药物杂质研究基本思路.pptx

会计学1药物杂质研究基本思路药物杂质研究基本思路1.1.1.1.国内外对药物杂质研究的相关技术要求国内外对药物杂质研究的相关技术要求国内外对药物杂质研究的相关技术要求国内外对药物杂质研究的相关技术要求2.2.2.2.杂质来源和控制杂质来源和控制杂质来源和控制杂质来源和控制 有机杂质有机杂质有机杂质有机杂质无机杂质无机杂质无机杂质无机杂质残留溶剂残留溶剂残留溶剂残留溶剂主要内容主要内容第1页/共65页ICHICHICHICH（International Conferenceon Harmonizationof International Conferenceon Harmonizationof International Conferenceon Harmonizationof International Conferenceon Harmonizationof Technical Requirements for Technical Requirements for Technical Requirements for Technical Requirements for RegistrationofPharmaceuticalsfor Human UseRegistrationofPharmaceuticalsfor Human UseRegistrationofPharmaceuticalsfor Human UseRegistrationofPharmaceuticalsfor Human Use）美国药典（美国药典（美国药典（美国药典（USPUSPUSPUSP）英国药典英国药典英国药典英国药典 (BP)(BP)(BP)(BP)欧洲药典欧洲药典欧洲药典欧洲药典 (EP)(EP)(EP)(EP)中国药典中国药典中国药典中国药典 (ChP)(ChP)(ChP)(ChP)化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的第2页/共65页一、概述一、概述一、概述一、概述（一）定义 任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。药学药学药物的整个合成工艺药物的整个合成工艺药物制剂工艺药物制剂工艺药物结构及其性质药物结构及其性质分析方法分析方法第3页/共65页（二）杂质的分类（二）杂质的分类（二）杂质的分类（二）杂质的分类 按理化性质按理化性质按理化性质按理化性质 按照其来源按照其来源按照其来源按照其来源 按照其毒性按照其毒性按照其毒性按照其毒性按化学结构按化学结构按化学结构按化学结构 有机杂质、无机杂质、残留溶剂 工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物、试剂、中间体、副产物等）降解产物 从反应物及试剂中混入的杂质等。毒性杂质、普通杂质 如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体 聚合物等。第4页/共65页有机杂质：有机杂质：有机杂质：有机杂质：包括工艺中引入的杂质和降解产物等，由于这类杂质的化学结构一包括工艺中引入的杂质和降解产物等，由于这类杂质的化学结构一包括工艺中引入的杂质和降解产物等，由于这类杂质的化学结构一包括工艺中引入的杂质和降解产物等，由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质有关物质有关物质有关物质。无机杂质：无机杂质：无机杂质：无机杂质：是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。残留溶剂：残留溶剂：残留溶剂：残留溶剂：在合成、纯化、制剂过程中残留所使用的溶剂，这些溶剂通常是已在合成、纯化、制剂过程中残留所使用的溶剂，这些溶剂通常是已在合成、纯化、制剂过程中残留所使用的溶剂，这些溶剂通常是已在合成、纯化、制剂过程中残留所使用的溶剂，这些溶剂通常是已知的。知的。知的。知的。