肝性脑病发病机制及诊治课件.ppt

肝性脑病的发病机制及诊治肝性脑病的发病机制及诊治主要内容定义病因分类（型）发病机制诊断治疗2概念高血压脑病肺性脑病胰性脑病韦尼克脑病缺血性脑病肝性脑病等肝性脑病等脑病(Encephalopathy)Encephalopathy is defined as apathological noninflammatorybrain disease resulting fromheterogeneous pathological effects,which involve various neurologicaland/or psychic symptoms.In itself,this term says nothing about theetiopathogenesis,nor about therespective regions of the brainaffected.3肝性脑病肝性脑病(Hepatic encephalopathy，HE)4u 严重肝病，或门体分流引起的、严重肝病，或门体分流引起的、u 以代谢紊乱为基础、以代谢紊乱为基础、u 中枢神经系统功能失调的神经精神综合症。中枢神经系统功能失调的神经精神综合症。u 主要临床表现为主要临床表现为精神行为失常精神行为失常、和意识障碍、昏迷和意识障碍、昏迷u 核心核心-内、外源性毒物集聚内、外源性毒物集聚干扰脑神经功能干扰脑神经功能u 隐性隐性/轻微肝性脑病轻微肝性脑病:电生理可测出电生理可测出u 又称肝昏迷又称肝昏迷（Hepatic coma）病因肝硬化（病毒性、酒精性）；肝硬化（病毒性、酒精性）；(中国中国Child-Pugh grade A级肝硬化级肝硬化40%并发亚临床肝并发亚临床肝性脑病性脑病)暴发性肝功能衰竭（病毒性、药物性）；暴发性肝功能衰竭（病毒性、药物性）；(发达国家年发病率发达国家年发病率1-6/百万人口百万人口)门体分流术门体分流术原发性肝癌原发性肝癌严重胆道感染严重胆道感染妊娠期急性脂肪肝妊娠期急性脂肪肝World J.Gastroenterol.2004;10:2397401Lancet 2010;376:1902015HE分型 A型型(急性肝衰急性肝衰)：急性肝功能衰竭相关的：急性肝功能衰竭相关的HE，常于起病，常于起病2周内出现脑病症状。周内出现脑病症状。亚急亚急性肝功能衰竭时，性肝功能衰竭时，HE出现于出现于2-12周，可有诱因。周，可有诱因。B型型(门体旁路门体旁路)：门：门-体旁路性体旁路性HE，患者存在明显的门，患者存在明显的门-体分流，但无肝脏本体分流，但无肝脏本 身的疾病，肝组织学正常。临床表现和肝硬化伴身的疾病，肝组织学正常。临床表现和肝硬化伴HE者相似。这种门者相似。这种门-体分流可体分流可 以是自发的或由于外科或介入手术造成。以是自发的或由于外科或介入手术造成。C型：慢性肝病、肝硬化基础上发生的型：慢性肝病、肝硬化基础上发生的HE，常常伴门脉高压和，常常伴门脉高压和(或或)门门-体体分流，是分流，是HE中最为常见的类型。其中肝功能衰竭是脑病发生的主要因中最为常见的类型。其中肝功能衰竭是脑病发生的主要因 素，而门素，而门-体分流居于次要地位。根据体分流居于次要地位。根据HE临床症状的轻重又可将临床症状的轻重又可将C型型HE 分为轻微分为轻微HE（MHE）及有临床症状的）及有临床症状的HE（SHE）。）。6C型HE7临床分期9发病机制 HE发病发病机制迄今尚未完全阐明，目前已提出多种学说。机制迄今尚未完全阐明，目前已提出多种学说。发病基础是急性、慢性肝功能衰竭和发病基础是急性、慢性肝功能衰竭和(或或)门门-体分流，致体分流，致肠道吸收的毒性肠道吸收的毒性物质不能由物质不能由(或不经过或不经过)肝脏解毒、清除肝脏解毒、清除，直接进人体循环，直接进人体循环，透过血脑屏障透过血脑屏障 到达脑组织而引起到达脑组织而引起中枢神经系统功能紊乱中枢神经系统功能紊乱，是多种因素综合作用的结果。，是多种因素综合作用的结果。