形成造成管腔阻塞，引起冠状动脉供血不足，心肌缺血或梗塞的一种心脏病。冠心病是最为常见的心血管疾病，也是中、老年人的常见病、多发病，且有年轻化的趋势，已成为危害人类健康的“头号杀手”“1。本世纪5 0 年代以后，冠心病已成为除脑血管病及恶性肿瘤以外的人类三大死亡原因之一，对其防治及深入研究，一直是医学领域中的重点。近3 0年来，我国人群的心血管病的患病率、发病率及危险因素水平呈不断上升趋势。随着我国社会经济的进一步发展，人们的生活发生了很大的变化，物质生活水平日益提高，同时，生活节奏加快，竞争压力增大，这样导致营养失衡、精神紧张、缺乏锻炼、体质下降，所以冠心病的发病率逐年上升，发病年龄有逐渐下降的趋势。据统计，我国心血管病的死亡率近年占总死亡率的4 0，高于欧美国家及日本，其中冠心病发病率的上升趋势更为显著，城市乡村居民冠心病病死率分别由1 9 8 8 年的6 6 5 1 0 万人和3 4 3 1 0 万人上升至i J l 9 9 6 年的8 4 5 1 0 万人和4 3 5 1 0 万人。因冠心病引发的死亡占相当大的比例，严重危害人们的身心健康，其防治工作因而受到国内外医学界的广泛重视和研究，中药治疗冠心病的药物越来越受到关注，该类中药的开发应用也受到重视。冠心病的基本病机为在心之阴阳气血不足的基础上，痰浊瘀血阻滞心脉，致使心脉痹阻而发病。临床以痛、悸、闷为主证的痰浊瘀阻型最为多见。中医临床辨证施治旨在从整体上调节机体阴阳气血及脏腑功能，借以达到消除疾病的目的。在治疗冠心病发作阶段中发现：气滞、痰浊血淤在本病中相互兼夹，只是偏重程度不同而已。现代医学证实：痰证患者的血液流动性降低。聚积性增高的血液流变学改变，反映了“痰中挟淤和痰可致淤”的病理机制，支持了痰淤相关的理论。痰血互结是冠心病的重要病机之一，故急性期应以“化痰浊以通胸阳，活血化淤以行心脉”为治疗原则”】。2 双丹口服液研究概况双丹口服液是出丹参、牡丹皮两味中药精制成的纯中药口服制i f l j。丹参微寒入陕西中医擘院2 0 0 7 届硕士学位论之心经，能活血化瘀，通痹止痛：牡丹皮性寒亦归心经，善于凉血散瘀。二药相合，可化瘀活血，行血止痛。实验证明，丹参能降低血压，增加冠脉血流量，减慢心率，缩短实验性心肌缺血的时间，还有抵制血小板聚集及抗凝作用。牡丹皮则清芳透达，凉血不致成瘀，活血不致妄行。二丹相伍，为治疗冠心病心绞痛的较佳组合。双月口服液在临床上治疗冠心病心绞痛效果非常好。有多篇报道1，其缓解重症心绞痛的即刻疗效并不显著，主要依靠系统规范的疗程治疗，缓解和消除劳力型心绞痛的致病动因而达到治疗目的。对应用其他药物和方法治疗失败的病人，双丹仍然有效，而且无毒副作用，价格低廉，便于服用，可作为临床防治冠心病心绞痛的普及药物。双丹口服液治疗冠心病心绞痛1 3 1 例临床观察报导中，采用双丹口服液治疗心绞痛患者1 3 1 例，显效率为4 3 5 1，有效率为5 0 3 8，总有效率为9 3 8 9；对照组显效为3 0 6 8，有效为4 2 0 4，总有效率为7 2 7 2，两组比较，经统计学处理，有统计学意义，说明双丹口服液治疗冠心病的疗效明显优于对照药物。且在临床试验中未发现双丹口服液有明显不良反应。临床研究显示该药缓解心绞痛的作用显著，能明显提高患者体力和精神状态；对心电图的改善作用集中在s T 段和T 波恢复方面；此外，尚有一定降压、减慢心率的作用，从而能明显降低心肌耗氧量。