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    药效学实验的设计.pptx

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    药效学实验的设计.pptx

    会计学1药效学实验的设计药效学实验的设计药理实验设计三原则:药理实验设计三原则:n n对照对照controln n随机随机randomn n重复重复replication第1页/共32页一对照(一对照(control)n n1自身对照:自身对照:是在同一个体身上观察给药前后某种指标的变化,此种对照可减少个体差异,但不能克服随时间而变的因素的影响。如肝炎有自愈倾向,给药后肝功好转不一定是药物的作用,故自身对照实验可能会得出错误结论。除非有可靠证据说明检测指标不随时间而变或同时设组间对照,否则不宜使用自身对照。第2页/共32页一对照(一对照(control)n n2 2组间对照组间对照组间对照组间对照:是实验中设若干平行组,进行各组间比较。这种设计符合平行对照的:是实验中设若干平行组,进行各组间比较。这种设计符合平行对照的原则,最为常用。原则,最为常用。n n 组间对照实验设计:组间对照实验设计:组间对照实验设计:组间对照实验设计:n n 1 1正常对照组正常对照组正常对照组正常对照组(或阴性对照组,或空白对照组):正常动物,给药物赋型剂。给(或阴性对照组,或空白对照组):正常动物,给药物赋型剂。给药途径同给受试药组。药途径同给受试药组。n n 2 2模型对照组:模型对照组:模型对照组:模型对照组:如制备肝硬化、高血压、心肌梗塞等。不用药物治疗,给赋型剂,如制备肝硬化、高血压、心肌梗塞等。不用药物治疗,给赋型剂,给药途径同给受试药组。给药途径同给受试药组。n n 3 3阳性对照组:阳性对照组:阳性对照组:阳性对照组:制造动物病理模型,给已知药物作对照。制造动物病理模型,给已知药物作对照。第3页/共32页一对照(一对照(control)n n 阳性对照药的选则:阳性对照药的选则:阳性对照药的选则:阳性对照药的选则:选已知药物,如研究目的是报批新选已知药物,如研究目的是报批新药,应选已批准上市的药物作对照;如系理论研究,可选未药,应选已批准上市的药物作对照;如系理论研究,可选未上市药物。所选药物尽量是同类药,以便比较作用强度,或上市药物。所选药物尽量是同类药,以便比较作用强度,或公认的有效药物,如抗溃疡药研究一般选法莫替丁。如抗癌公认的有效药物,如抗溃疡药研究一般选法莫替丁。如抗癌药研究一般选环磷酰胺。药研究一般选环磷酰胺。n n 设阳性对照组的目的设阳性对照组的目的设阳性对照组的目的设阳性对照组的目的:n n 考察实验方法的可靠性、稳定性。考察实验方法的可靠性、稳定性。n n 考察受试药的作用性质、强度,从而发现受试药的优缺考察受试药的作用性质、强度,从而发现受试药的优缺点。点。n n 阳性对照药的剂量选则阳性对照药的剂量选则阳性对照药的剂量选则阳性对照药的剂量选则:如要比较阳性药与受试药的作:如要比较阳性药与受试药的作用强度,应设多个剂量组。如受经费等的限制,也可设一个用强度,应设多个剂量组。如受经费等的限制,也可设一个剂量组,但此时设阳性对照组的作用只是考察方法的可靠性,剂量组,但此时设阳性对照组的作用只是考察方法的可靠性,不能得出受试物作用强弱的结论。不能得出受试物作用强弱的结论。n n 阳性对照药的给药途径阳性对照药的给药途径阳性对照药的给药途径阳性对照药的给药途径,如能做到,尽量同受试药组。,如能做到,尽量同受试药组。