第5页/共65页二、国内外对药物杂质研究的二、国内外对药物杂质研究的二、国内外对药物杂质研究的二、国内外对药物杂质研究的相关技术要求相关技术要求相关技术要求相关技术要求最大日剂量最大日剂量 报告限度报告限度 鉴定限度鉴定限度 质控限度质控限度 2g 2g 0.05%0.05%0.10%0.10%或或1.0mg 1.0mg（取最小值）（取最小值）0.15%0.15%或或1.0mg 1.0mg（取最小值）（取最小值）2g 2g 0.03%0.03%0.05%0.05%0.05%0.05%附件1：原料药的杂质限度(一一)杂质限度要求杂质限度要求第6页/共65页报告限度报告限度最大日剂量最大日剂量1g1g1g1g限度限度0.1%0.1%0.05%0.05%鉴定限度鉴定限度最大日剂量最大日剂量1mg10mg-2g10mg-2g2g2g限度限度1.01.0或或5g5g（取最小值）（取最小值）0.50.5或或20g20g（取最小值）（取最小值）0.20.2或或2mg2mg（取最小值）（取最小值）0.10%0.10%质控限度质控限度最大日剂量最大日剂量10mg100mg-2g100mg-2g2g2g限度限度1.01.0或或50g50g（取最小值）（取最小值）0.50.5或或200g200g（取最小值）（取最小值）0.20.2或或3mg3mg（取最小值）（取最小值）0.15%0.15%附件2：制剂的杂质限度 第7页/共65页n n报告限度（报告限度（报告限度（报告限度（Reporting ThresholdReporting ThresholdReporting ThresholdReporting Threshold）：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据。具体的检测数据。具体的检测数据。具体的检测数据。n n鉴定限度（鉴定限度（鉴定限度（鉴定限度（Identification ThresholdIdentification ThresholdIdentification ThresholdIdentification Threshold）：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。构。构。构。n n质控限度（质控限度（质控限度（质控限度（Qualification ThresholdQualification ThresholdQualification ThresholdQualification Threshold）：质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据。此限度，则应有充分的依据。此限度，则应有充分的依据。此限度，则应有充分的依据。第8页/共65页1 1 1 1、有机杂质的限度确定、有机杂质的限度确定、有机杂质的限度确定、有机杂质的限度确定 质量标准中对有机杂质的限度规定应包括：质量标准中对有机杂质的限度规定应包括：质量标准中对有机杂质的限度规定应包括：质量标准中对有机杂质的限度规定应包括：每一个每一个每一个每一个已知杂质已知杂质已知杂质已知杂质、未知杂质未知杂质未知杂质未知杂质及及及及总杂质总杂质总杂质总杂质。共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。单一的对映体药物，其单一的对映体药物，其单一的对映体药物，其单一的对映体药物，其对映异构体对映异构体对映异构体对映异构体应作为杂质控制应作为杂质控制应作为杂质控制应作为杂质控制.由由由由于创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可于创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可于创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可于创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可有所区别。有所区别。有所区别。有所区别。第9页/共65页(1)(1)(1)(1)创新药物创新药物创新药物创新药物 由于在创新药物的研究过程中进行由于在创新药物的研究过程中进行由于在创新药物的研究过程中进行由于在创新药物的研究过程中进行药理毒理药理毒理药理毒理药理毒理临床研究临床研究临床研究临床研究超出了附件超出了附件超出了附件超出了附件1 1 1 1或或或或2 2 2 2的质控限度，仍可认为该杂质的含量已经的质控限度，仍可认为该杂质的含量已经的质控限度，仍可认为该杂质的含量已经的质控限度，仍可认为该杂质的含量已经通过了安全性的验证。