双丹口服液多年的l 临床应用表明，疗效确切，使用安全，质量稳定，受到广大患者的欢迎。3 双丹软胶囊研究的目的和意义软胶囊近年来发展较快，已成为许多中药新药和改剂型的主选剂型，实验证明，口服制剂的生物利用度以软胶囊和口服液较好，但口服液在存放过程中药液易析出沉淀，稳定性不好；且存在易破碎，不便携带等缺点，而软胶囊具有遮盖药物的不良气味、隔绝空气、药物口服吸收快、患者易于接受的特点，因而选择软胶囊作为双月口服液的改进剂型。目鲍国内对双丹产品的研究主要在药理和临床应用方面，在制剂研究方面的报道有膏剂、口服液、片剂、颗粒剂、胶囊剂等研究，而对软胶囊的研究涉及较少。经过调研和检索未查询到双丹软胶囊的专利保护；国内目前在市场上存在的有口服液、片剂、颗粒剂、胶囊剂四种剂型的产品生产，为中药保护品种，且由于软胶囊具有崩解快、起效快、服用和携带方便，快速溶解释放药物，防止药物氧化、分解，掩盖药物不良嗅味，防止挥发性成分挥发等优点，故选择将双丹研制成软胶囊剂。双丹软胶囊的选题目的在于通过对双丹口服液的剂型改革以获得高质量的产品，在双丹J R P,t 囊制备I 艺与质量标准研究增加市场竞争力的同时，为患者提供一种较好剂型的治疗药物，在方便患者的同时也取得较好的社会效益和经济效益。本研究将对双丹软胶囊的制备工艺以及质量标准进行考察，最终达到确立制剂工艺、质量监测指标，使之更适用于工业化大生产的需要，对推进中药现代化也具有重大的意义。陕西中医学院2 0 0 7 届硕士学住论文处方中药材的文献考察1 丹参1 1 基源及分布丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参S a l v i a m i l t i o r r h i z a B g e 的干燥根及根茎嘲，具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦的功效，临床上常用于治疗月经不调、经闭痛经、瘾瘕积聚、肝脾肿大，心绞痛等疾病。目前种植的丹参药材根据植物形态可分为无花丹参、白花丹参、紫花丹参，但均作丹参用药。丹参药材在全国分布广泛，主要产地有山西、陕西、山东、甘肃、四川等。1 2 化学成分丹参的化学成分分为脂溶性和水溶性两大类。其中，2 0 世纪早期对丹参化学成分的研究主要集中在以丹参酮为代表的脂溶性成分。2 0 世纪8 0 年代起，药物研究人员根据传统应用丹参主要方式为水煎，那么其有效成分应为水溶性成分这条思路入手，对丹参的水溶性成分进行深入研究，发现其主要为酚酸类化合物。1丹参的脂溶性成分大多为共轭醌、酮类化合物，具有特征的橙黄色和橙红色。主要有：丹参酮I(T a n s h i n o n e I)、丹参酮I I A、丹参酮l i b、丹参酮V、丹参酮V 1、隐丹参酮(C r y p t o t a n s h i o n e)、羟基丹参酮(H y d r o x y t a n s h i n o n e)、丹参醌A(T a n s h i q u i n o n eA)、丹参醌B、丹参醌C、丹参酸甲酯(M e t h y l t a n s h i n o n a t e)、次甲基丹参醌(M e t h y l e n e t a n s h i n q u i n o n e)、紫丹参甲素(P r z e w a t a n s h i n q u i n o n eA)、紫丹参乙素、紫丹参戊素、丹参新酮(M i