第4页/共32页一对照(一对照(control)n n要使对照组与实验组具有可比性,必须符合一致性原则一致性原则:n n除处理因素不同外,非处理因素应均衡一致(同时、同地、同条件、同种、同批、同病情)第5页/共32页一对照(一对照(control)n n在用动物疾病模型(如高血压)实验时,在动物A的基础上加了处理B高血压,加上溶媒C,故欲判定药物D的作用,给药组的设计必须满足下述设计:n n模型对照组:A+B+Cn n药物实验组:A+B+D第6页/共32页一对照(一对照(control)n n为了判定实验模型的成功与否,即此指标的变化(血压升高)是否是由于造型的结果还是自发性波动,必须另设空白对照组。故更完整的实验设计应如下:n n空白对照组:A+Cn n模型对照组:A+B+Cn n药物实验组:A+B+D第7页/共32页一对照(一对照(control)n n空白对照并不是不给任何处理的对照,而应施以和受试组相同的操作条件,如动物的质量、饲养条件、药物溶媒、给药途径、给药次数、手术过程。第8页/共32页二随机(二随机(Random)n n随机包括随机包括随机包括随机包括随机分组随机分组随机分组随机分组和和和和随机操作随机操作随机操作随机操作。n n1 1随机分组:随机分组:随机分组:随机分组:n n 随机分组就是按照机遇原则来进行抽样或分组,其目的是使一切干扰因素分配到随机分组就是按照机遇原则来进行抽样或分组,其目的是使一切干扰因素分配到各组时只受纯机遇的抽样误差的影响,由于机遇对每个组来说是相等的,未知因素各组时只受纯机遇的抽样误差的影响,由于机遇对每个组来说是相等的,未知因素可对每个组产生影响,使每个组的同一指标平行增加或减少,这就避免了实验者主可对每个组产生影响,使每个组的同一指标平行增加或减少,这就避免了实验者主观因素或其它偏差性误差的影响。如观察药物对大鼠实验性胃溃疡的影响,应先造观因素或其它偏差性误差的影响。如观察药物对大鼠实验性胃溃疡的影响,应先造成大鼠胃溃疡模型,然后将已成型动物随机分配到各组中,从而避免了造型过程中成大鼠胃溃疡模型,然后将已成型动物随机分配到各组中,从而避免了造型过程中人为的影响。对于短时内难完成的造型,应先确定随机顺序,按随机顺序操作,并人为的影响。对于短时内难完成的造型,应先确定随机顺序,按随机顺序操作,并将动物按随机顺序分配到各组。将动物按随机顺序分配到各组。第9页/共32页二随机(二随机(Random)n n 随机化手段可用随机数字表,这在一般统计学书上均可捡索到。也可用电脑统计学软件生成。n n 近年来提倡均衡下的随机(随机区组法),即先将能控制的因素(性别、体重、病情严重程度等)均衡地分档,然后在每一档中随机取出等量动物分配到各组,使哪些较难控制因素(如活泼程度、饥饱程度、疲劳程度)得到随机安排。第10页/共32页二随机(二随机(Random)n n典型分组举例典型分组举例:n n 某实验者有小鼠60只,各半,体重18-22 g,欲分为6组,如何分组?n n分别将鼠分开,各一笼,每笼30只。n n 2将鼠30只按体重分笼,分别为18g,19 g,20 g,21 g,22 g,共5笼。每笼有同一体重鼠4-8只。第11页/共32页二随机(二随机(Random)n n 3按电脑统计软件,生成随机顺序如下:n n 第一批:6,3,2,4,1,5n n 第二批:1,4,5,3,2,6n n 第三批:4,5,2,3,6,1n n 第四批:2,4,5,3,1,6n n 第五批:3,6,1,5,2,4第12页/共32页二随机(二随机(Random)n n 4.4.备好备好6 6只鼠笼,分别标为只鼠笼,分别标为A.A.正常对照组,正常对照组,B.B.模型对照组,模型对照组,C.C.阳性对照组,阳性对照组,D.D.某药低某药低剂量组,剂量组,E.E.某药中剂量组,某药中剂量组,F.F.某药高剂量组。