通过了安全性的验证。通过了安全性的验证。通过了安全性的验证。在此前提之下，如果该杂质的含量同时也在正常的制备工在此前提之下，如果该杂质的含量同时也在正常的制备工在此前提之下，如果该杂质的含量同时也在正常的制备工在此前提之下，如果该杂质的含量同时也在正常的制备工艺所允许的限度范围内，那么根据试验样品中杂质的含量艺所允许的限度范围内，那么根据试验样品中杂质的含量艺所允许的限度范围内，那么根据试验样品中杂质的含量艺所允许的限度范围内，那么根据试验样品中杂质的含量所确定的限度可认为是合理的。所确定的限度可认为是合理的。所确定的限度可认为是合理的。所确定的限度可认为是合理的。第10页/共65页故新产品应在上市后继续监测不良反应故新产品应在上市后继续监测不良反应故新产品应在上市后继续监测不良反应故新产品应在上市后继续监测不良反应:如与杂质有关，则应分析原因，设法降低杂质含量，如与杂质有关，则应分析原因，设法降低杂质含量，如与杂质有关，则应分析原因，设法降低杂质含量，如与杂质有关，则应分析原因，设法降低杂质含量，这样制订出来的杂质限度才能保证产品的安全性。这样制订出来的杂质限度才能保证产品的安全性。这样制订出来的杂质限度才能保证产品的安全性。这样制订出来的杂质限度才能保证产品的安全性。如某杂质同时也是该药物在动物或人体中的主要代谢如某杂质同时也是该药物在动物或人体中的主要代谢如某杂质同时也是该药物在动物或人体中的主要代谢如某杂质同时也是该药物在动物或人体中的主要代谢产物，则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的产物，则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的产物，则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的产物，则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的限度。限度。限度。限度。与药物性质和临床应用相关联。与药物性质和临床应用相关联。与药物性质和临床应用相关联。与药物性质和临床应用相关联。第11页/共65页盐酸甲砜霉素甘氨酸酯盐酸甲砜霉素甘氨酸酯盐酸甲砜霉素甘氨酸酯盐酸甲砜霉素甘氨酸酯 第12页/共65页福莫司汀福莫司汀福莫司汀福莫司汀第13页/共65页（2 2 2 2）仿制已有国家标准的药品）仿制已有国家标准的药品）仿制已有国家标准的药品）仿制已有国家标准的药品 可以根据已有的标准制订相应的杂质限度。1、该标准中未规定杂质的限度：应与已上市同品种药品进行全面的质量对比研究 杂质的种类与含量 稳定性考察 2、难以获得已上市同品种的标准，但有相同原料药的其它剂型上市，则在制订杂质限度时，可参考此上市产品质量标准，对杂质进行控制。第14页/共65页3、工艺或处方的不同杂质的限度：新杂质的含量高于附件1或2规定的合理限度在研产品的杂质含量明显高于已上市的同品种产品的杂质实测值。优化产品的处方与制备工艺 安全性研究。第15页/共65页（3 3 3 3）其它新药）其它新药）其它新药）其它新药 改变给药途径的制剂，其杂质限度的确定参照创新药物的要求进行。对于其它类别的新药，如果能够获得已上市的对照样品，则可按照仿制已有标准的药品的研究思路，在详细的质量对比研究的基础上，确定杂质的限度。如果不能获得对照样品，则应参照创新药物的要求确定杂质限度，或通过详细的安全性试验来证明已有的杂质限度是安全的。第16页/共65页2 2 2 2、无机杂质的限度确定、无机杂质的限度确定、无机杂质的限度确定、无机杂质的限度确定 原则：无机杂质的限度主要根据该杂质的毒性、对药品本身质量（如稳定性）的影响及各批次产品的实测结果而定。各国药典收载的质量标准及我国已批准上市产品的注册标准中对于我们确定在研产品的无机杂质限度具有重要的参考价值。给药途径、适应症、剂量等选择合适的参考标准，确定合理的限度。