高血氨是公认的最关键因素之一；高血氨是公认的最关键因素之一；假性神经递质学说；假性神经递质学说；GABA受体复合物（受体复合物（-氨基丁酸氨基丁酸/苯二氮卓苯二氮卓）的作用、支链氨基酸与芳香族氨）的作用、支链氨基酸与芳香族氨基酸比例失衡、脑细胞水肿、星形细胞功能失调、硫醇、短链脂肪酸毒性、锰基酸比例失衡、脑细胞水肿、星形细胞功能失调、硫醇、短链脂肪酸毒性、锰沉积等也参与其发生。沉积等也参与其发生。10发病机制-血氨Hussinger D.und Gerok W.in:Hepatologie(Hrsg.Gerok W.und Blum H.E.),S.847,1995.Normal state正常状态UreaGlutamineUreaGlutamineUrea尿素Glutamine谷氨酰胺NH +4Hemodynamic causes血液动力学诱因NH +4Metabolic causes代谢诱因NH +411氨与HE临床分期的关系12氨对中枢神经系统的毒性作用1、氨丙酮酸脱羧酶活性 乙酰CoA 干扰三羧酸循环，影响脑能量代谢；2、NH3酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺：消耗大量酮戊二酸，干扰三羧酸循环；3、谷氨酸谷氨酰胺消耗ATP；4、氨刺激细胞膜ATP酶 ATP5、氨磷酸果糖激酶葡萄糖进入脑组织丙酮酸和乳酸137%25%10%25%10%23%高氨血症的常见诱因 消化道出血消化道出血（23%:积血，低血容量-氮质血症，肝脏缺血）氮质血症氮质血症(10%)镇静、麻醉大脑缺氧受抑制 低钾性碱中毒 高蛋白饮食高蛋白饮食(25%)产氨 感染感染(10%)组织分解氨生成 便秘便秘使氨等有毒物资与肠粘膜接触吸收 低血糖脑能量供应不足，氨毒性14Glutamate突触前神经元Astrocyte+谷氨酸谷氨酸(兴奋性神经递质兴奋性神经递质)谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺合成酶Glutamine肌醇 谷氨酰胺NH3BLOODVESSEL星形细胞H2O肝硬化失代偿星形胶质细胞功能异常学说氨与星形胶质细胞牛磺酸15细胞肿胀细胞肿胀炎症因子与星形胶质细胞炎症或损伤星形胶质细胞释放细胞因子血TNF刺激胶质细胞分泌IL-1、IL-6TNF影响血脑屏障IL-1影响血脑屏障胶质侧完整性TNF、IL-6增加脑内皮细胞渗透性TNF促进血氨向星形胶质细胞弥散16氧化应激与星形胶质细胞谷氨酰胺由胞质进入线粒体线粒体内氨通过钙依赖通路使活性氧基团、活性氮基团活性氧活性氧星形胶质细胞水肿星形胶质细胞水肿活性氧、活性氮细胞内蛋白酪氨酸残基硝化星形胶质细胞转运、血脑屏障星形胶质细胞水肿、脑水肿17入脑-羟化酶 肝脏清除酪氨酸左旋多巴多巴胺去甲肾上腺素（真神经递质）食物中芳香族氨基酸(酪氨酸，苯丙氨酸)与肾上腺素能受体竞争性结合竞争性地抑制肾上腺素能神经传递脑功能紊乱兴奋性神经递质肠道细菌脱羧酶酪胺，苯乙胺单胺氧化酶鱆胺，苯乙醇胺（假神经递质）发病机制-假性神经递质19发病机制-硫醇和SCFA协同毒性作用蛋氨酸甲基硫醇肠腔细菌短链脂肪酸（SCFA）肝硬化时，二者血浓度，并引起肝臭氨引起实验性HE二甲基亚砜硫醇是细菌分解含硫氨基酸时产生硫醇是肝臭的主要原因硫醇能抑制Na+/K+-ATPase活性硫醇能增强氨的硫醇能增强氨的毒性作用毒性作用20中短链脂肪酸由肠内微生物分解脂肪酸而形成可直接在肝细胞内形成抑制Na+/K+-ATPase酶活抑制肝脏内尿素合成有证据表明能增加脑对色氨酸的重吸收，而对递质的代谢起作用21发病机制-锰及其他锰 肝脏排泄锰血脑锰影响其它神经递质的功能和多巴胺功能。神经毒素锰最先沉积于基底神经节 诱导基底神经节内星形胶质细胞向Alzheimer type型星形细胞转化 促进神经类固醇合成 Parkinsonian样症状（扑翼样震颤）5-羟色胺（5-HT）肝硬化时脑内5羟色胺唤醒功能内源性阿片系统HE时血中-内啡肽 影响神志状态23肝性脑病-诊断肝性脑病是神经学、心理学综合征，它是肝病的严重并发症肝性脑病是神经学、心理学综合征，它是肝病的严重并发症肝性脑病诊断的前提是要有肝病病史，肝性脑病诊断的前提是要有肝病病史，以及排除其他神经障碍；以及排除其他神经障碍；肝性脑病是由代谢紊乱引起的肝性脑病是由代谢紊乱引起的-水肿（急性）水肿（急性）/萎缩（慢性）萎缩（慢性）缺乏定位体征，无后遗症，具有可逆性，缺乏定位体征，无后遗症，具有可逆性，反复性发作反复性发作。