某药高剂量组。n n 5.5.从从18 g18 g笼(如有笼(如有4 4只小鼠)开始取小鼠,按第一批随机顺序,依次放入只小鼠)开始取小鼠,按第一批随机顺序,依次放入F F组、组、C C组、组、B B组、组、DD组。组。A A组和组和E E组各缺组各缺1 1只鼠,从体重最为接近的只鼠,从体重最为接近的19 g19 g笼中取出,依次放入笼中取出,依次放入A A组和组和E E组。第二批和第五批随机方法依此类推。组。第二批和第五批随机方法依此类推。n n 重复上述过程,将重复上述过程,将3030只只 鼠随机分入鼠随机分入6 6个实验组中。分组结果,各实验组小鼠同性个实验组中。分组结果,各实验组小鼠同性别鼠数量相等,各组平均体重相近,各组在不同体重档次中的小鼠数相近。各组鼠别鼠数量相等,各组平均体重相近,各组在不同体重档次中的小鼠数相近。各组鼠的营养状态及活泼程度接近。的营养状态及活泼程度接近。第13页/共32页二随机(二随机(Random)n n2 2随机操作:随机操作:随机操作:随机操作:n n实验过程如可能受随时间变化而变化的已知和未知因素的影响,则操作过程的顺序实验过程如可能受随时间变化而变化的已知和未知因素的影响,则操作过程的顺序(不论是组间或是组内)也应是随机的,不应按一固定顺序进行,否则会出现顺序(不论是组间或是组内)也应是随机的,不应按一固定顺序进行,否则会出现顺序误差。误差。n n操作典型错误举例操作典型错误举例操作典型错误举例操作典型错误举例:n n某实验者进行抗心肌梗塞实验,某实验者进行抗心肌梗塞实验,6060只大鼠,分为只大鼠,分为6 6组进行冠状动脉结扎,分别分为假组进行冠状动脉结扎,分别分为假手术对照组(只开胸不结扎冠状动脉)手术对照组(只开胸不结扎冠状动脉)1010只、模型对照组只、模型对照组1010只,阳性对照组只,阳性对照组1010只,只,药物低、中、高剂量组各药物低、中、高剂量组各1010只。实验时按组别顺序依次对第只。实验时按组别顺序依次对第1-61-6组进行手术。组进行手术。第14页/共32页二随机(二随机(Random)n n错误错误错误错误:该实验各组手术依次进行,未遵照随机操作的原则,实验结果可能会受随时:该实验各组手术依次进行,未遵照随机操作的原则,实验结果可能会受随时间变化因素的影响,如受麻醉、动物体内生理状态(如血糖水平)的时晨变化、环间变化因素的影响,如受麻醉、动物体内生理状态(如血糖水平)的时晨变化、环境的经时性变化,如室温等。这些因素可能导致顺序误差。体外实验如一次操作时境的经时性变化,如室温等。这些因素可能导致顺序误差。体外实验如一次操作时间短(如在一个细胞培养平板上的操作),对指标不发生影响时,可以顺序操作,间短(如在一个细胞培养平板上的操作),对指标不发生影响时,可以顺序操作,此时应严格控制实验条件,使其稳定不变,特别是环境变化。样品数不宜过多,以此时应严格控制实验条件,使其稳定不变,特别是环境变化。样品数不宜过多,以便缩短操作时间。体外实验如在短时间内分批进行(如在几块细胞培养平板上的实便缩短操作时间。体外实验如在短时间内分批进行(如在几块细胞培养平板上的实验),每批均应同时做对照组,以消除顺序误差。验),每批均应同时做对照组,以消除顺序误差。n n正确的操作顺序正确的操作顺序正确的操作顺序正确的操作顺序:共分:共分1010批进行。第批进行。第1 1批手术动物,每组各做一只(平行操作),各批手术动物,每组各做一只(平行操作),各组顺序随机排列。第组顺序随机排列。第2-102-10批如法进行。批如法进行。第15页/共32页三重复三重复三重复三重复n n药理实验的结果应能稳定地重现出来,重现实验过程称重复。重药理实验的结果应能稳定地重现出来,重现实验过程称重复。