第17页/共65页重金属重金属0.001%0.001%铁盐铁盐0.003%0.003%氯化物氯化物0.014%0.014%硫酸盐硫酸盐0.04%-0.1%0.04%-0.1%砷盐砷盐0.0002-0.0005%0.0002-0.0005%第18页/共65页3 3 3 3、残留溶剂限度确定、残留溶剂限度确定、残留溶剂限度确定、残留溶剂限度确定 药物中常见残留溶剂及其限度 溶剂名称溶剂名称PDEPDE值值 (mg/(mg/天）天）限度限度 （）（）第一类溶剂（应避免使用）第一类溶剂（应避免使用）苯苯0.020.020.00020.0002四氯化碳四氯化碳0.040.040.00040.00041,2-1,2-二氯乙烷二氯乙烷0.050.050.00050.00051,1-1,1-二氯乙烯二氯乙烯0.080.080.00080.00081,1,1-1,1,1-三氯乙烷三氯乙烷15.015.00.150.15第19页/共65页溶剂名称溶剂名称PDEPDE值值 (mg/(mg/天）天）限度限度 （）（）第二类溶剂第二类溶剂 （应该限制使用）（应该限制使用）乙腈乙腈 4.14.10.041 0.041 氯苯氯苯 3.6 3.6 0.036 0.036 氯仿氯仿 0.60.60.006 0.006 环己烷环己烷 38.8 38.8 0.388 0.388 N,N-N,N-二甲氧基甲酰胺二甲氧基甲酰胺8.8 8.8 0.088 0.088 1,4-1,4-二氧六环二氧六环 3.8 3.8 0.038 0.038 正己烷正己烷 2.9 2.9 0.029 0.029 甲醇甲醇 30.0 30.0 0.3 0.3 四氢呋喃四氢呋喃 7.2 7.2 0.072 0.072 甲苯甲苯 8.9 8.9 0.089 0.089 二氯甲烷二氯甲烷 6.0 6.0 0.06 0.06 第20页/共65页溶剂名称溶剂名称PDEPDE值值 (mg/(mg/天）天）限度限度 （）（）第三类溶剂第三类溶剂(GMP(GMP或或 其他质量要求限制使用其他质量要求限制使用)叔丁基甲基醚叔丁基甲基醚50.0 50.0 0.5 0.5 异丙基苯异丙基苯50.0 50.0 0.50.5 二甲亚砜二甲亚砜50.0 50.0 0.50.5乙醇乙醇50.0 50.0 0.50.5乙酸乙酯乙酸乙酯50.050.00.50.5乙醚乙醚50.050.0 0.50.5甲酸乙酯甲酸乙酯50.050.00.50.5甲酸甲酸50.050.00.50.5正庚烷正庚烷50.050.00.50.5乙酸异丁酯乙酸异丁酯50.050.00.50.5乙酸异丙酯乙酸异丙酯 50.050.00.50.5第21页/共65页4 4 4 4、临床研究申请与上市生产申请、临床研究申请与上市生产申请、临床研究申请与上市生产申请、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究阶段的杂质研究阶段的杂质研究阶段的杂质研究申报临床研究：申报临床研究：申报临床研究：申报临床研究：1 1 1 1、申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比、申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比、申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比、申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较，根据安全性研究用样品的杂质含量情况来证明临床研较，根据安全性研究用样品的杂质含量情况来证明临床研较，根据安全性研究用样品的杂质含量情况来证明临床研较，根据安全性研究用样品的杂质含量情况来证明临床研究用药品是安全的。究用药品是安全的。究用药品是安全的。究用药品是安全的。2 2 2 2、可在临床研究期间对杂质分析方法进行完善。、可在临床研究期间对杂质分析方法进行完善。、可在临床研究期间对杂质分析方法进行完善。、可在临床研究期间对杂质分析方法进行完善。3 3 3 3、对于创新药物，可对杂质的限度做初步的规定。、对于创新药物，可对杂质的限度做初步的规定。、对于创新药物，可对杂质的限度做初步的规定。、对于创新药物，可对杂质的限度做初步的规定。