24诊断要点：诊断要点：1 1严重肝病和严重肝病和/或门体分流或门体分流2 2中枢神经系统功能失调的表现中枢神经系统功能失调的表现3 3诱因诱因4 4明显肝功能损害或血氨增高明显肝功能损害或血氨增高5.5.参考依据：脑电图、智能测试参考依据：脑电图、智能测试 隐性隐性/轻微肝性脑病的诊断：轻微肝性脑病的诊断：1+51+5诊断-临床表现（一）Behavior 行为 Accentuation of personality,change in personality人格改变 Euphoria/depression 欣快 Irritability 易怒 Lack of inhibition 缺乏自制 Conspicuous change in personality 人格明显改变 Anxiety/apathy 焦虑、冷漠 Bizarre behavior 行为失常 Paranoia 偏执 Rage 发怒mild轻微moderate中度severe重度25诊断-临床表现（二）Intellect 智力 Impaired concentration 注意力不集中 Attention span Slower reactions 反应缓慢 Lack of sense of time 时间感缺失 Impaired ability to perform mathematicalcalculations 数学计算能力下降 Memory problems 记忆力受损 Inability to perform mathematical calculations 无法进行数学计算mildmoderatesevere26心理测试程序Psychometric test programmes 推荐使用数字连接试验A(number connection test A，NCT-A)、数字连接试验B(number connection test B，NCT-B)、轨迹描绘试验(line-tracing test，LTT)、构建能力测试(briefvisuospatial memory test revised,BVMT-R)、画钟试验(clockdrawing test，CDT)、数字符号试验(digit-symbol test，DST)、系列打点试验(serial dotting test)等。这些检测方法与受教育程度的相关性小，操作非常简单方便，可操作性好，容易评价，费用低。32H.O.Conn,1977)数字连接试验（A、B）Number-connection test(NCT;partA)and numberletter-connection test(NLCT;part B)(R.M.Reitan,1955;33轨迹描绘及构建试验Star-construction test(E.A.Davidson et al.,1956)Line-tracing test(LTT)using a difficult path,5mm in width34诊断-临床表现（三）Fine-motor impairment Fine tremor 高频微颤 Changes in handwriting 书写变化 Asterixis 扑翼性震颤 Slurred speech 言语不清 Hyporeflexia 反射减弱 Rigor 僵直 Ataxia 运动失调 Hyperreflexia 反射亢进 Nystagmus 眼球震颤 Spastic symptoms 痉挛 Dilated pupils 瞳孔散大 Opisthotonos 角弓反张神经肌接头障碍轻微中度严重昏迷27诊断-临床表现（四）State of consciousness 意识状态 Sleep disturbances睡眠障碍 Slowing 迟缓 Lethargy 昏睡 Disorientation 