重复有二个含义:一是只做一批实验,在不同个体身上重复,如每复有二个含义:一是只做一批实验,在不同个体身上重复,如每一实验组要做多只动物,小鼠和大鼠一般每组要在一实验组要做多只动物,小鼠和大鼠一般每组要在1010只以上,这只以上,这种重复适合于绝大多数实验。另一种重复的含义是,每次每组做种重复适合于绝大多数实验。另一种重复的含义是,每次每组做1010只只 小鼠(体内)或小鼠(体内)或4 4管样品(体外),反复重复管样品(体外),反复重复3 3次,这主要是次,这主要是一些特殊实验的要求,如抗肿瘤药的研究。一些特殊实验的要求,如抗肿瘤药的研究。第16页/共32页三重复三重复三重复三重复n n 重复时要求每组要有足够的动物数或标本数,不同实验要求的样本数不同,重复时要求每组要有足够的动物数或标本数,不同实验要求的样本数不同,基本基本规律是实验个体的指标变异愈小,则均数的标准差愈小,所需样本数愈小规律是实验个体的指标变异愈小,则均数的标准差愈小,所需样本数愈小,反之要,反之要增大样本数。一般说来,计量资料从每个个体中获得的信息多,所需样本数小,计增大样本数。一般说来,计量资料从每个个体中获得的信息多,所需样本数小,计数资料对信息浪费大,所需样本多。预试时对照组与实验组有差别,但显著性检验数资料对信息浪费大,所需样本多。预试时对照组与实验组有差别,但显著性检验时时P0.05,P0.05,可能系样本数不足所致,正式实验时可增大样本数,如组间确有差异,样可能系样本数不足所致,正式实验时可增大样本数,如组间确有差异,样本数增大后可达显著性水平,如组间确无差别存在,样本数增大后对照组与实验组本数增大后可达显著性水平,如组间确无差别存在,样本数增大后对照组与实验组在预试时出现的差别就会消失。至于增大到多少合适,应参考预试结果进行统计学在预试时出现的差别就会消失。至于增大到多少合适,应参考预试结果进行统计学运算,运算方法可参考运算,运算方法可参考药理实验方法学药理实验方法学(第(第2 2版)第版)第177177页页“实验设计中的样本实验设计中的样本数问题数问题”一节。一节。第17页/共32页三重复三重复三重复三重复n n 重复实验时要严格控制实验条件,在各次重复中使条件尽量前重复实验时要严格控制实验条件,在各次重复中使条件尽量前后一致,严防干扰因素对各批实验的影响。应控制的干扰因素包后一致,严防干扰因素对各批实验的影响。应控制的干扰因素包括:(括:(1 1)动物:品系、性别、体重、年龄、饲料、饲养环境,)动物:品系、性别、体重、年龄、饲料、饲养环境,(2 2)药物:批号、剂量、溶解度、稳定性、注射容量、注射速度、)药物:批号、剂量、溶解度、稳定性、注射容量、注射速度、酸碱度、温度、保存条件。(酸碱度、温度、保存条件。(3 3)仪器:灵敏度、精确度、零点飘)仪器:灵敏度、精确度、零点飘移、电压稳定性及操作熟练程度。(移、电压稳定性及操作熟练程度。(4 4)环境:室温、气压、湿度、)环境:室温、气压、湿度、季节,甚至实验的上午或下午、动物的群养和独养也影响实验结季节,甚至实验的上午或下午、动物的群养和独养也影响实验结果。果。第18页/共32页四四四四 剂量确定剂量确定剂量确定剂量确定n n受试药组受试药组受试药组受试药组:制造动物病理模型,给未知药物。:制造动物病理模型,给未知药物。n n 剂量组剂量组剂量组剂量组:至少设:至少设2 2个剂量组,一般在三个剂量组以上。个剂量组,一般在三个剂量组以上。n n 剂量的选则:剂量的选则:剂量的选则:剂量的选则:剂量的最终确定,应以预试结果为据。剂量的最终确定,应以预试结果为据。在进行预试时,可参考下列方法:在进行预试时,可参考下列方法:n n (1 1)根据文献资料,参考结构类似药物的有效剂量。)