第22页/共65页申报生产研究：申报生产研究：申报生产研究：申报生产研究：1 1 1 1、产生了新的杂质、产生了新的杂质、产生了新的杂质、产生了新的杂质2 2 2 2、已有杂质的含量超出限度、已有杂质的含量超出限度、已有杂质的含量超出限度、已有杂质的含量超出限度根据附件根据附件根据附件根据附件1 1 1 1或或或或2 2 2 2来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，则应参照决策树来考虑来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，则应参照决策树来考虑来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，则应参照决策树来考虑来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，则应参照决策树来考虑下一步的研究工作。下一步的研究工作。下一步的研究工作。下一步的研究工作。第23页/共65页（二）杂质检测技术要求（二）杂质检测技术要求（二）杂质检测技术要求（二）杂质检测技术要求1 1、杂质分析方法、杂质分析方法 分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合与准确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合与准确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合与准确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选择合适的杂质分析方法。适的杂质分析方法。适的杂质分析方法。适的杂质分析方法。第24页/共65页（1 1 1 1）有机杂质的分析方法）有机杂质的分析方法）有机杂质的分析方法）有机杂质的分析方法化学法、光谱法、色谱法等，随着分离、检测技术的发展与更新，高效、快速的分离技术与灵敏、稳定、准确、适用的检测手段相结合。目前普遍采用的杂质检测方法：高效液相色谱法 薄层色谱法、气相色谱法 毛细管电泳法第25页/共65页 应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的应根据药物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定适宜的检测方法。由于各种分析方法均控制要求等确定适宜的检测方法。由于各种分析方法均控制要求等确定适宜的检测方法。由于各种分析方法均控制要求等确定适宜的检测方法。由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证，如同原理的分析方法间的相互补充与验证，如同原理的分析方法间的相互补充与验证，如同原理的分析方法间的相互补充与验证，如HPLCHPLCHPLCHPLC与与与与TLCTLCTLCTLC及及及及HPLCHPLCHPLCHPLC与与与与CECECECE的互相补充，反相的互相补充，反相的互相补充，反相的互相补充，反相HPLCHPLCHPLCHPLC系统与正相系统与正相系统与正相系统与正相HPLCHPLCHPLCHPLC系统系统系统系统的相互补充，的相互补充，的相互补充，的相互补充，HPLCHPLCHPLCHPLC不同检测器检测结果的相互补充等。不同检测器检测结果的相互补充等。不同检测器检测结果的相互补充等。不同检测器检测结果的相互补充等。第26页/共65页第27页/共65页（2 2 2 2）无机杂质的分析方法）无机杂质的分析方法）无机杂质的分析方法）无机杂质的分析方法 无机杂质的产生主要与生产工艺过程有关。由于许多无机杂质的产生主要与生产工艺过程有关。由于许多无机杂质的产生主要与生产工艺过程有关。由于许多无机杂质的产生主要与生产工艺过程有关。由于许多无机杂质直接影响药品的稳定性，并可反映生产工艺无机杂质直接影响药品的稳定性，并可反映生产工艺无机杂质直接影响药品的稳定性，并可反映生产工艺无机杂质直接影响药品的稳定性，并可反映生产工艺本身的情况，了解药品中无机杂质的情况对评价药品本身的情况，了解药品中无机杂质的情况对评价药品本身的情况，了解药品中无机杂质的情况对评价药品本身的情况，了解药品中无机杂质的情况对评价药品生产工艺的状况有重要意义。生产工艺的状况有重要意义。生产工艺的状况有重要意义。生产工艺的状况有重要意义。第28页/共65页对于无机杂质，各国药典都收载了经典、简便而又行对于无机杂质，各国药典都收载了经典、简便而又行对于无机杂质，各国药典都收载了经典、简便而又行对于无机杂质，各国药典都收载了经典、简便而又行之有效的检测方法。