l t i r o n e)、1，2-氢丹参醌(1，2 一D i h y d r o t a n s h i n q u i n o n e)、丹参醇I(T a n s h i n o lA)、丹参醇I I、丹参醇I l I、3-o 一羟基丹参酮I I A(3 一a H y d r o x y t a n s h i n o n e l I A)、降丹参酮(M o r 切n s h i n o n e)、1，2，1 5，1 6 一四氢丹参醌(1，2，1 5，1 6 一T e t r a h y d r o t a n s h i q u i n o n e)、丹参醛(T a n s h i a l d e h y d e)、异丹参酮I(I s o t a n s h i n o n eI)、异丹参酮I I、异隐月参酮(I s o c r y p t o t a n s h i n o n e)、丹参螺旋缩酮内酯(D a n s h e n s p i r o k e t a l l o c t o n e)、铁锈醇(F e r r u g i n 0 1)、鼠尾草酚(S a l v i 0 1)等。丹参水溶性成分呻1 多为邻苯二羟基类化合物。其主要成分有：丹参酸甲(丹参素)、丹参酸乙、丹参酸丙、丹酚酸A(S a l v i a n o l i ca c i dA)、B、C、D、E、F、G、H、I、J、原儿茶醛(P r o t o c a t e c h u a l d e h y d e)、原儿茶酸、迷迭香酸、替告皂甙元，3，4 一二羟基苯甲醛、黄芩甙、异阿魏酸、B 一谷甾醇一D 葡萄糖甙等。4双丹软胶囊制备工艺与质量标准研究丹参酮I=氢丹参酮I丹参酸甲酯丹参酮I I A羟基丹参酮I I 臆丹参酮丹参酮I I B次甲基丹参嗣异臆丹参酮丹酚酸5丹酚酸B步妒H陕西中医学院2 0 0 7 届硕士学位论文丹酚酸C：一c 似丹参素原儿荼醛1 3 药理作用丹参脂溶性成分以丹参酮类化合物为代表，具有扩张血管、改善微循环和抗菌作用等基本作用，同时具有免疫调节作用、激素样作用、抗氧化作用等多方面的作用；丹参水溶性成分在丹参的作用中占有重要地位，以丹酚酸为代表，最基本作用是抗氧化、抗心肌缺血缺氧，同时具有多种其他作用。这些作用的结合，在多种疾病治疗中取得良好的效果。可以认为丹参的主要作用是改善循环、保护组织和抗氧化作用。这与中医理论中关于丹参行气、益气、活血、养血和主心腹邪气、祛痹的作用是相一致的，丹参还可以同时调节机体机能，促进机体受损组织功能的恢复，发挥重要的辅助治疗作用。丹参中含有多种有效成分，这些有效成分又具有多方面的药理作用C 1 1-1 4 。丹参的药理作用主要有：改善血液流变学，抑制凝血，激活纤溶，抑制血小板聚集，抗血栓形成，稳定红细胞膜。改善微循环，降血脂，抗动脉粥样硬化，对脑缺血、心肌缺血和心肌梗死有保护作用。保护肝细胞，促进肝细胞再生，抗肝纤维化，抗胃溃疡。抗菌抗炎，能改善和调节免疫功能，抗肺纤维化，抗肿瘤，修复肾脏损伤，促进创面修复，提高耐缺氧作用，促进骨折愈合，抗H I V、H B v 等。2 牡丹皮2 1 基源及分布牡丹皮又名丹皮，粉丹皮，条丹皮，木芍药，始载于神农本草经，为芍药科植物牡丹(p a e o u i as u f f r u i c o a tA n d r)的干燥根皮。