根据文献资料,参考结构类似药物的有效剂量。n n (2 2)根据文献资料,参考本药在其它实验模型中的有)根据文献资料,参考本药在其它实验模型中的有效剂量。效剂量。n n (3 3)参考)参考LD50LD50,主要药效试验时一般应,主要药效试验时一般应1/31/5LD50,1/31/5LD50,如有效剂量接近如有效剂量接近LD50LD50,所测实验结果应,所测实验结果应用价值不大。用价值不大。n n (4 4)参考药动学数据,从有效浓度推算有效剂量。)参考药动学数据,从有效浓度推算有效剂量。第19页/共32页(5)参考人用量推算:)参考人用量推算:n n 早在十九世纪末年,生理学家早在十九世纪末年,生理学家Voit Voit 氏等发现虽然不同种类的动物每氏等发现虽然不同种类的动物每kgkg体重单位体重单位时间内的散热量相差悬殊,但都如折算成每时间内的散热量相差悬殊,但都如折算成每m2m2体表面积的散热量,则基本一致。例体表面积的散热量,则基本一致。例如马、猪、狗、大鼠和人的每如马、猪、狗、大鼠和人的每m m2 2体表面积每体表面积每2424小时的散热量都在小时的散热量都在1000 kCal 1000 kCal 左右。左右。药理学家研究药物在体内的作用时则习惯于以药理学家研究药物在体内的作用时则习惯于以mg/kg mg/kg 或或g/kgg/kg等方式来计算药物的剂等方式来计算药物的剂量。这种办法行之于同种动物的不同个体时,问题似乎不大;但用于不同种类动物量。这种办法行之于同种动物的不同个体时,问题似乎不大;但用于不同种类动物时,常常会出现严重偏小或偏大,以致无法完成实验。时,常常会出现严重偏小或偏大,以致无法完成实验。19581958年年PinklePinkle氏报告氏报告6-MP6-MP等等抗肿瘤药物在小鼠、大鼠、狗和人身上的治疗剂量,按抗肿瘤药物在小鼠、大鼠、狗和人身上的治疗剂量,按mg/kgmg/kg计算时差距甚大,但如计算时差距甚大,但如改为按改为按mg/m2mg/m2体表面积计算,就都非常接近(见表体表面积计算,就都非常接近(见表2-52-5),此后,按体表面积计算剂),此后,按体表面积计算剂量的概念逐渐为药理学家接受,被认为尤其适用于不同动物之间剂量的换算。量的概念逐渐为药理学家接受,被认为尤其适用于不同动物之间剂量的换算。第20页/共32页第21页/共32页动物的体表面积的一般计算法:动物的体表面积的一般计算法:n n 从体重推算体表面积,一般认为从体重推算体表面积,一般认为Meeh-RubnerMeeh-Rubner公式较为合适:公式较为合适:n n A=kA=k(W(W2/32/3)/10,000)/10,000n n式中式中A A为体表面积,以为体表面积,以mm2 2计算;计算;WW为体重,以为体重,以g g计算;计算;K K为常数,随为常数,随动物种类而不同,小鼠和大鼠动物种类而不同,小鼠和大鼠9.1,9.1,豚鼠豚鼠9.8,9.8,兔兔10.110.1,猫,猫9.9,9.9,狗狗11.2,11.2,猴猴11.8,11.8,人人10.610.6。应当指出,这样计算出来的体表面积仍是粗略估计,。应当指出,这样计算出来的体表面积仍是粗略估计,不一定完全符合实测数据。不一定完全符合实测数据。第22页/共32页n n例例:试算一体重为1.5 kg的家兔的体表面积:n n解:A=10.1(15002/3)/10,000n n log A=log 10.1+2/3 log 1500log A=log 10.1+2/3 log 1500log 10000=log 10000=0.87830.8783n n A=0.1324 m2 第23页/共32页n n人或动物之间药物剂量的换算人或动物之间药物剂量的换算:n n 为使用方便,可按“mg/kg折算 mg/m2的转换因子”进行换算:第24页/共32页第25页/共32页第26页/共32页n n由上表可见,按由上表可见,按mg/kg剂量折算成等效剂剂量折算成等效剂量,人为小鼠的量,人为小鼠的1/12,大鼠的,大鼠的1/6,家兔、家兔、猴的猴的1/3,狗的,狗的1/2。