对于成熟生产工艺的仿制，可根之有效的检测方法。对于成熟生产工艺的仿制，可根之有效的检测方法。对于成熟生产工艺的仿制，可根之有效的检测方法。对于成熟生产工艺的仿制，可根据实际情况，采用药典收载的方法进行质量考察及控据实际情况，采用药典收载的方法进行质量考察及控据实际情况，采用药典收载的方法进行质量考察及控据实际情况，采用药典收载的方法进行质量考察及控制。对于采用新生产工艺生产的新药，鼓励采用离子制。对于采用新生产工艺生产的新药，鼓励采用离子制。对于采用新生产工艺生产的新药，鼓励采用离子制。对于采用新生产工艺生产的新药，鼓励采用离子色谱法及电感耦合等离子发射光谱质谱（色谱法及电感耦合等离子发射光谱质谱（色谱法及电感耦合等离子发射光谱质谱（色谱法及电感耦合等离子发射光谱质谱（ICP-MSICP-MSICP-MSICP-MS）等分析技术，对产品中可能存在的各类无机杂质进行等分析技术，对产品中可能存在的各类无机杂质进行等分析技术，对产品中可能存在的各类无机杂质进行等分析技术，对产品中可能存在的各类无机杂质进行定性、定量分析，以便对其生产工艺进行合理评价，定性、定量分析，以便对其生产工艺进行合理评价，定性、定量分析，以便对其生产工艺进行合理评价，定性、定量分析，以便对其生产工艺进行合理评价，并为制定合理的质量标准提供依据。并为制定合理的质量标准提供依据。并为制定合理的质量标准提供依据。并为制定合理的质量标准提供依据。第29页/共65页不挥发性无机杂质采用炽灼残渣法进行检测。不挥发性无机杂质采用炽灼残渣法进行检测。不挥发性无机杂质采用炽灼残渣法进行检测。不挥发性无机杂质采用炽灼残渣法进行检测。某某某某些些些些金金金金属属属属阳阳阳阳离离离离子子子子杂杂杂杂质质质质（银银银银、铅铅铅铅、汞汞汞汞、铜铜铜铜、镉镉镉镉、铋铋铋铋、锑锑锑锑、锡锡锡锡、砷砷砷砷、锌锌锌锌、钴钴钴钴与与与与镍镍镍镍等等等等）笼笼笼笼统统统统地地地地用用用用重重重重金金金金属属属属限限限限度度度度检检检检查查查查法法法法进进进进行行行行控控控控制制制制。因因因因在在在在药药药药品品品品生生生生产产产产中中中中遇遇遇遇到到到到铅铅铅铅的的的的机机机机会会会会较较较较多多多多，且且且且铅铅铅铅易易易易积积积积蓄蓄蓄蓄中中中中毒毒毒毒，故故故故作作作作为为为为重重重重金金金金属属属属的的的的代代代代表表表表，以以以以铅铅铅铅的的的的限限限限量量量量表表表表示示示示重重重重金金金金属属属属限度。限度。限度。限度。第30页/共65页对对对对某某某某种种种种（些些些些）特特特特定定定定金金金金属属属属离离离离子子子子或或或或上上上上述述述述方方方方法法法法不不不不能能能能检检检检测测测测到到到到的的的的金金金金属属属属离离离离子子子子作作作作限限限限度度度度要要要要求求求求，可可可可采采采采用用用用专专专专属属属属性性性性较较较较强强强强的的的的原原原原子子子子吸吸吸吸收收收收分分分分光光光光光光光光度度度度法法法法或或或或具具具具有有有有一一一一定定定定专专专专属属属属性性性性的的的的经经经经典典典典比比比比色色色色法法法法（如如如如采采采采用用用用药药药药典典典典已已已已收收收收载载载载的的的的铁铁铁铁盐盐盐盐、铵铵铵铵盐盐盐盐、硒硒硒硒等等等等的的的的检检检检查查查查法法法法检检检检测测测测药药药药品品品品中中中中微微微微量量量量铁铁铁铁盐盐盐盐、铵铵铵铵盐盐盐盐和和和和硒硒硒硒等等等等杂杂杂杂质质质质）。虽虽虽虽然然然然重重重重金金金金属属属属检检检检查查查查法法法法可可可可同同同同时时时时检检检检测测测测砷砷砷砷，但但但但因因因因其其其其毒毒毒毒性性性性大大大大，且且且且易易易易带带带带入入入入产产产产品品品品中中中中，故故故故需需需需采采采采用用用用灵灵灵灵敏敏敏敏度度度度高高高高、专专专专属属属属性性性性强强强强的的的的砷砷砷砷盐盐盐盐检检检检查查查查法法法法进进进进行行行行专专专专项项项项考考考考察察察察和和和和控控控控制制制制，各各各各国国国国药药药药典典典典收收收收载载载载的的的的方方方方法法法法已已已已历历历历经经经经多多多多年年年年验验验验证证证证，行行行行之之之之有效，应加以引用。有效，应加以引用。有效，应加以引用。有效，应加以引用。