定向力障碍 Somnolence 嗜睡 Confusion 混乱 Stupor 无感觉轻微中度严重28诊断-实验室检查 Liver function tests 肝功能检查 Transaminases(ALT,AST)转氨酶 Cholestasis parameters(AP,-GT)胆汁淤积参数 Bilirubin 胆红素 Total protein with electrophoresis/albumin 总蛋白、白蛋白 Quicks value 血凝时间 Blood glucose 血糖 Electrolytes(with calcium,phosphate)电解质（钙、磷酸盐）Creatinine,urea 肌酐、尿素29诊断-实验室检查Drug screening(urine and blood)药物筛选（尿和血）Alcohol levels 乙醇水平Blood gas analysis 血气分析Fasting ammonia concentration 禁食氨浓度Cultures(blood,urine,sputum,feces)培养（血、尿、唾液、粪便）Hepatitis and HIV 肝炎和艾滋病病毒Ascites(cells and culture)腹水（细胞培养）C-reactive protein C-反应蛋白Erythrocyte sedimentation rate 红细胞沉降率30肝性脑病-分类-急慢性区分(脑压，脑水肿)(治疗反应)(激动，癫痫)(诱发因素)(短期预后)8HE的治疗原则 HE是多种因素综合作用引起的复杂代谢紊乱，应从多个环节采取综合性的措施进行治疗。并根据临床类型、不同诱因及疾病的严重程度设计不同的治疗方案。早期识别、及时治疗是改善早期识别、及时治疗是改善HE预后的关键，预后的关键，因此在确定MHE存在时就要积极治疗。35治疗措施治疗措施：（一）消除诱因（一）消除诱因:电解质平衡、防治出血、感染、便秘、药物电解质平衡、防治出血、感染、便秘、药物（二）减少肠内毒物生成与吸收（二）减少肠内毒物生成与吸收 1 1饮食调节：饮食调节：2 2灌肠或导泻：清除肠内积食积血。灌肠或导泻：清除肠内积食积血。66.7%66.7%乳果糖乳果糖500ml.500ml.弱酸性溶液保留灌肠弱酸性溶液保留灌肠 H HNHNH3 3（毒性（毒性/弥散入血）弥散入血）NH NH4 4（无毒（无毒/随粪排出）随粪排出）3 3抑制细菌生长：新霉素抑制细菌生长：新霉素1.0 tid1.0 tid 甲硝唑甲硝唑 0.2 qid 0.2 qid 4.4.微生态制剂：复合乳酸菌微生态制剂：复合乳酸菌治疗措施治疗措施：（三）促进毒物代谢（三）促进毒物代谢 1.1.降氨：降氨：1 1）鸟氨酸门冬氨酸（雅博司，每日静滴）鸟氨酸门冬氨酸（雅博司，每日静滴20g20g）：）：鸟氨酸鸟氨酸能增加氨基甲酰磷酸合成酶和鸟氨酸氨基甲酰转能增加氨基甲酰磷酸合成酶和鸟氨酸氨基甲酰转移酶活性，其本身也是鸟氨酸循环的重要基质，促进尿素合成；移酶活性，其本身也是鸟氨酸循环的重要基质，促进尿素合成；门冬氨酸门冬氨酸可促进谷氨酰胺合成酶的活性，促进脑、肝、肾利用可促进谷氨酰胺合成酶的活性，促进脑、肝、肾利用和消耗以合成谷氨酸人谷氨酰胺而降低血氨。和消耗以合成谷氨酸人谷氨酰胺而降低血氨。2 2）鸟氨酸）鸟氨酸-酮戊二酸疗效不如鸟氨酸门冬酸酮戊二酸疗效不如鸟氨酸门冬酸 3 3）其他：）其他：28.75%28.75%谷氨酸钠、钾谷氨酸钠、钾 20-40ml 20-40ml 静滴静滴 精氨酸精氨酸:10-20g,:10-20g,静滴静滴 苯丙酸钠：结合谷氨烯胺苯丙酸钠：结合谷氨烯胺马尿酸（马尿酸（5g,Tid5g,Tid）2.2.支链氨基酸支链氨基酸 3.GABA/BZ 3.GABA/BZ复合受体拮抗：氟马西尼复合受体拮抗：氟马西尼1-2g,iv1-2g,iv（四）对症施治（四）对症施治1 1重症监护、保持呼吸道通畅重症监护、保持呼吸道通畅2 2保护脑细胞功能保护脑细胞功能3 3防治脑水肿防治脑水肿4 4防治出血防治出血5 5透析透析6.6.人工肝人工肝/肝移植肝移植53