第27页/共32页n n 高低剂量的确定:高低剂量的确定:n n 如已知某药的剂量范围,进行药效对比时,一般选中效剂量;进行拮抗实验或解毒实验时,剂量应偏高;进行多药协同实验时,剂量应偏低。第28页/共32页n n量效曲线测定时的多剂量确定:量效曲线测定时的多剂量确定:量效曲线测定时的多剂量确定:量效曲线测定时的多剂量确定:n n 一般方法,确定最适剂量时应从小剂量开始(产一般方法,确定最适剂量时应从小剂量开始(产生生20%20%左右的疗效),在离体器官上按左右的疗效),在离体器官上按3 3倍或倍或1010倍倍递增,在整体动物上按递增,在整体动物上按2 2倍或倍或3.163.16倍(倍(10=3.1610=3.16)。)。不同药物有不同的量效曲线斜率,故递增比例不同,不同药物有不同的量效曲线斜率,故递增比例不同,一般应按等比级数递增。在预试中确定了最小有效一般应按等比级数递增。在预试中确定了最小有效量量A A、最大有效量、最大有效量B B、欲分组数、欲分组数NN的情况下,各组的情况下,各组间的剂量比间的剂量比r r可按下式求出。可按下式求出。n n r=r=n n各组剂量分别为各组剂量分别为a,ar,ar2,ar3,a,ar,ar2,ar3,第29页/共32页n n例如例如例如例如:如某药:如某药A=1 mg/kg,B=10 mg/kg,A=1 mg/kg,B=10 mg/kg,剂量组剂量组N=3,N=3,则计算剂量比如下:则计算剂量比如下:n n r=3.16r=3.16n n剂量分组如下:剂量分组如下:n n 低剂量组:剂量为低剂量组:剂量为a:1 mg/kga:1 mg/kgn n 中剂量组:剂量为中剂量组:剂量为ar:13.16=3.16 mg/kgar:13.16=3.16 mg/kgn n 高剂量组:剂量为高剂量组:剂量为ar ar2 2:13.163.16=9.985610:13.163.16=9.985610 mg/kgmg/kg第30页/共32页n n错误设计举例:错误设计举例:错误设计举例:错误设计举例:n n 低剂量组:剂量为低剂量组:剂量为 1 mg/kg1 mg/kgn n 中剂量组:剂量为中剂量组:剂量为 5 mg/kg5 mg/kgn n 高剂量组:剂量为高剂量组:剂量为10 mg/kg10 mg/kgn n 因药物的剂量因药物的剂量-反应规律一般是当剂量呈对数级数增加时,反应呈算数级数增加,反应规律一般是当剂量呈对数级数增加时,反应呈算数级数增加,当用算术剂量为横坐标、反应为纵坐标绘图时,量效曲线呈长尾当用算术剂量为横坐标、反应为纵坐标绘图时,量效曲线呈长尾S S型,而将剂量改为型,而将剂量改为对数剂量(各剂量在横坐标上依次为等距离),量效曲线呈对呈的对数剂量(各剂量在横坐标上依次为等距离),量效曲线呈对呈的S S型,在反应为型,在反应为20-20-80%80%的范围内,基本为直线。直线化后的量效曲线可进行简单的直线回归,求出相关的范围内,基本为直线。直线化后的量效曲线可进行简单的直线回归,求出相关系数系数r r及回归方程,进而计算出及回归方程,进而计算出ED50ED50等。药效试验最理想的剂量范围是等。药效试验最理想的剂量范围是ED20-ED80ED20-ED80之之间。间。第31页/共32页

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