第31页/共65页（3 3 3 3）残留溶剂的检测方法）残留溶剂的检测方法）残留溶剂的检测方法）残留溶剂的检测方法在确定了需要进行残留量研究的溶剂后，需要通过方在确定了需要进行残留量研究的溶剂后，需要通过方在确定了需要进行残留量研究的溶剂后，需要通过方在确定了需要进行残留量研究的溶剂后，需要通过方法学研究建立合理可行的检测方法。目前，常用的检法学研究建立合理可行的检测方法。目前，常用的检法学研究建立合理可行的检测方法。目前，常用的检法学研究建立合理可行的检测方法。目前，常用的检测方法为气相色谱法（测方法为气相色谱法（测方法为气相色谱法（测方法为气相色谱法（Gas ChromatographyGas ChromatographyGas ChromatographyGas Chromatography，GCGCGCGC），），），），也有其他一些检测方法。也有其他一些检测方法。也有其他一些检测方法。也有其他一些检测方法。第32页/共65页三、杂质来源和控制三、杂质来源和控制（一）有机杂质来源和控制（一）有机杂质来源和控制工艺杂质工艺杂质工艺杂质工艺杂质反应物反应物反应物反应物试剂试剂试剂试剂中间体中间体中间体中间体副产物副产物副产物副产物降解产物降解产物降解产物降解产物混入的杂质混入的杂质混入的杂质混入的杂质反应物反应物反应物反应物试剂试剂试剂试剂第33页/共65页工艺杂质工艺杂质反应物、试剂、中间体盐酸氨溴索合成第34页/共65页副产物第35页/共65页异构体异构体异构体异构体第36页/共65页第37页/共65页第38页/共65页第39页/共65页不同工艺路线不同工艺路线不同工艺路线不同工艺路线第40页/共65页桂哌齐特工艺研究桂哌齐特工艺研究桂哌齐特工艺研究桂哌齐特工艺研究第41页/共65页副产物副产物副产物副产物第42页/共65页异构体异构体异构体异构体第43页/共65页降解产物降解产物降解产物降解产物第44页/共65页不同工艺路线不同工艺路线不同工艺路线不同工艺路线第45页/共65页环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星第46页/共65页中间体中间体中间体中间体第47页/共65页副产物副产物副产物副产物第48页/共65页副产物副产物副产物副产物第49页/共65页副产物副产物副产物副产物第50页/共65页降解产物降解产物降解产物降解产物第51页/共65页降解产物降解产物降解产物降解产物第52页/共65页第53页/共65页第54页/共65页有机杂质的定量方法有机杂质的定量方法有机杂质的定量方法有机杂质的定量方法 有机杂质的检测一般多采用有机杂质的检测一般多采用有机杂质的检测一般多采用有机杂质的检测一般多采用HPLCHPLCHPLCHPLC法，有时也采用法，有时也采用法，有时也采用法，有时也采用TLCTLCTLCTLC、GCGCGCGC等其它方法。等其它方法。等其它方法。等其它方法。如采用如采用如采用如采用HPLCHPLCHPLCHPLC法，须采用峰面积法，法，须采用峰面积法，法，须采用峰面积法，法，须采用峰面积法，外标法（杂质对照品法）外标法（杂质对照品法）外标法（杂质对照品法）外标法（杂质对照品法）加校正因子的主成分自身对照法加校正因子的主成分自身对照法加校正因子的主成分自身对照法加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法峰面积归一化法。峰面积归一化法。峰面积归一化法。峰面积归一化法。第55页/共65页法定量比较准确法定量比较准确法定量比较准确法定量比较准确法应对校正因子进行严格测定，仅适用于已知杂质的法应对校正因子进行严格测定，仅适用于已知杂质的法应对校正因子进行严格测定，仅适用于已知杂质的法应对校正因子进行严格测定，仅适用于已知杂质的控制控制控制控制法的前提是假定杂质与主成分的响应因子基本相法的前提是假定杂质与主成分的响应因子基本相法的前提是假定杂质与主成分的响应因子基本相法的前提是假定杂质与主成分的响应因子基本相同。同。法简便快捷，但因各杂质与主成分响应因子不一定相法简便快捷，但因各杂质与主成分响应因子不一定相法简便快捷，但因各杂质与主成分响应因子不一定相法简便快捷，但因各杂质与主成分响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素，所以在质量标准中采用有一定的局限性。因素，所以在质量标准中采用有一定的局限性。因素，所以在质量标准中采用有一定的局限性。