丹皮味辛苦，性凉，功能清热凉血，活血化瘀，主治温热病热入营血，吐衄，发斑，肠痈腹痛，疮疡，血瘀经闭痛经，跌打损伤等，临床常用于治疗热病吐血，衄血，血热斑疹，闭经痛经，跌打损伤，急性阑尾炎，高血压病，神经性皮炎，过敏性鼻炎等症。2 2 化学成分丹皮含有“”牡丹皮原苷(酶解后生成丹皮酚和丹皮酚苷)，芍药苷，芍药酚，挥发油，鲻醇生物碱以及植物甾醇等。丹皮酚是牡丹皮中的主要活性成分，化学名为6双丹软胶囊制备I 艺与质量标准研究2 一羟基-4-甲氧基苯乙酮，具有挥发性，一定蒸气压下可随水蒸气馏出，常温下为无色针状结晶，在水中的溶解度很低。2 3 药理作用近代药理研究表明，丹皮有抗凝血、降压、抗炎、抑制中枢神经系统等功能。2 3 I 心血管系统抗动脉粥样硬化作用，降血压作用，心肌细胞保护作用，降血糖作用，对血液流变性的作用。叶志义等“”利用微循环图像处理系统研究丹皮酚对微循环作用，结果表明丹皮酚对局部的微循环有加快作用；李薇等“7 3 的实验结果显示丹皮酚可使红细胞压积、全血表观黏度、红细胞聚集性和血小板黏附性降低，改变红细胞变形性，说明丹皮酚在血栓形成的各个环节都有干预作用；李薇等“”利用优化微管吸吮技术迸一步研究表明丹皮酚对红细胞的变形性确实有显著的影响。2 3 2 中枢神经系统抗惊厥作用，脑出血及缺血再灌注损伤的保护作用，保肝作用，抗菌消炎作用。泌尿系统：李永伟等“”报道，丹皮与其他清热利湿中药配伍后，对原发性肾病综合征肝肾阴虚夹湿热证患者具有改善症状、减轻血尿、拮抗炎症因子、抑制体内炎症反应的作用。对免疫系统的影响：丹皮酚使小鼠脾脏指数和胸腺指数明显提高，增强淋巴细胞的转化率，对特异性细胞免疫功能有明显的作用。2 3 3 其他作用丹皮酚可影响脂质代谢，能抑制动物在体子宫的自发运动，对小鼠有抗早孕作用。李丽萍等“的研究表明，牡丹皮具有抗肿瘤作用。孙慧君等。”的实验结果显示，丹皮酚对多耐药性细胞有一定的逆转作用，在非细胞毒性剂量下可明显降低化疗药物对耐药株K 5 6 2 A D M 的I C 5 0，提高其细胞内化疗药物的浓度，并与异博定的逆转作用相似。马云淑等人池3 对丹皮酚及其磷脂复合物的体外透皮吸收进行了研究，发现丹皮酚的平均透皮吸收率在6 h 可达5 0 以上，且丹皮酚的磷酯复合物具有一定的缓释作用。陕西中医擘院2 0 0 7 届硕士擘位论文实验部分第一部分双丹软胶囊的制备工艺研究对牡丹皮、丹参两味药的提取工艺分别进行考察。试验过程及结果见下。1 仪器与试药1 1 仪器W a t e r s5 1 5 高效液相色谱仪；W a t e r s2 4 8 7 双波长吸收检测器；W a t e r s 液相色谱工作站，1 1 0 0 型紫外一可见分光光度计(天美科技仪器有限公司)。6 B2 0 4 M e t t l e rT o l e d o 电子天平(M a d ei nS w i t z e r l a n d)；S B 一3 2 0 0 D 超声波清洗机(宁波新芝生物科技股份有限公司)；S D 一0 5S p r a yD r y e r(E N G L A N D)；Z K F 0 4 0 真空干燥箱(上海试验仪器厂)：K r o m a s i lC l。柱(2 5 0 4 6 m m，5 u r n)。1 2 试药丹参药材(购于建聊中药店)；丹参酮I I A 对照品(中国药品生物制品检定所，供含量测定用，批号：1 1 0 7 6 6-2 0 0 3 1 4)；丹参素钠对照品(中国药品生物制品检定所，供含量测定用，0 8 5 5 2 0 0 1 0 2)；甲醇、乙腈均为色谱纯；水(超纯水)；其余试剂均为分析纯。