因素，所以在质量标准中采用有一定的局限性。第56页/共65页有关物质中包括已知杂质和未知杂质。已知杂质对主有关物质中包括已知杂质和未知杂质。已知杂质对主有关物质中包括已知杂质和未知杂质。已知杂质对主有关物质中包括已知杂质和未知杂质。已知杂质对主成分的相对响应因子在成分的相对响应因子在成分的相对响应因子在成分的相对响应因子在0.9-1.10.9-1.10.9-1.10.9-1.1范围内时，可以用主成范围内时，可以用主成范围内时，可以用主成范围内时，可以用主成分的自身对照法计算含量，超出分的自身对照法计算含量，超出分的自身对照法计算含量，超出分的自身对照法计算含量，超出0.9-1.10.9-1.10.9-1.10.9-1.1范围时，宜用范围时，宜用范围时，宜用范围时，宜用杂质对照品法计算含量，也可用加校正因子的主成分杂质对照品法计算含量，也可用加校正因子的主成分杂质对照品法计算含量，也可用加校正因子的主成分杂质对照品法计算含量，也可用加校正因子的主成分自身对照法。理想的定量方法为已知杂质对照品法与自身对照法。理想的定量方法为已知杂质对照品法与自身对照法。理想的定量方法为已知杂质对照品法与自身对照法。理想的定量方法为已知杂质对照品法与未知杂质不加校正因子的主成分自身对照法两者的结未知杂质不加校正因子的主成分自身对照法两者的结未知杂质不加校正因子的主成分自身对照法两者的结未知杂质不加校正因子的主成分自身对照法两者的结合。研究人员可根据实际情况选用合适的定量方法。合。研究人员可根据实际情况选用合适的定量方法。合。研究人员可根据实际情况选用合适的定量方法。合。研究人员可根据实际情况选用合适的定量方法。第57页/共65页有机杂质的定量要求有机杂质的定量要求有机杂质的定量要求有机杂质的定量要求1 1 1 1、专属性、专属性、专属性、专属性 为了考察在其他成分存在的条件下，采用的方法是否具有准确测为了考察在其他成分存在的条件下，采用的方法是否具有准确测为了考察在其他成分存在的条件下，采用的方法是否具有准确测为了考察在其他成分存在的条件下，采用的方法是否具有准确测定出待检测的有机杂质的能力。定出待检测的有机杂质的能力。定出待检测的有机杂质的能力。定出待检测的有机杂质的能力。2 2 2 2、检测限、检测限、检测限、检测限 通常有机杂质量较低，而每种有机杂质的检测灵敏度又各不相同，通常有机杂质量较低，而每种有机杂质的检测灵敏度又各不相同，通常有机杂质量较低，而每种有机杂质的检测灵敏度又各不相同，通常有机杂质量较低，而每种有机杂质的检测灵敏度又各不相同，为了考察所采用的方法能否将残留的少量或微量的有机杂质检出。为了考察所采用的方法能否将残留的少量或微量的有机杂质检出。为了考察所采用的方法能否将残留的少量或微量的有机杂质检出。为了考察所采用的方法能否将残留的少量或微量的有机杂质检出。3 3 3 3、定量限、定量限、定量限、定量限 为保证测定方法的准确度和精密度，需要进行定量限的研究。为保证测定方法的准确度和精密度，需要进行定量限的研究。为保证测定方法的准确度和精密度，需要进行定量限的研究。为保证测定方法的准确度和精密度，需要进行定量限的研究。第58页/共65页4 4 4 4、线性线性线性线性 在配制对照品溶液时，对照品溶液浓度很难和规定的限度达到完在配制对照品溶液时，对照品溶液浓度很难和规定的限度达到完在配制对照品溶液时，对照品溶液浓度很难和规定的限度达到完在配制对照品溶液时，对照品溶液浓度很难和规定的限度达到完全一致，当不一致时，需要通过标准曲线进行换算，这种换算的前全一致，当不一致时，需要通过标准曲线进行换算，这种换算的前全一致，当不一致时，需要通过标准曲线进行换算，这种换算的前全一致，当不一致时，需要通过标准曲线进行换算，这种换算的前提是有关物质的浓度与色谱峰面积直接成正比关系。提是有关物质的浓度与色谱峰面积直接成正比关系。提是有关物质的浓度与色谱峰面积直接成正比关系。提是有关物质的浓度与色谱峰面积直接成正比关系。5 5 5 5 准确度准确度准确度准确度 为了保证检测结果能够代表产品的实际情况，建议进行方法的准为了保证检测结果能够代表产品的实际情况，建议进行方法的准为了保证检测结果能够代表产品的实际情况，建议进行方法的准为了保证检测结果能够代表产品的实际情况，建议进行方法的准确度考察。确度考察。确度考察。确度考察。6 6 6 6 耐用性耐用性耐用性耐用性 为考察测定条件发生