2 牡丹皮提取工艺优选试验牡丹皮主要成分有牡丹酚、牡丹酚苷、芍药苷等，其中丹皮酚为多数复方的有效成分。丹皮酚的熔点低(4 9 5 5 0 C)，极易挥发，其含量的高低直接影响药品的疗效。丹皮酚可溶于乙醇、氯仿、丙酮，不溶于水，但可随水蒸气蒸馏而得。水蒸气蒸馏法是目前制药企业中提取丹皮酚主要采用的方法。为使牡丹皮的提取工艺更具科学性，在文献考证的基础上。”结合原工艺综合考虑，对水蒸气蒸馏法提取丹皮酚的工艺进行了详细研究。影响丹皮酚提取工艺的因素主要有蒸馏时间、药材浸泡时间、加水量，以测定丹皮酚的提取率为考察指标，用单因素试验对其进行考察2 1 不同浸泡时间1 对丹皮酚得率的影响分别称取5 0 克牡丹皮药材三份，各加1 6 倍量水，分别浸泡0、1、2 小时，用水蒸气蒸馏法收集丹皮酚馏出液，加热四小时，所得馏出液放冰箱冷藏过夜，抽率，称重，计算丹皮酚得率。结果见表l：8鼠丹软胶囊制备I 艺与质量标准研究表1 不同浸泡时间对丹皮酚收率的影响注：丹皮酚得军=丹皮酚量约材重量*1 0 0 由以上结果可以看出：牡丹皮浸泡l 小时所得丹皮酚得率最高，因此选择对牡丹皮浸泡一小时。2 2 不同收集量对丹皮酚得率的影响分别称取5 0 9 已过2 号筛的牡丹皮药材两份，加1 6 倍量水，浸泡1 小时，水蒸气蒸馏，分别收集前2 5 0 m l 标为l 号，以后每5 0 m l 收集一次，依次标为2、3、4、5、6，直至馏出液近无色，冷藏过夜，抽滤，称重，计算丹皮酚得率。结果见表2。表2不同收集量对丹皮酚收率的影响由上表可以看出，累计到4 号时即收集到约4 0 0 m l 馏出液时，丹皮酚基本收集完全，因此将收集量定为药材量的8 倍。同时，观察两次试验，在收集约4 0 0 m l 馏出液时，蒸馏时间为4 小时左右，故也可选取提取时间4 小时为丹皮酚提取的依据。2 3 不同加水倍数对丹皮酚得率的影响称取5 0 9 已过1 6 目筛的牡丹皮药材4 份，分别加1 2、1 6、2 0、2 5 倍量水，浸泡-d,时后，水蒸气蒸馏，收集馏出液约4 0 0 m l，将馏出液冷藏静置过夜，抽滤，称重，计算丹皮酚得率。结果见表3 9陕西中医学院2 0 0 7 届硕士学位论文表3不同加水倍数对丹皮酚得率影响表由上表可以看出：加水量为牡丹皮量1 6 倍时，丹皮酚得率最高。因此选择加1 6 倍量水提取牡丹皮中丹皮酚。2 4 馏出液中不同氯化钠加入量对丹皮酚得率的影响在研究牡丹皮中丹皮酚提取工艺的过程中发现，有研究表明。”：向丹皮酚馏出液中加入一定量的氯化钠后重蒸馏，对丹皮酚得率有一定影响，为验证以上说法安排如下试验。称取已过1 6 目筛的牡丹皮药材5 0 9 六份，分别加1 6 倍量水。浸泡l 小时后，水蒸气蒸馏，收集馏出液约4 0 0 m l，冷藏过夜，抽滤，4 0 C 干燥，称重结晶，计为M。，滤液再加氯化钠0、5、l O g，溶解后进行重蒸馏，收集馏出液约1 5 0 m l，冷藏过夜，抽滤，4 0。C 干燥，称重结晶，计为M：，计算两次结晶重量之和地，并计算丹皮酚收率。结果见表4 表4馏出液中不同氯化钠加入量对丹皮酚得率影响由上表可以看出，馏出液中加入氯化钠可以略微提高丹皮酚的收率，但提高程度不大，从大生产角度考虑，对馏出液进行重蒸馏使提取过程繁琐，成本增加，但双丹软胶囊制备工艺与质量标准研究丹皮酚得率却没有